1、 一、概述一、概述 l 药物用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，早在公元前药物用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，早在公元前 1500年，人们就开始有意识地利用植物和动物治病。年，人们就开始有意识地利用植物和动物治病。 l 但早期使用的都是天然高分子化合物，如树胶、动但早期使用的都是天然高分子化合物，如树胶、动 物胶、淀粉、葡萄糖等。物胶、淀粉、葡萄糖等。 l 低分子药物疗效高，使用方便，为推动世界各国的医低分子药物疗效高，使用方便，为推动世界各国的医 疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡 献。但是，其中许多品种却同时存在着很大的副作用。
2、献。但是，其中许多品种却同时存在着很大的副作用。 l 药用高分子的研究受到了人们的重视，并在高分子科药用高分子的研究受到了人们的重视，并在高分子科 学、生物学、医学和药理学等领域内，引起科学家们的学、生物学、医学和药理学等领域内，引起科学家们的 广泛兴趣。广泛兴趣。 1 二、药用高分子的类型和基本性能二、药用高分子的类型和基本性能 按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类：按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类： (1)高分子化的低分子药物，或称高分子载体药物。高分子化的低分子药物，或称高分子载体药物。 (2)本身具有药理活性的高分子药物本身具有药理活性的高分子药物 (3)微胶囊
3、化的低分子药物微胶囊化的低分子药物 1药用高分子的类型药用高分子的类型 2 2药用高分子应具备的基本性能药用高分子应具备的基本性能 (1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的， 不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性。不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性。 (2)进入血液系统的药物，不会引起血栓。进入血液系统的药物，不会引起血栓。 (3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活 性的基团。性的基团。 (4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累。保持一定浓能有效地到达病灶处，并在病灶处积累。
4、保持一定浓 度。度。 (5)对用于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高对用于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高 分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循 环系统的为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分环系统的为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分 解的，才能排出人体或被人体所吸收。解的，才能排出人体或被人体所吸收。 3 三、高分子载体药物三、高分子载体药物 1、低分子药物高分子化的优点、低分子药物高分子化的优点 能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久 、疗效提
5、高；、疗效提高； 载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变 异细胞；异细胞； 药物稳定性好；药物稳定性好； 药物释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积药物释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积 累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。 4 2低分子药物与高分子的结合方式低分子药物与高分子的结合方式 高分子载体药物中应包含四类基团：药理活性基团、连接高分子载体药物中应包含四类基团：药理活性基团、连接 基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团。基团、输送用基团和使整
6、个高分子能溶解的基团。 5 3. 高分子载体药物的研究和应用高分子载体药物的研究和应用 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的 。第一个高分子载体药物是。第一个高分子载体药物是 1962年研究成功的将年研究成功的将 青霉素青霉素 与与 聚乙烯胺聚乙烯胺 结合的产物。至今已研制成功许多品种，目前临结合的产物。至今已研制成功许多品种，目前临 床应用的药用高分子大部分属于此类。床应用的药用高分子大部分属于此类。 l 将碘与聚乙烯毗咯烷酮结合，可形成水溶性的络合物将碘与聚乙烯毗咯烷酮结合，可形成水溶性的络合物 ： 6 l 青霉素是一种抗多种
7、病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具 有易吸收、见效快的特点，但也有排泄快的缺点。有易吸收、见效快的特点，但也有排泄快的缺点。 利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的 高分子青霉素。例如将青霉素与乙烯醇高分子青霉素。例如将青霉素与乙烯醇 -乙烯胺共聚物以酰胺键相结合乙烯胺共聚物以酰胺键相结合 得到水溶性的药物高分子。得到水溶性的药物高分子。 这种高分子这种高分子 青霉素在人青霉素在人 体内停留时体内停留时 间比低分子间比低分子 青霉素长青霉素长 30- 40倍
8、。倍。 7 8 利用分子中羧基和羟基的缩聚反应，可制得药理活性利用分子中羧基和羟基的缩聚反应，可制得药理活性 基团位于主链的聚青霉素。基团位于主链的聚青霉素。 9 l 先锋霉素的结构与青霉素十分相近，因此也可通过上先锋霉素的结构与青霉素十分相近，因此也可通过上 述各种反应得到高分子载体药物。述各种反应得到高分子载体药物。 l 链霉素也是一种广泛使用的抗菌素，但毒性很大。高分链霉素也是一种广泛使用的抗菌素，但毒性很大。高分 子化后可大大降低其毒性。子化后可大大降低其毒性。 10 阿斯匹林阿斯匹林 (乙酰基水杨酸乙酰基水杨酸 )是一种传统的消炎药和是一种传统的消炎药和 解热镇痛药。近年来发解热镇痛
9、药。近年来发 现它还具有抗血小板凝现它还具有抗血小板凝 聚的作用，于是重新引聚的作用，于是重新引 起了人们极大的兴趣。起了人们极大的兴趣。 将阿斯匹林以及其他水将阿斯匹林以及其他水 杨酸衍生物与聚乙烯醇杨酸衍生物与聚乙烯醇 、醋酸纤维素等含羟基、醋酸纤维素等含羟基 聚合物进行熔融酯化，聚合物进行熔融酯化， 可使之高分子化。所得可使之高分子化。所得 产物的抗炎性和解热镇产物的抗炎性和解热镇 痛性，比游离的阿斯匹痛性，比游离的阿斯匹 林更为长效。林更为长效。 11 这种高分子这种高分子 PAS克服了克服了 PAS排泄快的缺点，用药量排泄快的缺点，用药量 从原来的每天从原来的每天 34 次减为每天次
10、减为每天 1次。可口服，亦可皮次。可口服，亦可皮 下注射。下注射。 12 l 维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。 13 l 长期以来，癌症对人类健康威胁极大。为此，人们与长期以来，癌症对人类健康威胁极大。为此，人们与 其进行了不懈的斗争，促进了抗癌药物的发展高分子其进行了不懈的斗争，促进了抗癌药物的发展高分子 抗癌药物的研究与低分子抗癌药一样，极为活跃。抗癌药物的研究与低分子抗癌药一样，极为活跃。 用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的 乙烯基衍生物，如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物
11、，乙烯基衍生物，如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物， 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 的乙烯基衍生物等。的乙烯基衍生物等。 14 除了已经研制出大量侧基型尿嘧啶类聚合物外，主链型的除了已经研制出大量侧基型尿嘧啶类聚合物外，主链型的 尿嘧啶聚合物也有不少报道。例如尿嘧啶聚合物也有不少报道。例如 1， 3 二二 (N 羟甲基羟甲基 )-5- 氟尿嘧啶是一种水溶性抗肿瘤药物，经小白鼠试验，对肺氟尿嘧啶是一种水溶性抗肿瘤药物，经小白鼠试验，对肺 癌和网织细胞瘤的抑制率达癌和网织细胞瘤的抑制率达 80-92。将其与活性很大的二。将其与活性很大的二 元酰氯元酰氯 (如对苯二酰氯如对苯二酰氯 )缩聚，得到主链型药物。缩聚，得到
12、主链型药物。 15 前面介绍的高分子药物都是侧链型和主链型的。另外，还前面介绍的高分子药物都是侧链型和主链型的。另外，还 有少量端基型的高分子药物，这类高分子药物可通过先合有少量端基型的高分子药物，这类高分子药物可通过先合 成两端带活性基团的预聚物，再与低分子药物反应获得，成两端带活性基团的预聚物，再与低分子药物反应获得， 一殷分子量不大，仅在一殷分子量不大，仅在 1干至几千的范围内。例如解热镇干至几千的范围内。例如解热镇 痛药对痛药对 N， N 二甲氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇的反应。二甲氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇的反应。 16 总之，将低分子药物高分子化，是克服低分子药物的缺点总之，将低分子药物
13、高分子化，是克服低分子药物的缺点 、提高药物疗效的一种有效方法。、提高药物疗效的一种有效方法。 但总的来说，到目前为止成功的例子并不很多。其中存在但总的来说，到目前为止成功的例子并不很多。其中存在 的问题是：的问题是： 一是可利用的高分子骨架品种有限，主要限于聚乙烯醇、一是可利用的高分子骨架品种有限，主要限于聚乙烯醇、 聚聚 (甲基甲基 )丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、纤维素衍生物等有活性丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、纤维素衍生物等有活性 基团的聚合物。基团的聚合物。 二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏详尽的理二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏详尽的理 论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作
14、用。因此，论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。因此， 在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。 17 四、药理活性高分子药物四、药理活性高分子药物 l 药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。 它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从 而能克服肌体的功能障碍，治愈人体组织的病变，促进人而能克服肌体的功能障碍，治愈人体组织的病变，促进人 体的康复和预防人体的疾病。体的康复和预防人体的疾病。 l 实际上，高分子药物的应用已有很悠久的历史
15、，如激素实际上，高分子药物的应用已有很悠久的历史，如激素 、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的天然药理、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的天然药理 活性高分子。活性高分子。 1药理活性高分子药物的特点药理活性高分子药物的特点 18 2药理活性高分子药物的研究和应用药理活性高分子药物的研究和应用 l 不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性，但其相应的低分不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性，但其相应的低分 子氨基酸却并无药理活性。子氨基酸却并无药理活性。 l 低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，物理低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，物理 、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作
16、工、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作工 业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应， 故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和肠胃胀气的故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和肠胃胀气的 治疗，国内外都有应用。治疗，国内外都有应用。 19 肝素是生物体中的一种多糖类化合物，含有肝素是生物体中的一种多糖类化合物，含有 SO 3-， COO -及及 NHSO 3-等功能基团。它与血液有良好的相容等功能基团。它与血液有良好的相容 性、具有优异的抗凝血性能。性、具有优异的抗凝血性能。 模拟它的化学结构，人工合成的含有这三种功能基团的共模拟它的
17、化学结构，人工合成的含有这三种功能基团的共 聚物，同样具有很好的抗凝血性能。聚物，同样具有很好的抗凝血性能。 20 一些水溶性的高分子化合物，对水和离子保持稳定的作一些水溶性的高分子化合物，对水和离子保持稳定的作 用，与血液有良好的相容性，而且毒性小不会透过毛细用，与血液有良好的相容性，而且毒性小不会透过毛细 血管，能使血液维持适当的渗透压和粘度，因此可作为血管，能使血液维持适当的渗透压和粘度，因此可作为 血浆增量剂，用于治疗外伤性急性出血及其他原因引起血浆增量剂，用于治疗外伤性急性出血及其他原因引起 的血容量减少。例如，聚乙烯吡咯酮和聚的血容量减少。例如，聚乙烯吡咯酮和聚 4 乙烯吡啶乙烯吡
18、啶 -N -氧撑都是较早研究成功的代血浆。氧撑都是较早研究成功的代血浆。 21 早期的代血浆仅是血液增量剂，并无输送氧气和二氧化早期的代血浆仅是血液增量剂，并无输送氧气和二氧化 碳的能力。现在已由全氟烃逐步取代聚乙烯吡咯酮等。全碳的能力。现在已由全氟烃逐步取代聚乙烯吡咯酮等。全 氟烃是分子量为氟烃是分子量为 300-600的液体。具有良好的血液相容性的液体。具有良好的血液相容性 。以下是几种有代表性的全氟烃，具有良好的输送氧气和。以下是几种有代表性的全氟烃，具有良好的输送氧气和 二氧化碳的能力。二氧化碳的能力。 22 阳离子聚合物和阴离子聚合物往往具有各种药理活性，阳离子聚合物和阴离子聚合物往
19、往具有各种药理活性， 是目前药理活性高分子的研究热点之一。是目前药理活性高分子的研究热点之一。 主链型聚阳离子季胺盐具有遮断副交感神经、松弛骨胳主链型聚阳离子季胺盐具有遮断副交感神经、松弛骨胳 筋作用，是治疗痉挛性疾病的有效药物。筋作用，是治疗痉挛性疾病的有效药物。 23 阳离子季胺盐的杀菌作用是人们熟知的，研究发现聚阳阳离子季胺盐的杀菌作用是人们熟知的，研究发现聚阳 离子季胺盐也是良好的杀菌剂。聚季胺盐杀菌剂有两种结离子季胺盐也是良好的杀菌剂。聚季胺盐杀菌剂有两种结 构形式。一种是主链型的、例如；构形式。一种是主链型的、例如； 24 高分子杀菌剂的优点是可进行低温消毒，而且对人体无高分子杀菌
20、剂的优点是可进行低温消毒，而且对人体无 害。尤其对那些不易进行高温蒸煮消毒的物品害。尤其对那些不易进行高温蒸煮消毒的物品 (如电话机如电话机 等等 )的消毒，有其独特的方便之处。由于它对人体皮肤无的消毒，有其独特的方便之处。由于它对人体皮肤无 刺激作用，已用作注射、手术之前的皮肤消毒剂。将聚季刺激作用，已用作注射、手术之前的皮肤消毒剂。将聚季 胺盐与其他聚合物混合纺成纤维，可用于制备保健织物。胺盐与其他聚合物混合纺成纤维，可用于制备保健织物。 合成的阴离子聚合物是一类能诱发产生干扰素、激发合成的阴离子聚合物是一类能诱发产生干扰素、激发 产生广谱免疫活性、改进网状内皮系统的功能的重要产生广谱免疫
21、活性、改进网状内皮系统的功能的重要 物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的活性。在阴离子物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的活性。在阴离子 聚合物中，最引人注目是由二乙烯基醚与顺丁烯二酸聚合物中，最引人注目是由二乙烯基醚与顺丁烯二酸 酐共聚所得的砒喃共聚物。酐共聚所得的砒喃共聚物。 25 吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，分子量吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，分子量 17000- 450000，具有广泛的生物活性。它能直接抑制多种病，具有广泛的生物活性。它能直接抑制多种病 毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病 、肉瘤、泡状口腔炎症、脑炎等。、肉瘤、泡状口
22、腔炎症、脑炎等。 26 治疗心血管疾病的高分子药物：治疗心血管疾病的高分子药物： 聚丙烯酰胺是一种常用的高分子化合物。在水中加入聚丙烯酰胺是一种常用的高分子化合物。在水中加入 100ppm聚丙烯酰胺，可减少管道阻力约聚丙烯酰胺，可减少管道阻力约 40。受此启发。受此启发 ，将其用来治疗心血管疾病。众所周知，动脉血管硬化是，将其用来治疗心血管疾病。众所周知，动脉血管硬化是 由于血管壁纤维组织萎缩引起的，造成血管失去弹性，使由于血管壁纤维组织萎缩引起的，造成血管失去弹性，使 血液流动紊乱，研究发现。在动脉血管中注入极少量聚丙血液流动紊乱，研究发现。在动脉血管中注入极少量聚丙 烯酰胺烯酰胺 (如如
23、6mg l)，就可减缓动脉血管硬化的程度，改善，就可减缓动脉血管硬化的程度，改善 血管内血液流动的状况。血管内血液流动的状况。 葡萄糖磺酸钠是一种半合成的抗凝血药物，对高血脂症葡萄糖磺酸钠是一种半合成的抗凝血药物，对高血脂症 和由高血脂引起的动脉硬化有一定的疗效。和由高血脂引起的动脉硬化有一定的疗效。 27 五、药物微胶囊五、药物微胶囊 1. 微胶囊和药物微胶囊的基本概念微胶囊和药物微胶囊的基本概念 所谓微胶囊，是指以高分子膜为外壳、所谓微胶囊，是指以高分子膜为外壳、 在其中包有被保护或被在其中包有被保护或被 密封的物质的微小包囊物。密封的物质的微小包囊物。 药物的微胶囊化，就是药物的微胶囊化
24、，就是 将细微的药物颗粒用高分将细微的药物颗粒用高分 子膜保护起来形成的微小子膜保护起来形成的微小 胶囊物。它是一种复合物胶囊物。它是一种复合物 ，真正起药理作用的仍是，真正起药理作用的仍是 低分子药物。低分子药物。 28 微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的用途。微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的用途。 l 药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直接接触药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直接接触 ，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被 浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此能够延缓、控制药浸蚀、溶解后才能逐渐释放
25、出来。因此能够延缓、控制药 物释放速度，掩蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性质物释放速度，掩蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性质 ，提高药物的疗效。，提高药物的疗效。 l 此外，经微胶囊比的药物，与空气隔绝，能有效防止药此外，经微胶囊比的药物，与空气隔绝，能有效防止药 物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应，增加贮存物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应，增加贮存 稳定性。稳定性。 与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点 : 目前，国内外已有眼科药物、抗菌消炎药物、抗癌药物、目前，国内外已有眼科药物、抗菌消炎药物、抗癌药物、 避孕药物以及激素、酶等多种药物微胶囊问世。避孕药物以及激素、酶等多种药物微胶囊问世。 29
