1、长托宁抢救有机磷农药中毒 有机磷农药 (organophosphorus pesticide)中毒是指有机磷农药通过各种方式 进入人体， 抑制神经触突间隙的乙酰胆碱酯 酶， 使乙酰胆碱不能分解而在神经末梢蓄积 , 作用于胆碱能受体 ,使胆碱能神经发生过度兴 奋 ,导致先兴奋后抑制最终衰竭的一系列的毒 蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统等症状 ,严重 患者可因昏迷和呼吸衰竭而死亡。 1.有机磷杀虫药中毒概况： n有机磷农药中毒占急诊中毒的 49.1%，居各种 中毒之首 n在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占 83.6% n国外经验表明 ,推广急性有机磷农药中毒标准 化及规范化治疗是降低死亡率的重要
2、措施 概 述 2.有机磷杀虫药理化性质 n有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕 色，稍有挥发性有蒜味 n难溶于水，不易溶于多种有机溶剂 n在碱性条件下易分解失效 n较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸 收 神经元 1.神经元 (neuron)的结构 神经系统结构与功能的基本单位 胞体 突起 树突 (dendrite):多个 轴突 (axon):一个 2.主要功能 接受刺激 传递和整合信息 突触 (synapase） 神经元 的信息传递 突触传递 突触 (synapase) 一个神经元的轴突末梢与另一个 神经元相接触的部位。 （ 1）突触的分类 按接触部位 轴突 树突形突触 (C) 轴突 胞体型
3、突触 (B) 轴突 轴突型突触 (A) 按作用 兴奋性突触 抑制性突触 突触前膜： （ 2）突触的基本结构 突触小泡 （神经递质） 突触间隙： 突触后膜： 受体 递质弥散 （ 3）突触传递的基本过程 AP传到轴突末梢 突触前膜去极化 Ca2+通道开放 Ca2+内流入前膜内 突触小泡前移与前膜融合、破裂 递质释放入间隙 ,弥散至后膜与其受体结合 突触后膜对某些离子通透性增加 突触后膜电位发生变化 总和效应 突触后神经元兴奋或抑制 n按传出神经末梢释放的递质不同，可将传 出神经分为两大类。 n 1、胆碱能神经：当神经兴奋时，其末 梢主要释放乙酰胆碱称为胆碱能神经。 n 2、去甲肾上腺素能神经：当神
4、经兴奋 时，其末梢主要释放去甲肾上腺素称为去 甲肾上腺素能神经。 胆碱能神经 n在外周 ，所有自主神经节前纤维、大 多数副交感节后纤维（除少数释放肽 类或嘌呤类递质的纤维外）、少数交 感节后纤维（支配汗腺分泌和支配骨 骼肌血管的舒血管纤维）以及支配骨 骼肌的运动神经纤维都属于胆碱能纤 维。 n在 中枢神经 系统，以 ACh作为递质的神经元， 称为胆碱能神经元。胆碱能神经元在中枢分布 极为广泛，如：如脊髓前角运动神经元，其轴 突末梢到达骨骼肌、形成神经肌接头；其轴 突发出到侧支支配脊髓内的润绍细胞；丘脑后 部腹侧的特异性感觉投射神经元等都是胆碱能 神经元，脑干网状结构上行激动系统的各个环 节、纹
5、状体、边缘系统的梨状区、杏仁核、海 马等部位都含有 ACh。 n能与 ACh特异性结合的受体称为胆碱能受 体。此受体分 M型和 N型。 nM型分布：大多数副交感节后纤维所支配的 效应器细胞、交感节后纤维所支配的汗腺 以及骨骼肌血管的平滑肌细胞膜上。 n作用：当 M受体兴奋时，进而产生一系列副 交感神经兴奋效应：包括心脏活动抑制， 支气管平滑肌、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌 、虹膜环行肌收缩（即缩瞳），消化腺、 汗腺分泌增加和骨骼肌血管舒张等。这些 作用称为毒蕈碱样作用。 n阻断剂：阿托品 nN型可分为 N1型和 N2型。 N1位于神经 节突触后膜，可引起自主神经节的节 后神经元兴奋， N2分布于神经
6、 -骨骼肌 接头的终板膜上。当 N受体兴奋时，产 生兴奋性突触后电位和终板电位 ,导致 节后神经元和骨骼肌兴奋 。 n阻断剂：筒箭毒碱 n大剂量 ACh可激动神经节上的 N1受体 ，产生与兴奋全部植物神经节相似的 效应，即节后胆碱能神经和去甲肾上 腺素能神经将同时兴奋。在胃肠道、 膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占 优势：心肌和小血管则以去甲肾上腺 素占优势 M受体 (毒蕈碱受体 ) N受体 (烟碱受体 )： 骨骼肌 平滑肌 眼（瞳孔） 胃肠 泌尿道 血管 腺体： 唾液腺、消化 腺、气管及支 气管腺体等 有机磷化合物的基本化学结构式 P R R O（ S） X R和 R可为不同或相同的烷基、烷氧
7、基、氨基、或苯基 等； X可为酸根、硝基酚或其他取代基，含氧、含硫的 直链碳氢化合物。 有机磷杀虫药的分类 nOP分类目前有 4种分类方法 : 按药效分类：杀虫、杀菌、杀鼠、除草 、脱叶、植物生长调节剂 按化学结构分类：硫代磷酸酯、磷酸酯 按毒性分类：剧、高、中、低毒 按作用方式分类的：触杀、胃毒、薰杀 、内吸杀虫剂等 有机磷杀虫药的分类 n按毒性分类： 由于取代基的不同各种 OP的毒性相差很大 。 国内生产的 OP的毒性大小是按大白鼠急性 经口进入体内的半数致死量（ LD50）进行划分 的，通常我们分为 4类，这种分类对抢救有机 磷杀虫药中毒具有重要的参考价值。 常见的有机磷杀虫剂 剧毒类
8、（ LD5010mg/kg） 中度毒类 （ LD50 在 100 1000mg/kg） 高毒类 （ LD50在 10 100mg /kg） 低毒类 （ LD50 在 1000 5000mg/kg） 甲拌磷（ 3911） 内吸磷（ 1059） 对硫磷（ 1605） 毒鼠磷 乐果 敌百虫 乙酰甲胺磷 杀蝗松 久效磷 甲基对硫磷 甲胺磷 敌敌畏 稻瘟净 (EBP) 保棉丰（亚砜） 马拉硫磷（ 4049） 录硫磷 辛硫磷 毒死蜱（乐斯本） 扑杀磷（速扑杀） 病 因 使用性中毒 生活性中毒 生产性中毒 2019年 9月 25日，百色地区机电 工程学校发生一起学生在食常就餐后 引起的食物中毒， 1000名
9、学生就餐发 病 115人，罹患率为 11.50%。患者 预后良好，无死亡病例，经流行病学 调查及实验室检验，确认为由进食被 有机磷农药污染的红薯叶引起的。 事故： 两户村民为父子关系 ,中午在儿子家中与 亲朋聚餐。 12名共餐者中有 9人吃米饭后陆续出 现中毒症状 ,未吃米饭 3人没有发病。 9名病人都 有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状 ,并伴 有 头痛、头昏、出汗、震颤、视力模糊、瞳孔 缩小等有机磷中毒症状。血液 ChE均在 4000u以 下。 抗菌素治疗效果不理想 ,洗胃后给予阿托品 、解磷定等药物治疗 ,症状得到缓解。后经转院 按有机磷农药中毒解毒治疗而痊愈。 现场采集 7份可疑样品
10、 ,包括大米 2份、病人呕吐 物 3份、洗饭锅水 1份和剩余菜汤 1份。经南京市 疾病预防控制中心实验室检测 ,7份样品均检测 出甲胺磷 ,2份大米样品还检测出 DDV。 2019年 7月 2日 ,琼山市东山镇某工地食堂采购 员到东山镇集贸市场购买青菜、土豆、少许猪肉等 , 经加工给民工食用 ,中午 12:30进餐 ,进餐人数 14人 ,14:00有 2名民工自感上腹不适、恶心、出汗等症 状 ,但并不引起人们的注意 ,晚餐继续食用同样加工 的青菜 ,20:00起相继出现有 上腹不适、恶心、头晕 、出汗等 症状的患者 , 直至 7月 3日 6:00报 “120”才 将患者全部送往琼山市人民医院抢
11、救治疗。 14例中 有头晕、乏力、恶心的有 12例 ,1例重症患者出现昏 迷状态。全部患者经过医院的抢救治疗 ,均全愈出院 。经过实验室检查 ,剩余熟青菜及患者呕吐物均检出 有机磷农药阳性 ,因此 ,本次食物中毒是由有机磷农 药污染的青菜所致。 毒物的吸收和代谢 迅速分布全身各脏器 以肝浓度最高 其次为肾、肺、脾 肌肉和脑最少 主要在肝内代 谢进行生 物转化 主要经胃肠道、呼吸道、皮肤 和黏膜吸收 氧化后毒性反而增强 吸收后 6 12小时血中浓度达高峰 通过肾由尿排泄 48 小时后完全排出体外 Kid- ney Liver Kid- ney 发病机制 有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶 有机磷杀虫药 +
12、 磷酰化胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 降解受阻 胆碱能神经先兴奋后抑制 毒蕈碱 样症状 、 M样 症状 烟碱样 症状、 N样症 状 中枢神经 系统症状 中毒机制 乙酰胆碱蓄积，胆碱能受体受到持续冲动 抑制乙酰胆碱酯酶的活性 毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状 因昏迷和呼吸衰竭而死亡 临床表现 n急性胆碱能危象： 毒蕈碱样症状 （ muscarinic symptoms) 烟碱样症状 (nicotinic symptoms) 中枢神经系统症状 n中间型综合征（ intermediate syndrome) n迟发性神经病 (delayed polyneuropathy) 毒蕈碱样症状
13、n 副交感神经末梢兴奋：平滑肌痉挛和外分泌腺分泌增强 n 临床表现：多汗、流涎、口吐白沫、恶心、呕吐、腹痛 、腹泻、大小便失禁、流泪、流涕 、视物模糊、瞳孔缩 小、心率减慢、咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气 管痉挛、两肺干性罗音、严重者发生肺水肿或呼吸衰竭 死亡 烟碱样症状 n 乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激 横纹肌纤维束颤动 （面、眼睑、舌、四肢） 全身肌肉强直性痉挛 全身性紧束和压迫感 肌力减退瘫痪 呼吸肌麻痹 呼吸衰竭 n 乙酰胆碱刺激交感节后纤维 释放儿茶酚胺 血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常 肌 平滑肌 骨骼肌 心肌 中枢神经系统症状 受乙酰胆碱刺激后 出现头昏
14、、头痛、疲乏、共济失调、 烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等 中间型综合征 n 与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经 -肌肉接头处 突触后功能有关 n 常发生在急性中毒症状恢复后 1-4天 n 表现为颈屈肌、脑神经支配肌、肢体近侧肌和呼 吸肌瘫痪 n 通常 4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡 迟发性多发性神经病 n多在急性中毒症状消失后 2-3周发生 n出现感觉、运动型多发性神经病变表现 n主要累及肢体末端 ,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩 n与杀虫剂抑制 神经靶酯酶 并使其老化有关 神经靶酯酶 (NTE)结构及生理功能人 NTE为一单链蛋白质 ,聚集在内质网胞质面 。 NTE实质上是一种具有催化活性的磷脂酶
15、,在调节细胞膜的形成和细胞周期等方面发 挥重要作用。 神经靶酯酶对胚胎中枢神经系统的发 育和血管形成起重要作用 ;同时 ,对于有丝分 裂后细胞如胎盘次级细胞的存活也是必须 的。 有机磷化合物进入体内与 NTE的活性丝氨 酸部分共价结 ,催化磷脂酰胆碱脱酰基 ,磷脂酰 胆碱代谢异常 ,该酶失去原有的生理作用 ,破坏 了膜磷脂稳态内环境和内质网的功能 ,包括轴 浆的运输和神经胶质 -轴突的代谢交换 ,以致轴 突远端支持功能降低 ,神经细胞易于受损凋亡 , 神经系统出现渐进性的蜕化变性 ,从而在有机 磷中毒 23周后表现出迟发性神经毒作用的一 些临床症状。 中毒后反跳： 某些有机磷农药如：乐果和马拉
16、硫磷口服中 毒，经急救后临床症状好转，可在数日至一 周后突然急剧恶化，重新出现有机磷急性中 毒的症状，甚至发生肺水肿和突然死亡 。 与残留在皮肤、毛发和胃肠道有机磷农药重 新吸收或解毒停药 过早所致。 局部损害：局部损害： 过敏性皮炎，局部刺激症状。过敏性皮炎，局部刺激症状。 其他表现其他表现 实验室检查 n 全血胆碱脂酶活力测定（ ChE）（正常值 100%） 轻度中毒： 50% 70% 中度中毒： 30% 50% 重度中毒： 30%以下 n 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液 n 尿中有机磷代谢产物的测定 诊断与鉴别诊断 n 毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史 n 典型的症状、体征：如
17、瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、 腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等 n 实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定 n 除外中暑、急性胃肠炎、脑炎 必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别 了解有无其它杀虫剂混合中毒 鉴别诊断 n鉴别诊断 应与中暑、急性胃肠 炎、脑炎等鉴别外，必须与 拟除虫 菊酯类中毒 相鉴别，前者的口腔和 胃无特出臭味，胆碱酯酶活力正常 ，后者以嗜睡、发绀、出血性膀胱 炎为主要表现而无瞳孔缩小、大汗 淋漓、流涎等。 （ 1）有确切的有机磷农药接触史； （ 2）患者衣物、呕吐物或皮肤有类似 大蒜样臭味； （ 3）出现有机磷农药急性中毒的症状 和体征； （ 4）全血胆碱酯酶活性明显下降。 有机磷
18、农药急性中毒的诊断依据 有机磷毒物中毒的典型症状 和体征主要有： 流涎、大汗、瞳 孔缩小和肌颤（肉跳） 。一般当 出现上述症状或体征和有毒物接 触史时，可诊断为有机磷毒物中 毒；如四个症状或体征中仅出现 三个，也应考虑为有机磷毒物中 毒。 急性轻度中毒 短时间内接触较 大剂量有机磷农药后，在 24小时内出 现较明显的 毒蕈碱样症状和中枢神经 系统症状 ，如头晕、头痛，乏力、恶 心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、 瞳孔缩小等。全血或红细胞胆碱酯酶 活性在 50%-70%。 急性中度中毒 在轻度中毒 基础上，出现 肌束震颤等烟碱 样表现 。全血或红细胞胆碱酯 酶活性在 30%-50%。 急性重度中毒
19、 除上述胆碱 能兴奋或危象的表现外，具有 下列表现之一： A、肺水肿； B 、昏迷； C、呼吸衰竭； D、脑 水肿。 全血或红细胞胆碱酯酶 活性在 30%以下。 中毒程度的判定 目的 -决定解毒剂的首次剂量 n 轻度中毒： 以 M样症状为主， ChE活性 70% 50% n 中度中毒： M样症状加重，出现 N样症状， ChE活性 50% 30% n 重度中毒 ： 除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和脑水肿， ChE活性 30% 中间期肌无力综合征 在有机磷农药急性中毒后 1-4 天，患者急性中毒症状基本消失 或明显缓解， 意识清晰，出现肌 无力为主的临床表现 。在轻症患 者，表现
20、为屈颈肌和四肢肌肉无 力。重症患者表现为呼吸肌麻痹 。 治 疗 n紧急处理 n清除毒物 n应用解毒药 （ 1）胆碱酯酶复能药 （ 2）抗胆碱药 n对症处理 n血液净化治疗 治疗 治疗 治疗 治疗 紧急处理 n 重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气， 清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧 n 脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素 清除毒物 离开现场 清理毒物 清洗皮肤 洗胃 导泻 注意： 洗胃时， 2 NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变 成毒性大 10倍的敌敌畏） 1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对 氧磷或马拉氧磷） 解毒治疗 解毒剂种类： 复能药（重活化剂） 抗胆碱药
21、 复方制剂 解毒剂应用原则： 早期、足量 联合、重复 胆碱酯酶复能药 n 肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性 n 常用药物：解磷定 PAM-I，氯磷定 PAM-CL 双复磷 DMO4 ，双解磷 TMB4 n 胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显 n PAM-I、 PAM-Cl 内吸磷、对硫磷、甲胺磷疗效好 n DMO4 敌百虫、敌敌畏疗效好 80 磷酰化酶脱磷酰基反应 n 自动活化：自动脱落整个磷酰基，需数小时或数十小时。 n 老化反应：脱落部分磷酰基团，仍无酶的活性。 n 重活化反应 ：用药物置换作用，使整个磷酰基脱落，恢复酶 活性，是治疗有机磷农药中毒的根本措施。 抗胆碱药 n 阿托
22、品 能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中 枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和 兴奋呼吸中枢。对 烟碱样症状、恢复胆碱 酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效 n 应及时、足量、反复使用。严重心动过速 、高热慎用 n 阿托品中毒：瞳孔扩大，神志模糊，狂燥 不安，抽搐，昏迷，尿潴留 n 治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二 药合用 阿托品化神志渐清，轻度烦躁瞳孔扩大，不再缩小颜面潮红，皮肤干燥心跳加快，体温升高肺部啰音，逐渐消失 解毒治疗方法 复方制剂 解磷注射液 n 是一种既有较强的周围作用，又有中枢性的抗胆碱药及 胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂 阿托品 3mg、氯 磷定 400mg、苯那辛 3mg n
23、能活化被有机磷农药抑制的胆碱酯酶，拮抗积聚的乙酰 胆碱能受体的作用 n 轻度 1/2 1支，中度 2支，重度 3支， im or iv ，重复用 药 3 5次 长 托 宁 新型选择性抗胆碱药 通用名：盐酸戊乙奎醚注射液 长托宁抗胆碱作用的选择性 证实长托宁主要选择性作用于 M受体亚型 M1、 M3，对 M2无明显作用 长托宁主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等 对 心脏 或 神经元突触前膜 M2受体无明显作用 与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副 作用小；作用时间长、给 药次数少；病程短、 用药总量少 长托宁 ： 健康成人在肌肉注射 长托宁 1mg之后，长托宁在体内吸 收速度很快，给药 2min
24、可在血中检 测出长托宁， 10min血药浓度达到较 高水平， 2030min达到峰值血药浓 度，其消除半衰期约为 10.34h，达 峰时间快于阿托品，而半衰期是阿 托品的 2.5倍。 阿托品： 肌注后 15 20分 钟血药浓度达峰值，口服为 1 2小时，作用一般持续 46小时 ，扩瞳时效更长。 T1/2为 3.7 4.3小时。主要通过肝细胞酶的 水解代谢，约有 13 50%在 12小 时内以原形随尿排出。 在抢救有机磷农药中毒方面长托宁 要优于阿托品，其在有机磷中毒方 面的主要应用如下： 氯磷定和长托宁用法与用量 第一、确诊后立即给予氯磷定和长托宁。 注意事项 1、按轻、中、重度中毒肌 注给药
25、，除轻度外，长托宁首次用 药均需与氯解磷定（氯磷定）伍用 。 2、首次给药 30min后，如中 毒症状尚未明显消失和全血胆碱酯 酶（ ChE）活力低于 50时，再给予 （肌注）首次用药的半量；如中毒 症状明显消失和全血（ ChE）活力恢 复至 50以上时，可暂停药观察。 3、首次给药后 1 2h，如中毒症状仍 未明显消失或又重新出现和全血（ ChE） 活力低于 50时，再给首次用药的半量。 4、中毒患者病情基本好转后，如 仅有恶心、呕吐、出汗、流涎等部分毒蕈 碱（ M）样症状时，可肌注长托宁 1 2mg ；如仅有肌颤等烟碱（ N）样症状或全血 （ ChE）活力低于 50时，可肌注氯解磷 定 0
26、.5 1.5mg。 5、中毒 48小时后如（ ChE）已老化 或中毒症状基本消失，但全血（ ChE）活 力仍低于 50以下时，应酌情肌注长托 宁 1 2mg（每 6 12h 1次），维持 “ 阿 托品化 ” 至（ ChE）活力恢复至 50 60 。 “ 阿托品化 ” 即称 “ 长托宁化 ” 的 可靠指标为：口干和皮肤干燥和心率不 低于正常值。（长托宁对心跳无明显加 快作用，因此不能以瞳孔扩大和心跳加 快等作为 “ 阿托品化 ” 指标）。 6、中毒症状基本消失和全血（ ChE）活力恢复至 60以上（含 60） 可停药观察，停药 12 24h如（ ChE） 活力仍保持在 60以上，可考虑让患 者出
27、院。 n 口服者反复彻底洗胃，洗至不易 闻出蒜臭味为止；有环境污染时尽快 脱离现场；身体污染者，彻底清洗， 更换衣物等。 第二、切断毒源和彻底清除农药 n 1、保持呼吸道通畅，清除口鼻分 泌物，吸氧，合理使用呼吸兴奋剂，在 抢救中呼吸停止时应先人工呼吸。 n 2、循环衰竭时，按心肺复苏处理。 第三、维持病人的呼吸循环功能 对症治疗 n保持呼吸道通畅，维持正常心肺功能 n肺水肿时用阿托品，休克时用升压药 ，脑水肿时用脱水剂和糖皮质激素治 疗 n抗心律失常及营养心肌治疗 n正确氧疗，必要时气管插管或气管切 开应用人工呼吸机治疗 血液净化治疗 （ 1）血液净化的适应证 n重度中毒症状伴有异常生命体征
28、 n中毒药物、毒物达致死量者 n药物或者毒物种类剂量不明，患者处于昏迷状态 n原有肝肾疾病或药物、毒物损害了正常排泄途径 n中毒临床症状重，一般治疗无效 n已知延迟性毒性的毒物中毒，即使未出现重度中 毒症状者 （ 2）血液灌流 n血液直接接触由半透膜包着的吸附物质， 使得有毒物质被吸收 n进行中要使用抗凝剂 n血液灌流的吸附物质为：含活性炭，离子 及非离子交换树脂等 n血液灌流适用于清除可吸附的药物或毒物 n血液灌流更有效地清除脂溶性有毒物质如 有机磷杀虫剂等 血液灌流装置 停药及出院标准 n中毒症状基本消失和全血 ChE活力恢 复至 60%以上（含 60%） ,可停药观察 n停药 12 24小时 ,如 ChE活力仍保持 在 60%以上 ,可考虑出院 其他杀虫药 n1、氨基甲酸酯类杀虫药 n2、拟除虫菊酯类杀虫药 n3、有机氮类杀虫药 Thanks for your attention！
