1、药物降压以外保护作用 的循证医学证据？ 北京协和医院心内科 严晓伟 Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:190313 年龄特异的平时血压与血管性死亡的相关性 在无既往血管病史的个体 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 -52 -38 -21 -16 致死性 /非致死性 卒中 心衰 心血管疾病 死亡 致死性 /非致死性 心血管事件 降压治疗的益处 收缩压降低 1012mmHg或舒张压降低 5-6mmHg 危 险 度 减 少 (% ) 降压以外的作用与卒中预防 LIFE: 相似的降压效果 0 6 12 18 24 3
2、0 36 42 48 54 研究月份 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 收缩亚 舒张压 平均动脉压mmHg 阿替洛尔 145.4 mmHg 氯沙坦 144.1 mmHg 阿替洛尔 80.9 mmHg 氯沙坦 81.3 mmHg Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 阿替洛尔 102.4 mmHg 氯沙坦 102.2 mmHg LIFE Subgroup Analysis： 24h ABPM mmHg 时间（时 ） 治疗一年后 治疗前 氯沙坦阿替洛尔 致死和非致死性卒中 氯沙坦 阿
3、替洛尔 校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897 致死性和非致死性中风 发生首次事件的患者比例
4、(%) JIKEI Heart: 治疗后 血压的变化 缬沙坦治疗组 (N=1541) 非 ARB治疗组 (N=1540) 血 压 (mmHg)160 140 120 100 80 0 收缩压 舒张压 平均收缩压 131 vs 132mmHg n.s. 平均舒张压 77 vs 78mmHg n.s. 0 6 12 18 24 30 36 42 （月 )注： 缬沙坦治疗组血压 (mmHg): 基线 139.2/81.4，结束时 131/77 非 ARB治疗组血压 (mmHg): 基线 138.8/81.4，结束时 132/78 JIKEI Heart: 新发或再发卒中 600.0 0.5 1.0
5、1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 12 18 24 30 36 42 48 1541 1540 1504 1502 1450 1442 1258 1093 855 689 368 368 1266 1079 836 656 343 343 缬沙坦组缬沙坦组 29例例 非 ARB组 48例 HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.95 40%事件率 （ % ） 危险人数 非 ARB组 缬沙坦组 Paolo Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392 CCB与 ACEI对脑卒中的影响 随机组间收缩压的差值（ mmHg） CA
6、PPP PEACE PROGRESS PROGRESSCom CAMELOT EUROPA HOPE ANBP2 STOP2/ACE-I ALLHAT/ACE-I IDNT2 CAMELOT Syst-China SYST-EUR STONE PREVENT CONVINCE MIDAS INSIGHT NORDIL STOP2/CCB ALLHAT/CCB INVEST NORDIL SHELL .2 .4 .4 .8 1 1.2 1.4 2.0 1.8 -5 0 5 10 15 -5 0 5 10 15 ELISA 卒中事件 OR ACEI CCB PART-2 LIKPDS39 SCAT
7、 NICOLE ACTION NICS VHAS MOSES:依普沙坦与尼群地平的降压效果 11 MOSES: Secondary Prevention of Stroke 150 - 100 - 50 - 0 - 0 250 500 1000 1250 1500 1750 Days No. Of events Eprosartan 750 Nitredipine RRR 25% (p=0.02) Eprosartan Nitredipine Total CV Events 102 134 降压以外的作用与蛋白尿 2型糖尿病蛋白尿和高血压 对病死率的影响 标化病死率 2型糖尿病合并高血压 (H
8、) 和 蛋白尿 (P) Wang et al. Diabetes Care 1996;19:30512 0 500 1000 P-H- P-H+ P+H- P+H+ P-H- P-H+ P+H- P+H+ Men Women Survival Curves in Type 2 DM According To Baseline AER Category AER categories: I = 10 mg/24h II = 10.1 to 20 mg/24h III = 20.1 to 30 mg/24h Rachmani et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;4
9、9:18794 Ibsen et al. Hypertension 2005;45:198202 在高血压合并 LVH患者不同白蛋白尿 患者的 CVD事件发生率 The LIFE Study 联合终点 心血管死亡 , 致密或非致密卒中 , 致命或非致命心肌梗死 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 收缩压 舒张压 动脉血压 (mmHg ) 随访 (月 ) 维拉帕米 群多普利 群多普利维拉帕米 安慰剂 Ruggenenti et al. N Engl J Med 20
10、04 不同治疗组血压的变化 0 5 10 15 0 6 12 18 24 30 36 42 48 累计的微量白蛋白尿发病率 (%) 随访 (months) 601 603 503 463 469 424 441 405 417 376 399 357 380 338 311 270 220 188 No. at risk ACE inhibitor No ACE inhibitor 无 ACEI (66 events) ACEI (35 events) 20 A.F. (95 % C.I.) = 0.44 (0.27 0.70) p=0.001 Ruggenenti et al. N Engl
11、 J Med 2004 增加 ACEI剂量时血压和蛋白尿的变化 % 与对照 相比下降 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 赖诺普利剂量 (mg) BP 尿蛋白 Adapted from Palla et al. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14:3543 0 70 130 160 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months Mean SeSBP and SeDBP (mm Hg) 80 90 100 110 120 140 150 Control SeDBP Ir
12、besartan 150 mg SeDBP Irbesartan 300 mg SeDBP Control SeSBP Irbesartan 150 mg SeSBP Irbesartan 300 mg SeSBP Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870- 878. Concomitant antihypertensive agents received by 56% of patients in the control group, 45% in the irbesartan 150 mg group, and 43% in the irb
13、esartan 300 mg group. IRMA 2 血压的变化 14 18 16 12 10 8 6 4 2 0 Subjects (%) Control (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan 9.7 5.2 14.9 RRR=39% P=0.08 RRR=70% P0.001 IRMA 2 主要终点 发生临床蛋白尿 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870- 878. IRMA 2 UAER恢复正常的患者的比例 35 45 40 30 25 20 15 10 5 0 Subje
14、cts (%) Control (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan 24 34 21 P=0.006 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. Viberti et al. Circulation 2002;106:6728 平均 BP变化 (mmHg) -11.2 -11.6 -6.6 -6.5 SBP DBP UAER (g/min) 0 10 20 30 40 50 60 70 缬沙坦 氨氯地平 p 0.001 基线 缬沙坦 24 Wks 氨氯地平 24 Wks Th
15、e MARVAL Study 0 2 4 6 8 10 12 缬沙坦和氨氯地平在 2型糖尿病合并微量 白蛋白尿患者对血压和 AER的影响 MARVAL： 缬沙坦降低微量白蛋白尿 Novartis, Data on File 周 UAER 变化（ %） 氨氯地平 缬沙坦 0 4 8 12 18 24 -60 -40 -20 0 20 P 0.001 -8% -44% 降压以外的作用与糖尿病 VALUE: 收缩压变化 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 缬沙坦 (N= 7649) 氨氯地平 (N = 7596) 135 140 145 150 155 mm
16、Hg 月 (或末次随访 ) 不同时间和治疗组坐位 SBP 基线 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 0 1.0 2.0 3.0 4.0 1 24 48 mmHg 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 月 (或末次随访 ) 5.0 缬沙坦和氨氯地平两组 SBP 差 1.0 VALUE: 舒张压变化 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 缬沙坦 (N= 7649) 氨氯地平 (N = 7596) mmHg 月 (或末次随访 ) 不同时间和治疗组坐位 DBP mmHg 基线 1 24 482
17、3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 75 85 80 90 0 1.0 2.0 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66 月 (或末次随访 ) 3.0 缬沙坦和氨氯地平两组 DBP 差 1.0 4.0 5.0 VALUE: 新发糖尿病 新发糖尿病的患者比例 (% ) Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 0 2 4 6 8 10 12 14 缬沙坦 为基础的治疗方案 (n = 7649) 氨氯地平 为基础的治疗方案 (n = 7596) 13.1% 16.4% 16 18 P 0.0001 23
18、% VALUE: 药物治疗对糖代谢参数的影响 氨氯地平10 8 6 4 2 0 患者数量 (%) p0.0001 p0.0365 p0.0020 n=328 n=436 n=254 n=298 n=313 n=387 n=5,032 n=4,963 n=5,032 n=4,963 n=5,032 n=4,963 不良事件 新的降糖药物 最终血糖值 缬沙坦 Kjeldsen et al. J Hypertension 2006;24:140512 GLUT4 Protein/ Actin Protein (au) 缬沙坦在 STZ糖尿病大鼠对比目鱼肌 GLUT4 mRNA和蛋白表达水平的影响 G
19、LUT4 mRNA/ -Actin MRNA (au) 正常大鼠 STZ糖尿病大 鼠对照 STZ糖尿病大 鼠缬沙坦治疗 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 0 0.1 0.2 0.3 0.4 * * Mean + SE (n = 6/group). au = arbitrary units; STZ = streptozotocin *p0.01 compared with vehicle-treated normal rat Chan et al. J Hypertens 2003;21:7619 缬沙坦增加外周组织对葡萄糖的利用 正常大鼠 STZ糖尿病大 鼠
20、对照 STZ糖尿病大 鼠缬沙坦治疗 依治疗意愿 LIFE: 新诊断糖尿病 氯沙坦 阿替洛尔 阿替洛尔 (N=3979) 氯沙坦 (N=4019) 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 校正后危险性下降 25 %, p0.001 未校正危险性下降 25 %, p0.001 B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002. 到达终点比率 降压
21、以外的作用与心房颤动 6.7% 5.5% 7.9% 5.1% 安慰剂 坎地沙坦 安慰剂 坎地沙坦 事件 /治疗的患者 215/3221 177/3225 174/2190 113/2205 OR/HR 0.81 0.63 95% CI 0.660.99 0.490.81 P 0.048 0.0003 10 8 6 4 2 0 CHARM Val-HeFT 安慰剂 ARBs Patients (%) CHARM and Val-HeFT: ARB预防 心房颤动 Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart
22、J 2005;149:54857 Val-HeFT 亚组分析 基线时无房颤的病人 缬沙坦显著降低新发房颤 代文组代文组 n=2205; 安慰剂组安慰剂组 n=2190; Maggioni A. Am Heart J 2005;149:548-57 RRR 37% 缬沙坦和氨氯地平治疗组新发房颤患 者治疗后血压的变化 P=0.122 P0.0001-21.9 22.3 -24.8 21.4 -7.8 12.4 -9.8 12.3 * At least one occurence of AF ESH 2006 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 SBP DBP 血 压 下降 mm H
23、G 缬 沙坦 氨 氯 地平 35 持续性心房颤动 HR 0.683; 95% CI 0.525, 0.889; p=0.005 氨氯地平 缬沙坦 ESH 2006 36 Value研究 : 缬沙坦显著降低新发和 持续性房颤： 16%和 32% 2.60% 4.34% 1.97%2.60% 3.67% 1.35% 0% 5% 10% 基线期 治疗期 新发房颤 持续性房颤 以氨氯地平为基础的治疗方案 n=6888 以缬沙坦为基础的治疗方案 N=6872 Schmieder R, et al. Circulation 2006;114 (Suppl II): (2756) p= 0.044 p= 0
24、.005 发生率 LIFE: 新发心房颤动 Dahloff B. et al ESC 2003 N=252 N=179 Time (months) Proportion of patients with first event (%) RR: 0.70 95% CI: 0.58-0.85, P0.001. Adj. RR: 0.72 95% CI: 0.59-0.89, P 130 80 100 mm Hg) 2型糖 尿病控制良好 (HbA1c 7%)在过去的 6个月中心电图显示至少 2次以上的房颤发作， 入选时为窦性心率 缬沙坦 氨氯地平 160 mg/2.5 -10 mg (n=112)
25、首要终点 : 评估两个治疗组在房颤高危病人中对房颤复发的预防作用， 12周的剂量调整期， 1年的随访观察期 阿替洛尔 氨氯地平 100 mg/2.5 - 10 mg (n=109) 1周安慰剂洗脱 1:1 随机 (n=250) Fogari R, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):789 (3695) 缬沙坦 氨氯地平 vs 阿替洛尔 -氨氯地平在高血压糖尿病病 人中预防房颤的复发 154 96 155 95 126 76 128 78 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 SBP DBP SBP SBP mm Hg 治疗
26、前的血压 治疗后的血压 缬沙坦 -氨氯地平 (n=112) 阿替洛尔 -氨氯地平 (n=109) Fogari R, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):789 (3695) 14% 41% 缬沙坦 - 氨氯地平 阿替洛尔 - 氨氯地平 房颤发作 * * 研究时间 1年 P 0.01 代文 显著降低房颤的复发 总 结 血压下降是评价降血压疗效的最主要指标，降压以外的保 护作用仍然是目前讨论的热点问题 研究表明降压以外的保护作用不可否定。在对卒中、尿蛋 白、新发糖尿病、房颤发病方面拥有最多的循证医学证据 仍然需要设计精密的临床研究，在获得相同血压下降的前 提下，才能准确地评价药物降压以外的保护作用
