1、第十七章 Heredity I am the family face; Flesh perishes, I live on, Projecting trait and trace Through time to times anon, And leaping from place to place Over oblivion. The years-heired feature that can In curve and voice and eye Despise the human span Of durance that is I; The eternal thing in man, Tha
2、t heeds no call to die. Thomas Hardy 引言引言 我是家族赐予的面庞 肉体消逝，而我依在 任时光荏苒 地域轮转 我独有的特性和模样 永不消亡 嗓音、眼神 脸廓上岁月承继的特征 藐视生的禁限 代代相传 这就是我：人之永恒 全然不顾死神的召唤 遗 传 引言引言 种瓜得瓜 种豆得豆 什么是遗传？ 引言引言 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 研究方法研究方法 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 第一节 概 述 遗传流行病学的概念 疾病病因中遗传与环境相对意义 遗传流行病学的研究对象与内容 一、 遗传流行病学的概念 研究与遗传有关的疾病在人群中分布、病因
3、、以及制 订预防和控制对策的学科 着重研究疾病发生中遗传与环境因素所起的作用及其 方式、后果和预防控制方法 与传统流行病学、医学遗传学、群体遗传学有区别 第一节第一节 概概 述述 二、疾病病因中遗传与环境的相对意义 由遗传因素决定的疾病 血友病 A、白化病 基本上由遗传因素决定的疾病 蚕豆病 多因子遗传病 高血压、冠心病 基本上由环境因素决定的疾病 中毒 第一节第一节 概概 述述 研究对象 研究内容 第一节第一节 概概 述述 三 、 遗传流行病学的研究对象与内容 研究对象 单基因遗传病 多基因（因子）遗传病 染色体病 线粒体遗传病等 第一节第一节 概概 述述 第一节第一节 概概 述述 孟德尔遗
4、传方式分类 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X伴性显性遗传病 X伴性隐性遗传病 Y伴性遗传病等 研究内容 家族聚集性 ? 家族聚集性产生原因 疾病在家系中传递方式 提出疾病预防策略和措施 第一节第一节 概概 述述 第二节 研究方法 资料来源与收集 分析方法 一、资料来源与收集 第二节第二节 研究方法研究方法 资料来源 资料收集 资料来源 家系调查 一般群体调查 特殊群体调查 常规记录资料 第二节第二节 研究方法研究方法 资料收集 结合流行病学及医学遗传学的方法进行 访问 临床检查 实验室分析 严格标准 注意点 要用到遗传学特有的各种参数 家系调查可能涉及隐私 第二节第二节 研究方法研究
5、方法 第二节第二节 研究方法研究方法 二、分析方法 家族聚集性分析 双生子分析 养子和半同胞分析 系谱分析 分离分析与遗传平衡定律的应用 遗传度及其估计 遗传与环境的交互作用分析 其它分析方法 l 家族聚集性分析 比较患病率或发病率 患者亲属 一般人群 患者亲属 对照亲属 随亲缘系数 而 比较某些数量性状（血压水平等） 亲属对之间的相关 非亲属对 第二节第二节 研究方法研究方法 双生子分析 通过比较在相似或 不同环境中成长起来 的同卵双生子及异卵 双生子某一疾病或性 状发生的一致性，来 判断遗传与环境因素 的作用。 第二节第二节 研究方法研究方法 相似环境 下成长的双生子性状差别 同卵双生子
6、环境因素 异卵双生子 遗传、环境因素二者所致 不同环境 下成长的同卵双生子，某种性状 或疾病的不一致 环境因素 第二节第二节 研究方法研究方法 同病率 指双生子中某疾病（或性状）的一致性 第二节第二节 研究方法研究方法 共同罹患所研究疾病或表现所 研究性状的双生子对子数 双方表现不一致 的双生子对子数 同卵双生子 异卵双生子 腭裂 33.3% 4.5% 先心病 7.2% 3.3% 多指（趾） 48.2% 5.3% 表 17-1 几种疾病双生子的同病率 第二节第二节 研究方法研究方法 l 养子和半同胞分析 l 养子分析 l 通过比较、分析养子与其同胞及 生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养 同
7、胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或 性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的 大小。 第二节第二节 研究方法研究方法 l 养子和半同胞分析 l 半同胞 （ half sibling） 指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。 根据半同胞中所研究疾病的患病情况 ，分析疾病或遗传性状来自父方或母方。 第二节第二节 研究方法研究方法 在美国南北战争时期，马丁与一 低能女子 发生性 关系并生一子，随后子孙繁衍达 480人，在调查到的 189人中， 143人为低能或犯罪者，仅 46人正常。 战争结束后，马丁又与一 正常女子 结婚，该系子 孙达 496人，均属正常。 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防
8、 典型的马丁家系 l 系谱分析 目的 通过系谱分析初步判断某病为单基因 遗传病还是多基因遗传病 分析方法 将家系调查所获得的资料按一定 方式绘成 系谱图 （ pedigree chart）， 根据发病情 况，按遗传规律分析其表型及基因型 结果 符合孟德尔遗传方式，提示属单基因 遗传病；不符合，与遗传因素相关，可能多基 因遗传病 第二节第二节 研究方法研究方法 第二节第二节 研究方法研究方法 图 17-1 系谱图 核心家系 系谱分析中仅包括父母及其子 代的小家系 指示者 在一个家系中表现型极端者，大 多为患者或某性状的表现者 一个核心家系加上三位指示者，即组成一 个系谱分析单位 附有 指示者的核
9、心家系 是对多基因遗传病 进行系谱分析的理想单位 第二节第二节 研究方法研究方法 分离分析与遗传平衡定律的应用 分离分析（ segregation analysis） 遗传平衡定律的应用 第二节第二节 研究方法研究方法 分离分析 检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗 传方式决定的理论分离比差异是否有显著性，判 断所研究疾病是否符合假定的遗传方式 分离比 指患者在同胞总数中的比值 分析基础 假设患者均为杂合体，若群体中 患者是纯合体发病，以上方法可造成 较大偏差 。 第二节第二节 研究方法研究方法 实例一 疑为软骨发育不全的 100个家庭 父母一方患病的家庭共有子女 235人 其中 127人患
10、病（观察值） 试求证本病是常染色体显性遗传 ？ 第二节第二节 研究方法研究方法 未见 观察值与理论值差异有显著性 表明 该病符合常染色体显性遗传 第二节第二节 研究方法研究方法 根据常染色体显性遗传的特点 此婚配型子女发病的概率约为 0.5，预期为 235/2=117.5 2=1.536 df=1 P0.05 表 17-2 分离分析 2检验整理表 遗传平衡定律的应用 遗传平衡定律 （ Hardy-Weinberg定律 ） 在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁 移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率 也将代代保持不变，成为遗传平衡的群体。 第二节第二节 研究方法研究方法 设一对等位
11、基因 A和 a（ A为显性基因， a为隐性基因） 群体中的频率各为 p与 q， p+q=1 第二节第二节 研究方法研究方法 表 17-4 随机婚配子代基因型及其频率 精子 A(p) a(q) 卵子 A(p) AA (pp) Aa (pq) a(q) Aa (pq) Aa (qq) 基因型频率的分布为： 即 的展开式 实例二 黑酸尿症发病率为 1/100万 该病为常染色体隐性遗传病 基因型均为纯合子 aa(q2) 根据 Hardy-Weinberg定律： x=q2=0.000001， q= 正常显性基因频率 p=1-q=1-0.001=0.9991 杂合子频率 2pq=210.001=0.002
12、 该病发病率虽然仅为 1/100万 ,在群体中杂合子即 隐 性基因携带者的频率达 1/500 第二节第二节 研究方法研究方法 遗传度及其估计 易患性与遗传度 遗传度估计方法 第二节第二节 研究方法研究方法 易患性与遗传度 易患性 （ liability） 在多因子遗传病中， 遗传基础 和 环境因素 的共同作用决定了个体是否易于患某种疾病，这种易于 或不易于患病的属性变量 阈值模型 （ threshold model） 患者亲属中的现患率大于一般人群，患者 亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近 阈值 第二节第二节 研究方法研究方法 图 17-2 一般人群和患者亲属易患性分布图 G：
13、一般人群； R： 患者亲 属； T： 阈值； Xg： 一般 人群易患性均值至阈值的 正态离差； Xra： 患者亲属 易患性均值至阈值的正态 离差； A： 患者易患性平 均值； ag： 一般人群易患 性均值与患者易患性均值 的正态离差； qg： 一般人 群患病率； qra： 患者亲属 患病率。 第二节第二节 研究方法研究方法 一般人群 患者亲属 G G R T qm A 遗传度及其估计 遗传度 （ heritability， h2） 指在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的 大小程度。 第二节第二节 研究方法研究方法 表 17-4 一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度 疾病或畸形 群体发病 率
14、 (%) 患者一级亲属 发病率 (%) 遗传度 (%) 哮喘 4.0 20 80 精神分裂症 1.0 10 80 原发性高血压 4-8 20-30 62 消化性溃疡 4.0 8 37 冠心病 2.5 7 65 脊柱裂 0.17 4 76 唇裂 腭裂 0.04 2 76 第二节第二节 研究方法研究方法 遗传度估计方法 Falconer 法 现况研究资料 病例对照研究资料 双生子法 第二节第二节 研究方法研究方法 现况研究资料 假定 A=样本中患者人数， N=样本含量 q=患病率 =A/N， p=1-q X=人群易患性均值至阈值的正态离差 a=患者易患性均值至群体均值的正态离差 b=先证者与亲属之
15、间的回归系数 v=b的方差，并令 w=p/a2A， 则： b=（ Xg-Xra） /ag h2=b/R 根据正态分布理论，给定一个频率 q， 就可以测定 X及 a ，查表 b的方差 v= h2的标准误 =R 第二节第二节 研究方法研究方法 R为亲缘系数 一级亲属 =1/2 二级亲属 =1/4 三级亲属 =1/8 各级亲属计算的遗传度 （ ） h2的加权均值 h2加权均值的标准误 第二节第二节 研究方法研究方法 实例三 先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率 群体频率 qg=0.1% 查表 xg= 3.090、 ag=3.367 一级亲属 1777人中 35人患病 qra=1.97%，则 xra
16、=2.060， ara=2.426 第二节第二节 研究方法研究方法 根据公式计算得： b=（ xg-xra） /ag=（ 3.090-2.060） /3.367=0.306 h2=2b=61.2% v= S(h2)=2 =0.041=4.1% 本例一级亲属的遗传度为 61.24.1% 也可计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别 为 45.69.8 %和 46.426.3% V 第二节第二节 研究方法研究方法 一、二、三级亲属的加权平均遗传度为（ 58.63.7） % h2的加权均值 h2加权均值的标准误 第二节第二节 研究方法研究方法 病例对照研究资料 通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组
17、 ,进行病例对照 研究时，可用以下方法估计遗传度： 式中 PC为对照组亲属的不发病概率， PC=1-qc qc为对照组亲属的发病率 ； XC为对照亲属易患性均值至阈值的 正态离差； ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性 均值的正态离差； A为病例数；其余同前。 第二节第二节 研究方法研究方法 实例四 谢宗孟等调查克汀病时发现 患者一级亲属 1217人中有 49人发病， qra=0.0400 对照组一级亲属 45076人中有 263人发病 qc=0.0058 由 qra得 Xra=1.751 ,ara=2.154 , pra=1-qra=0.9600 由 qc得 XC=2.524 ,
18、ac=2.845 ,pc=1-qc=0.9942 r=1/2,代入公式得： 因此，地方性克汀病的遗传度为 544.54%。 第二节第二节 研究方法研究方法 双生子法 对质量性状的多因子遗传病可用以下方法估计 。 第二节第二节 研究方法研究方法 同卵双生 子对子数 异卵双生 子对子数 异卵双生子的 同病率 同卵双 生子的 同病率 实例五 303对双生子中 同卵双生子 201对中近视一致者 156对 异卵双生子 102对中近视一致者 47对 本例近视的遗传度为 596.57% =0.0657 第二节第二节 研究方法研究方法 遗传与环境的交互作用分析 分析基因（基因型）与环境因素在疾病发 生中的交互
19、作用 （ interaction） 可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发 生中的交互作用方式及其强度 对病例对照研究设计二分变量的资料可整 理 第二节第二节 研究方法研究方法 表 17-5 病例对照研究中基因与环境的相互作用分析整理 表 * 1：暴露 0：非暴露 第二节第二节 研究方法研究方法 实例六 Hwang等以病例对照研究分析了母亲吸烟与 转化生长因子 （ TGF-） 基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系发现 单易感基因型阳性母亲的 OR=1.0 母亲吸烟但基因型正常母亲的 OR=0.9 既吸烟又易感基因型阳性母亲的 OR达 5.5 （ 95%CI： 2.114.6 ） 表明 母亲吸烟与该
20、易感基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应 第二节第二节 研究方法研究方法 表 17-6 母亲吸烟、 TGF-多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析 （八）其它分析方法 综合分离分析 （ complex segregation analysis） 综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的 传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法 连锁分析 （ linkage analysis） 通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因 ）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基 因在染色体上予以定位的分析方法 连锁不平衡分析 （ linkage disequilibrium） 用于对易
21、感基因在染色体上的精确定位及确定与 疾病相关的特定等位基因等 第二节第二节 研究方法研究方法 第三节 遗传性疾病的预防 筛检 遗传咨询与再发风险估计 监测 一、筛 检 遗传病筛检 致病基因携带者筛检 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 遗传病筛检 早发现、早诊断、早治疗遗 传病患者 减少发病防止导致严重危害 的有效方法 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 致病基因携带者筛检 l 致病基因携带者 表现型正常，但携带致病遗传 物质，能传递给后代使其发病者 l 意义 1.婚姻和生育指导 ,减少此类疾病 发生 2.预先控制发病诱因 ,防止疾病发 展 3.有助于确诊疾病 ,进行遗
22、传咨询 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 二、遗传咨询与再发风险估计 遗传咨询的概念 再发风险估计 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 应用遗传学与临床医学的基本原理与 技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提 出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治 、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中 某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监 护等予以指导 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 遗传咨询的概念 单 基因 遗传病 多因子 遗传病发病规律 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 再发风险估计 单 基因遗传病 孟德尔定律 Bayes逆概率定理 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 多因子遗传病发病规律 l 患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发 病率有一定关系 l 受亲属亲缘关系影响，亲属中亲缘关系越近 ，发病率 l 再发风险受病情的影响，病情重者，再发风 险率 l 在一个家庭中，罹患成员越多，再发风险 l 再发风险与疾病的性别比率有关 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 遗传性疾病监测内容 人群环境、遗传素质、疾病 人类群体遗传素质监测内容 遗传性突变、生殖细胞突变、体细胞突变 监测的主要指标 突变率 监 测 第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防
