1、急性冠脉综合征发生机制 与抗血小板治疗 中国医学科学院 阜外心血管病医院 李 建 军 21世纪 -血管研究新世纪 b 21世纪世纪 - 血管时代血管时代 -心血管病根源心血管病根源 b 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 -最常见血管性疾病最常见血管性疾病 b 冠心病冠心病 -危害最大的血管性疾病危害最大的血管性疾病 b 慢性病变慢性病变 - 冠脉固定狭窄冠脉固定狭窄 b 急性病变急性病变 -斑块破裂与斑块破裂与 血栓形成血栓形成 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 3 冠心病特殊疾病谱 不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制 粥样斑块破裂（本身无临床表现 ） 血管痉挛与 血小板粘附、
2、聚集 继发性 血栓形成 导致冠脉阻塞 急性冠状动脉综合征 ACS: 动脉粥样血栓形成 冰山之巅 . Presence of Multiple Coronary Plaques Vascular Inflammation Persistent Hyper-reactive Platelets Clinical Subclinical Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI) 动脉粥样斑块破裂的危险因素 Impaired Fibrinolysis Fibrinogen Hyper-reactive Platelets Cholesterol Smokin
3、gCap Fatigue Atheromatous Core (size/consistency) Cap Inflammation Systemic FactorsLocal Factors Homocysteine Plaque Rupture Cap Thickness/ Consistency 动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质 斑块大小重要性 预测急性冠脉综合征发生的主要指 标是 斑块的组成与特征 临床尸检， 50-70 % 的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度 50% 循征医学，药物干预 -急性冠脉综合 征死亡率 ，未改善冠脉狭窄程度 动脉粥样硬化认识转变 心脏事件（ 急性冠脉综合征）
4、并非粥样 斑块 不断进展必然现象 主要原因： 斑块破裂 与 血栓形成 斑块 慢性 进展与 微血栓形成 有关 斑块 快速 进展与 血栓形成 有关 Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesion Patients (%) 80% of Patients With 2 Plaques N=24 急性冠脉综合征多发活动易损斑块 冠脉造影酷似正常的易损斑块 Angiographic 40:13661374. 2Bertrand ME et al. Eur Heart J 2019;23;1809-1840. 氯
5、吡格雷： ADP受体拮抗剂 波立维是一种有效的 ADP受体拮抗剂，通过拮 抗 ADP受体抑制血小板积聚 波立维的适应证：有中风史、 MI或周围动脉疾 病的患者。是目前唯一被证明能够防止动脉粥 样硬化血栓形成临床表现的药物 (CAPRIE) 波立维比阿司匹林多预防 26的临床事件 波立维至少与阿司匹林一样安全 氯吡格雷的药效学 (75mg) 参 数 起效时间 2小时 ADP诱导的血小板聚集的 40 60 最大抑制率 出血时间 基线 1 2倍 恢复正常时间（作用结束） 7天 氯吡格雷的药物动力学 参 数 吸收 快速，不受食物和制酸剂影响 代谢 在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳 酸衍生物 (
6、SR26334无活 性 )和活性代谢产物 (无法 在循环中测及 ) 达到血浆峰浓度时间 1小时 (SR26334) 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 28 CAPRIE研究 : Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019;348:1329-1339. 波立维的临床益处 阿司匹林更有益阿司匹林更有益 波立维更有益波立维更有益 - 30 - 20 - 10 0 10 20 30 40 脑卒中脑卒中 5.2 心
7、肌梗死心肌梗死 19.2 血管死亡血管死亡 7.6 所有事件所有事件 8.7 - 40 相对危险度降低（ %） 氯吡格雷疗效的临床证据 氯吡格雷预防的缺氯吡格雷预防的缺 血性事件血性事件 *比阿司比阿司 匹林匹林 *多多 26% 25 阿司匹林阿司匹林 1,2 氯吡格雷氯吡格雷 1,2 26% 0 5 10 15 20 2419 预防的事件率预防的事件率 /1,000 患者患者 /年年 * 心梗、缺血性中风、血管性死亡心梗、缺血性中风、血管性死亡 *根据根据 CAPRIE试验和抗血小板试验试验和抗血小板试验 协作组（协作组（ APTC）荟萃分析的结果，）荟萃分析的结果， 预计每年每预计每年每
8、1000名接受阿司匹林治疗名接受阿司匹林治疗 的病人可预防的病人可预防 19次缺血性事件。相比次缺血性事件。相比 之下，预计每年每之下，预计每年每 1000名接受波立维名接受波立维 治疗的病人可预防治疗的病人可预防 24次缺血性事件，次缺血性事件， 与阿司匹林相比有与阿司匹林相比有 26%的差异。的差异。 CAPRIE 研究的不良反应 有事件的患者百分数（有事件的患者百分数（ %） 阿司匹林阿司匹林 (325 mg/日日 ) 氯吡格雷氯吡格雷 (75 mg/日日 ) 颅内出血颅内出血 0.49 0.35 胃肠道出血胃肠道出血 2.66* 1.99 胃肠道溃疡胃肠道溃疡 1.15* 0.68 消
9、化不良消化不良 /恶心恶心 /呕吐呕吐 17.59* 15.01 腹泻腹泻 3.36 4.46* 皮疹皮疹 4.61 6.02* 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 0.17 0.10 *p0.05 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 32 Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events 氯吡格雷应用于不稳定心 绞痛患者以预防缺血事件 再发 CURE 目的 主要目的 在接受标准治疗（包括阿司匹林）的不稳 定性心绞痛和 NQMI患者中，评价与安慰剂相 比， 波立维 防止缺血性并发症的疗效 次要
10、目的 评价 波立维 在此类患者中的安全性 CURE 研究设计 安慰剂 1 片每日一次 (6250例患者 ) 9月随访 12 月或最后随访 3月随访出院随访 1 月随访 无 ST段抬高的急 性冠脉综合征 R N 12,500 28 个国家 随机 双盲治疗 3 12个月 阿司匹林 75325 mg 波立维 75 mg每日一次 (6250例患者 )阿司匹林 75325 mg 第一天 6月随访 波立维 300 mg 负荷 (不稳定性心绞或 非 ST段抬高性 心肌梗死 ) 安慰剂负荷剂量 CURE主要疗效结果 20% RRR p=0.00009 n=12,562 获益在用药数小时内即可出 现，并在 12
11、月内持续增加 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 缺血事件 % 0 10 14 12 4 8 6 2 标准治疗 波立维 + 标准治疗 CURE 结论 在超过 12,500例不稳定性心绞痛和非 Q波性 心肌 梗死患者的 CURE 研究中 : 证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低 20 (p=0.00009) Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在 12个月的研究过程中继续维持 在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立 维，确实存在早期作用（数小时内），并且，在 12个月的整个研究期间保持长期获益 PCI-CURE PCI CURE试
12、验：前瞻性、随机双盲的研究。在 CURE试验中接受 PCI治疗的患者，随机 分入标准 治疗（包括阿司匹林）加 波立维 组，或单纯标准 治疗（包括阿司匹林）组 目的 验证以下假说：对预防 PCI后第一个月内的重要缺血 性事件 ,标准治疗（包括阿司匹林） +波立维 组优于单 纯标准治疗（包括阿司匹林）组 确定 PCI后接受波立维长期治疗（长达 1年）将获得额 外的临床益处 PCI-CURE: 研究模型 R PCI 安慰剂安慰剂 + ASA 氯吡格雷氯吡格雷 + ASA PCI后后 30天天 随访至随访至 12个月个月 开放式服用氯吡格雷开放式服用氯吡格雷 Pretreatment 开放式服用氯吡格
13、雷开放式服用氯吡格雷 Pretreatment N=2,658 例 PCI N = 1345 N = 1313 CURE PCI-CURE *1o Outcome: CV Death, MI, Urg Revasc. Mehta SR et al. Lancet 2019:358:527-33 PCI-CURE 研究设计 在加入 CURE时，患者随机进入波立维组或安慰剂 组，二组的治疗均在标准治疗（包括阿司匹林）的 基础上进行 在 CURE试验过程中，所有接受 PCI治疗的患者均 包括在 PCI-CURE研究中 接受 PCI的时机由医师自行决定 在行 PCI时 ，暂停研究药物，并给予开放治疗
14、24 周 在开放治疗期间，允许合并应用 ADP受体拮抗剂和 阿司匹林 随访间期为 312 个月 PCI-CURE 终点 PCI后 30天内的下列联合终点 : 心血管死亡 心肌梗死 紧急的目标血运重建手术 从 PCI到随访结束后的下列联合终点 : 心血管死亡 心肌梗死 PCI-CURE 基线特征 波立维 + 单纯 标准治疗 标准治疗 (n=1313) (n=1345) 年龄 (平均 , 岁 ) 61.6 61.4 男 (%) 69.7 69.9 女 (%) 30.3 30.1 既往心肌梗死 (%) 27.3 26.0 既往 PCI (%) 13.4 13.8 既往 CABG (%) 12.0 1
15、3.0 PCI-CURE 长期结果 心血管死亡或心肌梗死的联合终点 0.15 0.10 0.05 0.0 100 40 100 200 300 400 累积事件率 31% RRR p=0.002 n=2658 随访天数 标准治疗 波立维 + 标准治疗 12.6% 8.8% PCI-CURE 30 天结果 心血管死亡、心梗、或紧急血运重建的联合终点 0 5 10 15 20 25 30 随访天数 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 累积事件率 30% RRR p=0.03 n=2658 标准治疗 波立维 + 标准治疗 6.4% 4.5% 波立维 + 单纯 p 值 标准治疗 % 标准治
16、疗 % % PCI 至 30 天 重要 1.6 1.4 NS 危及生命的 0.7 0.7 其它重要的 0.9 0.7 轻微 1.0 0.7 NS PCI 至随访结束时 重要 2.7 2.5 NS 危及生命的 1.2 1.3 其它重要的 1.5 1.1 轻微 3.5 2.1 0.03 PCI-CURE 安全性 出血并发症 PCI-CURE 结论 在 CURE研究中接受 PCI治疗的 2658例患者中 ， 从随机分组至随访结束，波立维治疗能使心血管死亡和心肌梗 死联合终点相对危险降低 31 (p=0.002) 从 PCI至随访结束，长期使用 波立维能使心血管死亡和心肌梗 死联合终点相对危险降低 2
17、5 (p=0.047) 对需要行 PCI的急性冠脉综合征患者，在标准 治疗 （包括阿司匹林）的基础上应用波立维 ，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益 处 PCI-CURE 临床意义 PCI-CURE 试验证实了以下处理的益处 : 在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上早期（ PCI之前）开始应用 波立维 对已行 PCI的不稳定性心绞痛 /非 Q波 性心肌梗死患者 ,在标准治疗 （包括阿司匹林）的基础上长期 给予波立维 证实在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波 立维的总体安全性和耐受性 CURE 和 PCI-CURE 的结果均提示，不论处理策略 和计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛 /
18、无 Q波 性心肌梗死患者，均应尽早开始波立维治疗 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 47 The CREDO Trial Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation 执行委员会执行委员会 主席主席 : Professor Eric J.Topol 主要研究者主要研究者 Doctor Steven R. Steinhubl PCI后的血小板激活早期和长期 缺血事件的危险 24小时内 发病率 : 0.6%1 急性 血栓形成 亚急性 血栓形成 4周内 发病率 : 0.5%-5.7%1 死亡或 心梗 1
19、年 发病率 : 15.8%2 1. Mak K-H et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 27: 494-503 2. Steinhubl S et al. Circulation. 2019; 100: 18 (suppl): I-380. Abstract 1993 支架植入的并发症支架植入的并发症 动脉粥样血栓形成性疾病的并发症动脉粥样血栓形成性疾病的并发症 CREDO目的 l 在接受标准治疗（包括阿司匹林）的患者中， 评价波立维 75mg与安慰剂长期（ 1年）治疗的 长期疗效 l 在接受 PCI的患者中，评价预先给予 300mg负 荷剂量治疗对 28天时死亡（
20、所有原因），心梗 （ Q或非 Q波）或 UTVR联合终点的影响 l 评价波立维的安全性，尤其是大出血事件的发 生及被迫停用研究药物的频率 CREDO 终点 1年终点 到 1年时首次出现下列的任何事件： 死亡，心梗或中风 28 天终点 到 28天时首次出现下列症状群的任何事件： 死亡，心梗或急性 TVR 1 年年 CREDO 波立维在波立维在 PCI患者中的疗效和安全性患者中的疗效和安全性 A组组 B组组 n=2116 患者 PCI 28天天 安慰剂负荷剂量安慰剂负荷剂量 + ASA 325 mg 安慰剂安慰剂 + ASA 81325 mg 波立维波立维 75 mg + ASA 81325 mg
21、 PCI前前 324 小时小时 波立维负荷剂量波立维负荷剂量 300 mg + ASA 325 mg 波立维波立维 75 mg + ASA 325 mg 波立维波立维 75 mg + ASA 325 mg 基线特征 波立维 * 安慰剂 * (n=1,053) (n=1,063) 年龄 (均数 , 年 SD) 61.5 11.2 61.8 11.0 女性 (%) 29.3 27.9 糖尿病 (%) 27.5 25.4 高脂血症 (%) 74.1 75.3 高血压 (%) 67.4 69.6 心脏病家族史 (%) 41.5 42.9 心梗史 (%) 33.5 34.4 中风史 (%) 6.4 7.
22、0 周围血管疾病 (%) 9.7 10.3 基线时的合并用药 波立维 * 安慰剂 * (n=1,053) (n=1,063) 阿斯匹林 (%) 29.9 29.6 Beta阻滞剂 (%) 63.1 65.5 他汀类 (%) 53.6 57.5 ACE抑制剂 (%) 33.0 34.2 钙离子拮抗剂 (%) 25.5 29.4 GPIIb/IIIa拮抗剂的应用 波立维 * 安慰剂 * (n=900)PP (n=915)PP GPIIb/IIIa拮抗剂的应用 (%) 47.4 43.3 预先计划 (%) 24.1 22.7 临时决定 (%) 23.3 20.6 在进行 PCI阶段 GPIIb/II
23、Ia拮抗剂的应用 需要 PCI的临床诊断 波立维 * 安慰剂 * (n=1,053) (n=1,063) 不稳定性心绞痛 (%) 52.5 53.1 近期心梗 (%) 14.3 13.1 稳定性心绞痛和其它 (%) 32.8 32.8 PCI病人长期波立维治疗的益处 27% RRR p = 0.02 波立维 * 安慰剂 *#心梗，中风或死亡 (%) 随机化后的月数 0 3 6 9 12 8.5% 11.5% 0 5 10 15 见效早 受益随着时间增加 良好治疗的病人 终点终点 (联合联合 ) % 发生事件的病人发生事件的病人 RRR, 95% CI 波立维波立维 * 安慰剂安慰剂 * (n=
24、1053)(n=1063) 心梗，中风，死亡心梗，中风，死亡 8.5 11.5 26.9, (3.9 to 44.4) 心梗，死亡心梗，死亡 7.9 10.4 24.0, (-0.9 to 42.7) 死亡死亡 1.7 2.3 24.6, (-38.9 to 59.1) 心梗心梗 6.7 8.4 20.8, (-8.4 to 42.1) 中风中风 0.9 0.9 10.0, (-21.3 to24.0) 任何任何 TVR 13.1 13.6 4.0, (-21.3 to 24.0) 任何血管再建任何血管再建 21.3 21.0 -1.1, (-21.7 to16.0) 波立维长期疗效 : 1
25、年的结果 波立维的亚组分析结果 0.6 0.8 1.0 1.2 GPIIb/IIIa 抑制剂 是 (N=826) 否 (N=1289) ACS 是 (N=1407) 否 (N=694) 糖尿病 是 (N=560) 否 (N=1556) 支架 是 (N=1616) 否 (N=500) 男性 (N=1510) 女性 (N=606) 总数 (N=2116) 28.8 26.5 27.6 22.7 11.2 32.8 28.8 19.0 24.5 32.1 26.9 0.4 Hazard ratio (95% CI) 安慰剂较好波立维 * 较好 RRR(1年时的效果，中风或死亡 ) CREDO - 1
26、 年结果 1年的长期结果显示心梗，中风和死亡的联合终 点 RRR减少了 27 (p=0.02) 这种益处在所有的病人亚组均一致 CREDO 研究的患者接受了全美最好的标准治疗 ： l几乎半数患者接受了 GPIIb/IIIa抑制剂治疗，波立维 在 GPIIb/IIIa的基础上显示出进一步的益处 l从用药到行 PCI的时间很短 : 3 24 小时 (遵循方案 ); 平均 =9.8 小时 1 年年 CREDO A组组 B组组 n=2116 病人 PCI 28 天天 安慰剂负荷剂量安慰剂负荷剂量 +ASA 325 mg PCI前前 324小时小时 波立维负荷剂量波立维负荷剂量 300 mg + ASA
27、 325 mg 波立维波立维 75 mg + ASA 325 mg 波立维波立维 75 mg + ASA 325 mg 波立维预先治疗的早期疗效 18.5 % RRR p = 0.23 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 7 14 21 28 随机化后天数 PT- 波立维 * No-PT波立维 * 6.8% 8.3% 28 天结果 死亡，心梗 , UTVR(%) 波立维预先治疗的早期疗效 38.6 % RRR p = 0.05 随机化后天数 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 7 14 21 28 PT- 波立维 6h 和 6小时）波立维的负荷剂量可以显著地减少 2
28、8天时 的死亡，心梗和 UTR发生率 (RRR 39%, p=0.051)。 CREDO 的益处 : 对所有的亚组病人是一致的 与患者原来接受的治疗无关 (接受 GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的患者 在 28天时显示出更多的益处 ) 在 1年时大出血事件无统计学意义的增加 (8.8% vs. 6.7%, p=0.07) ，小出血事件相似 不稳定心绞痛 /非 Q波心梗 l入院后立即给予波立维 300mg负荷 剂量 +阿司匹林， 24小时后给予波立 维 75mg+阿司匹林服用至少 1个月 （ 2019年最新美国 ACC/AHA指南推荐为可信度 A级） 最好用至 9个月 （ 2019年美国 ACC/
29、AHA指南推荐为可信度 B级） 择期 PTCA / 支架术 l至少在手术前服用 6天 3波立维 75mg +阿 司匹林 l（参见 PCI-CURE临床研究， PCI择期手术前服用波立维 75mg+阿司匹林，中位数天数为 6天） l术后 24小时后给予波立维 75mg+阿司匹 林服用至少 1月 （ 2019年最新美国 ACC/AHA指南 推荐为可信度 A级 ） l最好用至 9个月 l（ 2019年美国 ACC/AHA指南推荐为可信度 B级） 急诊 PTCA /支架术 l入院后拟急诊 PTCA /支架术，则在手术 前 3小时给予波立维 300mg负荷剂量 +阿 司匹林，随即手术 l术后给予波立维 75mg+阿司匹林服用至 少 1月 （ 2019年最新美国 ACC/AHA指南推荐为可信 度 A级） l最好用至 9个月 l（ 2019年美国 ACC/AHA指南推荐为可信度 B级） PTCA /支架术前 l如果 PTCA /支架术前使用抵克立得： 停 用抵克立得， 24小时后直接改用波立维 即可（此方法适用于任何适应证） l如果 PTCA /支架术前使用阿司匹林： 不 用停阿司匹林，加用波立维 即可 尊请批评指正！
