1、 医疗器械环氧乙烷 灭菌工艺过程确认和控制 （ ISO11135： 2019） 李元春 高 级审 核 员 规定医疗器械产品在工业与医疗保健 机构的 EO灭菌过程的开发，确认和常 规控制要求。 不适用与 ISO2019版相同 范围 部分引用标准 ISO11135： 2019 医疗保健产品灭菌 -环氧乙烷 医疗器 械灭菌过程开发、确认和常规控制要求 ISO10993-7 医疗器械生物学评价 第 7部分 环氧乙烷 残留量 ISO 11607-1， -2 最终灭菌医疗器械包装 ISO11737-1医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第 1部分 产品微生物数量的测定 ISO11737-2医疗器械灭菌 微生物
2、学方法 第 2部分 确认 灭菌过程的无菌试验 l GB18279:2000/idt ISO11135:94 术语 34个 2019 版取消原来 12个 ； l ISO11135:2019 术语 48个，增加生物负载 ，化学 指示物 D值 /D10值，过度杀灭，过程变量等 27个 ； l ISO11135-2019术语 58个比 2019标准增加 10个 10 露点 、 13暴露时间、 18医疗保健机构 、 31加工组 、 33产品族 、 38重复使用医疗器械 、 40一次性使 用医疗器械 、 44个 无菌屏障系统 、 45个无菌状态 、 58个新材料。 术语和定义 2019版与 2019版区别
3、 l2019版第二部分主要为医疗机构应用指南（规范） l2019版将医疗保机构已纳入正式标准范围中。 具体 2019版与 2019版具体内容区别在后边阐述中 介绍。 质量体系 l 质 量体系按 ISO13485标 准中适用条款 进 行文件控制 l 管理 职责 ： 职责权 限、 资 源管理、人 员 、基 础设 施及所需 环 境 l 产 品 实现设计产 品生命周期： 设计 开 发过 程、 过 程控制、采 购 、 标识 可追溯性、 监视 和 测 量装置、 产 品 监视 和 测 量 产 品放行。 l 测 量、分析和改 进 ： 不合格品控制 实 施 风险 管理 ，安全有效， 纠 正和 预 防措施程序，上
4、述均形成文 件化的程序 记录 。 灭菌剂特征 要求 ： 环 氧乙 烷 l 灭 菌效果 l 识别 影响 灭 菌效果因素 l 评 价 对 材料的影响 l 识别 人 员 安全， 环 境防 护 要求 环氧乙烷气体的性质 l 环 氧乙 烷 气体又名氧化乙 烯 或氧丙 烷 。分子式 为 C2H4O,分 子量 44.05，具有芳香的 醚 味，常温常 压 下，易燃、易爆的 有毒物 质 ，与空气混合后爆炸极限是 2.6100% （ V/V) l 4 时 比重是 0.884，沸点 为 10.8 ，其密度 为 1.52g/cm3 l EO气体从水中溢出溶解在水中，可形成二次毒性； l 温度高于 40 开始聚合反 应
5、 ，影响 灭 菌效果， 为 提高安 全通常用 CO2或其他惰性气体作 为 稀 释剂 ，安全使用。 环氧乙烷灭菌机理 l EO经羟 基化（ -CH2-CH2-O)与菌体内蛋白 质 上的游离 羧 基（ -COOH) 、硫 氢 基（ -SH）、氨基（ -NH2)和 羟 基（ -OH）等活性基 团发 生 烷 基 化作用，取代不 稳 定 氢 原子，使 酶 代 谢过 程 发 生障碍，失去了基本代 谢 中反 应 基，从而 导 致微生物死亡。 l EO可与蛋白 质 上的 DNA和 RNA发 生 烷 基化作用， 导 致微生物的 灭 活。 优 点： l EO气体 灭 菌通常 50-60度低温下可 进 行 灭 菌，
6、可用于不耐 高温物品，温度湿度 较 敏感的物品的高效消毒 剂 ； l 对 所有微生物，包括芽 孢 均可 进 行 杀灭 ； l 穿透力 强 ，可以在包装状 态 下 进 行 灭 菌； l 对 金属无腐 蚀 作用：包括 纯 EO与 EO与 CO2或氮气的混合物 。 缺点： l 灭 菌所需 时间长 ； l 毒性，可燃性，易爆； l 可 发 生化学反 应 生 成化合物，在一定条件下 发 生二次化合 ； l EO的 储 存条件和有效期做出适用 规 定。 环氧乙烷灭菌优缺点 灭菌装置 EO灭菌方法是目前灭菌方法中最复杂，最难控制 的灭菌方法，有众多因素参与，影响 EO灭菌效果 影响环氧乙烷灭菌的主要因素 产
7、品构，产品材料 产品包装材料，形式 产品摆放方式 微生物数量，种类 真空度 温度 相对温度 浓度 时间 直接影响环氧 乙烷灭菌效果 重要因素 重要影响因素 温度 ：温度 对 EO杀灭 效果有 显 著影响与 灭 菌 时间 ， 物体穿透能力密切相关，在相同条件下，温度越高 D 值 越小及所需 灭 菌 时间 越短。温度每升高 10 ， D值 至少减少 1/2， 灭 菌 时间缩 短一半，但当温度高的足以 使 EO发挥 最大作用，再升高温度， 杀 菌作用不再加 强 。 重要影响因素 相 对 湿度 ：相 对 湿度被 灭 菌物品的含水量，微 生物本身的干燥程度及 灭 菌 环 境的相 对 湿度 对 EO作用均
8、有影响， EO需水才能向微生物穿透， 进 行 烷 基化反映，当湿度低于 临 界 值 （ 30%） 微生物抗力增加， EO难 以 发挥 作用，水分 过 多 造成 EO稀 释 和水解。但 杀灭 效果与湿度不呈 线 性关系（温度 54.4 ） 环 氧乙 烷 气体 浓 度与相 对 湿度 对 D值 的影响， 见 下 图 ： 重要影响因素 浓 度： 在一定的温、湿度范 围 内提高其 浓 度来增 强 灭 菌效果， 随着 浓 度的增加 杀灭 一定数量的微生物所需要 时间 越短， 杀灭 效果越好； 是影响 灭 菌效果的重要因素，可以通 过 改 变 其 浓 度增 强 其 灭 菌效果，常用 浓 度 450-800m
9、g/l，最高 浓 度 1500mg/l，超 过 1500mg/l， 灭 菌效果并不增加。 重要影响因素 时间 ： 灭 菌效果的 评 价，以 灭 菌后 产 品中微生物存活概率来 评 价，同 样 条件下（气体 浓 度，温度，相 对 湿度）， 灭 菌 时间 越 长 ， 产 品中微生物存活概率越小， 灭 菌效果就更好 产 品 结 构， 产 品材料 l材料不适合 EO灭 菌 l关注材料 对 EO吸附性 l考 虑 空气排除，湿气， EO的 进 出 影响因素 产 品包装 -材料，形式 l 包装透气性 l EO的 进 出，湿气 进 入 l 影响 灭 菌 时间 l 包装完整性 l 假真空 现 象 影响因素 微生
10、物数量，种 类 （ 产 品 +包装） l EO灭 菌 过 程 杀灭 微生物的速率与微生物数数目 成正比 l可能 产 生内毒素 l菌体表面含有机物越多，越 难杀灭 l产 品上微生物数量，属性和 污 染水平， 灭 菌工 艺验证 有影响 影响因素 装 载 模式 l 影响空气排出， EO与湿气的 进 入 l 影响 热 循 环 及穿透 l 产 品在包装箱的放置（透气 纸 面 对 透气 纸 面） 影响因素 真空度 l 真空 /压 力 /真空速度 l 真空度大小决定残留空气的多少，残留可直 接阻止 对 EO气体， 热 ，湿气 扩 散，渗透起关 键 作用，影响 灭 菌效果 l 对产 品与包装达到安全性非常重要
11、 影响因素 灭菌过程及类型（负压灭菌、正压灭菌 ) 负压灭菌 l评 价 该过 程的功效 l产 品性能 l物理 l化学性能 lEO残留 产品再灭菌 设备设计 的开 发 设计输入 产品要求 产量 评估 装载模式 采购 要求 设备设施 国家标准及法规 要求 设 计输出 设备要求 图纸 基础设施要求 施工要求 合格标准评估 过 程特性 至少包括： EO灭 菌 过 程必需 阶 段 识别 每个 阶 段 过 程 变 量，并 记录 灭 菌 过 程 阶 段 预处 理（如采用） 灭 菌周期 通 风 （若采用） l PQ应证 明 预处 理 结 束 产 品（装 载 ）内 实际 温度和湿 度范 围 ， 应规 定 产 品
12、从 预处 理移出到 灭 菌周期开始的 最大 时间 ， 一般情况下不超 过 60min l 温度、 时间 、 强 热风 循 环 、装 载 特征、 产 品及其包 装材料都可能影响通 风 效果 过程和设备特征 灭菌过程特征 预处 理 ： 时间 ，温度，湿度，移出 时间 灭 菌周期 变 量：暴露 时间 ，温度，湿度， 浓 度， 压 力 灭 菌 周期 各 阶 段考 虑 ： a.空气去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄露） 稳 定期 限 /或保持 时间 ， 压 力 变 化 b.处 理； 压 力上升或湿度以及 蒸汽注入 时压 力 变 化速率 ， 蒸汽注入和抽出的次数（如适用） c. EO注入： 压 力上升和
13、注入 EO规 定的 压 力速率，以及 监 测 EO浓 度的方法 过程特征（变量） D. EO暴露 时间 及 规 定条件： EO或惰性气体 补偿 （若采用）的 压 力 变 化，温度 e . EO去除： 压 力和 压 力 变 化速率 f. 清洗： 压 力上升和 压 力 变 化速率去除 EO真空深度和真 空速率，重复次数 g. 空气、惰性气体 进 入 h. 通 风 ： 时间 、温度 EOG气体浓度计算 通 过 供气 浓 度、 灭 菌器容 积 、通气前真空度、 灭 菌开始 时 所适用 压 力、 灭 菌器温度 进 行 计 算。 使用气体： EOG20% 二氧化碳 80%（根据供气 单 位，提供供气 单
14、EOG20.3%） 灭 菌条件： 灭 菌器内温度 50 通气前真空度 -710mmHg（通入水蒸气后） 通气后到适合 压 力 1.2Kgf/cmG表 压 灭 菌器内部容 积 8m 1Kg/cm=735.5mmHg 1atm=760mmHg 简述方法： EO浓度 =（灭菌剂中 EO的混合比例 44000 p） /RT 优力： P（ atm ） 温度： T （ K） 灭菌器容积： V（ L ） 气体常数： R mol数： 假设为 n PV=nRT ） p:atm 灭 菌 剂导 入到筒内引起的 压 力 变 化 1atm=101.3Kpa T:K气体暴露 时 的筒内温度 1K=1+273 R：常数 0
15、.0821atm1/moLK 上述 实 例 计 算： EO浓 度 =（ 0.203440002.096 /(0.0821323)=706.4mg/L l应 开 发 和 记录 所用 设备规 范包括： l预处 理区域（若采用）， 应 使用蒸气加湿，充足的空 气循 环 。确保空 间 温湿度的均匀性 ,警 报 系 统进 入移 出 时间监视 控制温湿度手段 l灭 菌柜特征：具 备 下列性能和 监视 能力 监 控， 监视 控制柜内 时间 ， 压 力，温度和湿度手段。如参数放行 ，在 处 理期 间 直接 测 定湿度和 EO浓 度分析 仪 器。 l控制 EO气体 导 入系 统 l测 量和警 报 周期参数偏差采
16、取 补 救措施 设备特征 通 风 区特征： 去除 产 品包装中 EO残留，区域温度均匀性 ，新 鲜 空气 补 充和空气再循 环 的一致性和可 再 现结 果。 空气再循 环设备 ： 监测 控制室温手段 规 范包括； 设计 及附件，包括材料描述 l 新的或更改的 产 品、包装、装 载 方式以前 l 考 虑 已 验证产 品与上述 产 品的等效性 l 包装材料透气性， 应 使湿气和 EO进 出 l 证 明 灭 菌 过 程 对产 品最 难灭 菌的位置或 PCD有效 l 证 明与确 认 的 产 品 灭 菌 过 程 PCD之 间 具有等效性 l 新 产 品 过 程确 认证 明与已 验证产 品等效性 l 技
17、术评审 ： 记录证实 新 产 品或更改 产 品与 验证产 品 评 价 产 品的复 杂 性 材料包装和装 载 方式， 产 品生物 负载 或内部 PCD抗力比 较 的 证 据达 到 规 定的 SAL的确 认结 果，可考 虑产 品族和加工 组 文件 结论 ， 产 品 对灭 菌工 艺 适宜性提供 证 据或 评 估。文件 审 批和保 存 建立 灭 菌 规 范 产品定义 l 应 确 认 在 对产 品包装具有最大挑 战过 程参数下， 经过 规 定的 灭 菌 过 程， 产 品及其包装的安全， 质 量，性能符合 规 定要求， 应 考 虑过 程参数公差的影响； l 选择 材料 应 耐受 灭 菌材料， 满 足 产
18、品性能要求，如物理 强 度，渗透性，物理尺寸， 弹 性， 灭 菌后 应验证 l 如允 许 使用多次 灭 菌循 环 ， 应评 价 对产 品及其包装影响 l 对 重复使用医 疗 器械制造商提供包括推荐 灭 菌参数，极限 灭 菌周期次数 l 产 品 灭 菌后 进 行生物学 评 价，建立减少 EO残留措施 产品安全质量和性能 7.3微生物 质 量 规 定保持体系，确保用于 灭 菌 产 品的微生物性 质 和 产 品清 洁 度 处 于受控状 态 ，不会影响 灭 菌有效性。 定期 对 一次性使用医 疗 器械生物 负载进 行 评 估， 对 重复性使用医 疗 器械 应对规 定的清洗 过 程和消毒 过 程有效性
19、进 行 评 价。 ISO 给 出重复性再 处 理所需信息 ISO15883描述了清洗，消毒有效性 评 价的 信息。 清洗 过 程的控制和 验证 符合制造商 说 明。 采用生物 负载 法至少每季度 进 行一次 监视 ，周期根据 风险 分析来确定。可考 虑产 品族的使用， 历 史数据， 统计 分析。 记录 产 品定 义 的 结 果由器械制造商 记录 l对 新的或更改 产 品，包装或装 载 方式通 过过 程活 动 的 结 果建立 灭 菌 过 程 规 范。 对灭 菌 过 程的 选择应 包含能影响 过 程效果的所 有因素； l对 重复使用医 疗 器械制造商提供 验证 ， 验证过 的基于 过 程定 义 再
20、加工 说 明； l过 程定 义 活 动应 在 经过 IQ和 OQ过 程的 灭 菌柜内 进 行。使用研 发 灭 菌柜不能替代生 产 的 灭 菌柜 PQ确 认 ； l文件和 纪录应 支持 过 程特征中 规 定的 过 程参数和相关 变 量的有 效性。 过程定义 生物指示物（ B1） l 定 义 ： 对 特定的 灭 菌 过 程具有确定抗力的染菌 测试 系 统 （ ISO/TS11139:2019,定 义 2.3） l 生物指示物种 类 （按使用特性分）：条状，片状，自含式 l 生物指示物性能： 菌种：枯草芽 孢 杆菌黑色 变 种 芽 孢 数量：在 标 准量 -50%和 300%之 间 ，日常 监测 用
21、的芽 孢 数量必 须 大于 1.0x10 6规 定增殖不大于 0.1x10 6 抗力：以下条件 处 理， D值须 在 2.6-5.8min内， EO浓 度 600mg30mg/L 相 对 湿度（ RH% 6010% ），温度 541 生物指示物培养 培养基：胰蛋白 胨 大豆肉 汤 （ TSB） 培养条件： 30-35 ，有氧培养 B1适宜性 评 价：短 时间 运行后， B1无菌 试验 的阳性率， 应 高于 产 品无 菌 试验 的阳性率 l定 义 ： 对灭 菌 过 程具有确定的抗力 ，并用于 评 估 过 程性 能的器材（ ISO/TS11139:2019 2.33） 。 PCD对过 程的挑 战
22、性 应 大于或等于 产 品中最 难灭 菌的部位。 （是一个装置或 检验 包）内装微生物 监测 物具有确定抗力 ，用来 评 估 灭 菌 过 程。 l从 产 品族中 选择 相 对 最 难灭 菌的 产 品，如包装不同 还 应 考 虑 包装影响；同 时 确定最 难灭 菌部位 。或者 选择 另 外一种 产 品， 应 确定其与最 难灭 菌位置之 间 的关 联 ， 但 需要 证实 其适合性。 l 内部 监视 器材（ IPCD）， 选择 是决定 灭 菌确 认 成功与 否的先决因素，如果 选择 不当， 则 不能 证 明整个 产 品族 在已定 灭 菌参数下 灭 菌后的无菌保 证 水平 ； 过程监视器材 PCD 确
23、定方法： 结 构分析法 结 构分析法或者是采用一个弱化的 灭 菌条件，确 认 产 品内生物指示物（ B1）的芽 孢 存活数量来确 认 。有 内部 PCD和外部 PCD之分，内部 IPCD被用来 证 明指定 的 产 品已到达无菌保 证 水平，放置于 产 品内部或 销 售 包装内的 PCD。外部 PCD放置 产 品 销 售包装之 间 或装 载 外表上或在支撑被 灭 菌物品框架上 PCD是外部用来 日常生 产灭 菌中容易 进 入和移出的部位 。 关注： PCD包装在 验证 与日常控制中 应 保持一致。 为 增 强 生物指示物 对 特定 灭 菌 过 程的抗力， 在生物指示物外 为 阻碍 灭 菌因子穿透
24、屏障系 统 ， 使用与常 规 的 产 品相同包装方式（ 纸 塑袋）放置 被 灭 菌 产 品中。 灭 菌确 认时 一般采用内部 监视 器材 的 产 品装 载 内部位置， IPCD但常 规灭 菌中 这 方法相当麻 烦 ，因此采用外部 监测 器材并将其 设 置于 产 品外部便于日常控制。 短周期 选择 比常 规 弱化的致死条件： l对产 品，内部 监视 器材、外部 监视 器材的抗性 应 在短周期中 进 行比 较 ； l内部 监视 器材抗性 产 品； l外部 监视 器材一般抗性 IPCD 1-2倍之 间 ISO11135： 2 80% IPCD 关注：所用培养基的灵敏度 包括 IQ,OQ,PQ识别过
25、程 l评 价 过 程关 键 参数 l过 程开 发 和 设计 需要 评审 l通 过过 程确 认证实 ， 过 程持 续 生 产 符合 预 定 规 范 的 结 果和 产 品适用的 鉴 定 组 合和客 观证 据构成确 认 灭菌工艺过程确认 灭菌确认 灭菌确认 安装鉴定（ IQ) 运行鉴定 (OQ) 性能鉴定 PQ 微生物性能鉴定 MPQ 物理性能鉴定 PPQ l无菌 ：无存活微生物 l无菌状 态 ：无存活微生物的状 态 l灭 菌 ：已确 认 的使 产 品无存活微生物的 过 程 l无菌保 证 水平（ SAL）： 灭 菌后，在 单 位 产 品上 检 出存 活微 生物的概率 注： SAL为 定量 值 ，通常
26、 为 10-6或者 10-3，将此定量 值 用于无菌保 证时 ， 10-6SAL数 值 比 10-3SAL小，但大于 10-3SAL的无菌保 证 。 灭 菌 过 程中，微生物死亡 规 律用 指数函数表示，因此任何 单 位 产 品上微生物的存在可用 概率表示。概率可减少到最低但不可能到 0。 相关定义： l D值 /D10值 ：在 设 定条件下， 灭 活 90%测试 微生物所需的 时间 或 辐 射 剂 量（ ISO/TS11139： 2019定 义 2.11） l 过 程 监视 器材 （ PCD）： 对灭 菌 过 程具有 确定的抗力，并用于 评 估的 过 程性能的器材 （ ISO/TS 1113
27、9:2019定 义 2.33） 相关定义 ： l产 品族或加工 组 l基于 产 品 结 构，材料，密度，包装或 灭 菌 难 度的相似性 ，将 产 品分 组 至 EO产 品族 /加工 组 l每一 产 品族 应 使用同一 灭 菌 过 程 鉴 定 l设 定 产 品族注意事 项 通常不将 灭 菌 时间过长 或 过 短的 产 品放在同一个 产 品族内，或者 产 品以无菌屏障系 统 （ 单边 装或小包装） 样 式不同的 产 品放在同一个 产 品族 原因：增加 灭 菌参数 设计 的复 杂 性 相关定义 PCD放置 l PCD应 当平均分布在被 灭 菌物品中，但分配的位置 应 包括最 难 达到 灭 菌条件的位
28、置，如温度（最低点 ） 监 控位置 l 位置 应 包括 灭 菌柜温度 监 控位置，可在附近放置两个生物指示物， 进 行 灭 菌 过 程效果的分析，研究 l灭 菌 产 品装 载 模式：每个 灭 菌器 应 确 认 l是确 认 中最重要的 设 定内容之一，即：相同外箱，装 载 方 式不同， 产 品部位内温度，湿度有可能不一致。 l考 虑产 品生 产 量， 产 品装 载 的 稳 定性，大包装 纸 箱或壳体 间 空隙，托板面 积 的利用，装 载 体 积 ， 灭 菌柜留有的空 间 等多因素 l产 品族中每个 产 品均需制定 产 品装 载 模式，常 规灭 菌 严 格 按照此模式，如 产 品装 载 的方向性（
29、透气 纸对 透气 纸 ） 确认前准备 l模拟产品：根据产品族产品灭菌装载模式来确定 l模拟产品的装载模式；产品密度产品装载体积， 大中包装箱之间空隙等 l模拟产品应能证实比确认的产品族中的装载更不 利于灭菌或等同 确认前准备 影响产品性能的因素： 温度 ： l 温度过高易使产品变形，脱落等 l 产品的最大耐受温度 l 产品族中最不耐受温度的产品所对应的最高温度， 应高于灭菌确认时最高温度 湿度： l 湿度过高对已包装产品性能及包装完整性有影响， 密封性能差 l 产品最大耐受湿度 l 产品族中最不耐受湿度产品所对应的最高湿度应高 于灭菌确认时的最高湿度 确认前准备 压力 ： l 压力变化（排气，
30、导入 EO，负压与压力变化速度 ）过快引起包装被损或形成真空包装 l 产品最大耐受压力 l 产品族中最不耐受压力的产品所对应的极限范围 ，应大于灭菌确认时的压力范围 l目的 证 明特定的（ 灭 菌 过 程）可以持 续 有效的 生 产 出符合要求无菌保 证 水平的 产 品的 证 据 l按照 规 定的程序和接受准 则 的 书 面文件 进 行。 l确 认过 程包括： IQ PQ OQ 确认 确认前准备 温度探头， 湿度 探头应放置在产品内部或包装内部， 分布应考虑 OQ或其他测试中的冷点、热点位置 。 安装鉴定 IQ 目的是 证 明 灭 菌柜及其附件已按 规 范要求安装完成， 设 备 及 辅 助系
31、统 按照 规 范要求提供。 l支持文件：确 认 包括 设备组 件和操作的描述如 设计规 范、采 购订单 、客 户 要求、 设备 安装、运行和安全； l确 认 要求：确 认设备 按照安全要求制造并配 备 了所需 的 设备 ，如安全 阀 ， 紧 急 电钮 ，确 认 有无 对 人 员 和操 作安全的必要 设备 ，所有运行部件得到充分保 护 ，高 温的 设备 必 须 有充分隔 热 和 标识 ， 对 危 险 的 边缘 和棱 角充分保 护 ，机器正确固定地面上，必 须 容易操作， 维护 ，清 洁 ； l材料和物体表面 检查 与合同一致 灭 菌柜内材料 应 光 洁 。 l 按照 图纸应 确定 设备 ，管道，
32、 仪 器。 仪 表，流程 图 /布局与系 统 是 否一致 l 设备检查 ： 检查设备 清 单 ， 设备说 明 书 ， 设备 原件以确保按 规 范要求是否一致及 满 足法 规 要求安装： 柜室和 门结 构，密封和 链 接，管道 结 构 供 应 系 统 包括气体和液体， 过滤 器。 供 电 系 统 ： 稳 定和持 续电 源 气体注入系 统 l 真空系 统 ，排放系 统 l 检查监视 ，控制，指示或 记录 参数的 仪 表是否校准 l 设备 安装运行、 维护 符合构造和工程 图纸 要求， 满 足法 规 要求有 关暴露 EO环 境的 职业 安全与健康要求的相关 说 明 l 对 照 图纸 ，工 艺仪 表
33、图 ， 电 路 图检查 已安装的 结 构， 查 安装流程 图 ，管道工程和 仪 表 电 路 l 检查、确保灭菌柜体及管路无泄漏 l 确认与系统有关的公共设施（水，电，气）等已连接并有 标识。 l 控制系统符合设计要求，确认控制 /电气柜的布局， l 控制 /电气设备和接线图等已安装的设备相一致 l 所有管路保温材料（阻燃）保温处理。 l 法规要求： EO储存条件，适用法规要求 l 操作规程：包括故障条件，故障显示和处理措施。根据产 品的说明书或设备合同要求进行确认。 运行鉴定 OQ l证 明 灭 菌柜的性能 满 足 设计规 范的性能要求 l在确 认 前 应对灭 菌 过 程 监视 、控制、 指示
34、或 记录 所 有 仪 表 进 行校准 l应证 明安装 设备 能 满 足其操作 规 范的能力 l实 施 OQ证 明 设备 在操作参数范 围 内运行的能力和 规 范操作极限下运行的能力 l预处 理（若使用）确 认 预处 理（若使用）确 认 l预处 理 产 品装 载 最好与 灭 菌装 载 一致，确定 预处 理 时 间 至 结 束， 记录结 束后 产 品内温度，湿度分布，温度 和湿度 规 定 值 偏差 分 别 为 5 ， 15% l仪 器：温度 传 感器和湿度 传 感器 l要求：温湿度 传 感器合理布局于 处 理区域，通 过 一个 较 长 周期运行后，通 过 温湿度 传 感器， 监测 数据确定 预 处
35、 理 时间 l注意：不同季 节产 品温度有所不同， 预处 理前温度 规 定是关 键 l 处 理目的 ：（冷点、 热 点）通 过导 入蒸汽， 给产 品加温，使被 灭 菌的 产 品内温度达到 预 定温度和相 对 湿度。 产 品内温湿度尽量均匀。 l 处 理方式：静 态处 理：先 给 蒸汽，再抽真空 l 动态处 理： 边给 蒸汽 边 抽真空， 动态处 理方式 较 好 l影响因素 ：真空度，真空度越大蒸汽分压越 大，温湿度容易到达产品 产品包装结构、密度 装载方式 浓度要求 l 温度 /湿度传感器应放置在代表最大温度差异位置 l 处理方法：灭菌柜内温度确定后，可以进行处理时间的确定，主要确定 产品的内
36、部温度和湿度分布，处理结束后温差在规定范围内小于 5 l 有关湿度：通常适当加入蒸汽，调节产品湿度，有利于灭菌采用蒸汽方 式一次注入。 温度传感器 湿度传感器 l产 品适 应 性：真空和 压 力改 变 l温度和湿度 变 化 lEO气体不 应对 材料影响（生物学） l再次 灭 菌：物理，化学性能 l高温度和残留： 压 力 变 化可能 对 包装影响（密封性能） 灭菌循环 灭菌（加 入 EO） 保持 抽真空 放入空气 （惰性） 通风 惰性气体代替 EO，评估相应热容量 l 灭菌周期；考虑因素 l 真空度，条件允许真空度大，更安全效果更好，达到 真空程度和速度，考虑无菌柜，柜的强度和产品包装 l 温度
37、：产品所耐受温度设备的能力，选定上限温度 l 微生物学鉴定：柜内温度应低于下限温度 l 物理性能鉴定：温度可以为上限温度，日常灭菌时， 温度在二者之间 l 可以实现一个比较大的温度公差范围，有利于日常灭 菌参数管理 灭 菌循 环 中 EO浓 度的要求 通常 EO灭 菌 浓 度 450800mg/l ，常 见 一般采用 550mg/l比 较 适宜，例如 ： 考 虑 一个比 较 适合的 浓 度，因此 MPO 可采用 500mg/l， PPQ 600mg/l，日 常 550mg/l（公差 50mg/l） 浓 度控制：重量法，粗略 计 算箱内 浓 度 压 力法，基本与真 实浓 度抑制 压力传感器 l
38、气体暴露 时间 ： 通常使用部分阴性法、存活曲 线 法和半周期法来确 定气体保持 时间 。通常采用半周期法来 计 算气体暴 露 时间 。 l 抽真空次数要求 气体暴露 结 束后，通 过 抽真空使柜内吸附 产 品上的 EO大部分被去除，一般累 计 真空 300Kpa以上可去除 产 品及柜内大部分 EO，保 护 人 员 操作安全，减少后 续 解析 压 力； 性能鉴定 PQ l PQ 是使用 产 品的确 认阶 段， 证 明 设备 能持 续 按照 预 定接收 准 则 运行， 灭 菌 过 程能 够 使 产 品无菌并 满 足 规 定要求。 l 应 使用有代表性 产 品和材料以 证 明 设备 持 续 符合
39、规 定的接收 准 则 及 满 足 产 品 SAL的能力。 l 由 严 格的微生物 试验 和物理 试验 构成，在超越日常 监视 的条 件来 证 明 灭 菌 过 程的有效性和重 现 性 l 接受准 测 ： 规 定的 灭 菌 过 程参数与微生物挑 战 的一致性 l 新 产 品或改造 过 的 产 品；包装，装 载 方式， 设备 或 过 程参数 时应进 行性能 鉴 定，除非提供等效性 记录证实 。 l 装 载 参数包括：堆叠方式， 总 体密度，尺寸，材料 组 成 和使用托 盘 的 类 型，每个 灭 菌柜装 载 方式文件 规 定。与 常 规 生 产 最大挑 战 的装 载 具有等同的最 难灭 菌，任何 变
40、化可影响 灭 菌效果，如果多种形式装 载 ，用于 PQ确 认 最 难灭 菌的装 载 或与已知最 难灭 菌的装 载 方式的关 联 性。 总 之确 认 装 载 方式与日常装 载 一致具有挑 战 性和代表性 。 微生物性能 鉴 定 (MPQ) l 目的：根据 灭 菌 处 理后 BI无菌 试验结 果， 设 定 评 价 灭 菌 时间 （气体 暴露 时间 ） l 准 备 工作： 产 品或替代品准 备 ； 确 认 所用 仪 器、 仪 表校准； PCD准 备 ； PCD、温湿度 传 感器在 产 品或替代品中位置 l 试验 条件：包括 灭 菌条件最 难 达到位置 温度、湿度和 /或 EO浓 度，日常参数下限，
41、时间 （整周一 半）或短周期 3次； l 采取微生物挑 战设计 ，通常使用 PCD或最坏包装 产 品做 产 品族； l 2h内将 PCD取出 进 行 BI无菌 试验 和温湿度 传 感器数据 记录 ；根据 BI无 菌 试验结 果 评 价短周期或半周期 时间 （所有 BI均无阳性） l 再用比短周期或半周期 时间 短的 时间 运行，确定 BI无菌 试验结 果呈阳 性 。 l目的：通 过 确 认 的 灭 菌参数来 满 足 产 品性能要求 l方法：整周循 环 法 l内容： 灭 菌参数的确 认 （包括半周循 环 参数） l实 施步 骤 ： 产 品或替代品准 备 确 认 所用 仪 器 仪 表的校准 温度湿
42、度 传 感器 l条件：温度，湿度， 浓 度 时间 上限， 连续实 施三次半周期 时间 ， 实现过 程的再 现 性，增加至少一次全 灭 菌 过 程 l进 行 产 品性能及 EO残留量 检 测 l数据 处 理及分析 物理性能鉴定 (PPQ) l 以文件形式出具确认报告 l 应由方案规定负责人编制，由负责人审核，批准，签名 l 确认报告按质量管理文件规定进行保管 l 内容：描述产品（材料，结构） 包装（无菌屏障系统）材料和结构 保护性包装材料和结构 产品装载模式（包括灭菌负载详细情况） 确认报告 l 供应商信息 l 灭菌柜和灭菌周期的技术指标 l 所有监视仪器仪表等校准有效期记录 l 整个性能鉴定：
43、微生物和物理验证记录 l 确认方案 /程序 l 文件化程序，灭菌过程工艺规范 l 过程控制极限条件文件化操作程序 l 如采用参数放行，确认报告应明确 l 审核和重新验证规定 l 如采用重新加工灭菌：应确认对产品，包装的适应性 l 考虑重新灭菌对产品功能， EO残留和 /或反映的影响 l 重新灭菌记录可追溯到初始灭菌记录 环 氧乙 烷灭 菌日常 监视 和控制 l目的是 为 了 证 明 灭 菌 产 品已 经满 足了确 认 和 规 定的 灭 菌 过 程 l 应记录 和保存每个 灭 菌周期的数据 证 明以 满 足 过 程 规 范 l内容： 应记录 和保存每个 灭 菌周期 过 程参数， 监测 采用 生物
44、指示物，如出 现灭 菌不合格按不合格程序 处 理 灭 菌前准 备 （ 进 入 灭 菌 过 程的 产 品） l产 品最低温度 l规 定装 载 条件 l预处 理： 灭 菌 产 品温度，湿度， 监视应 是最 难 达到位置并 记录 ， 应 与其他 产 品放行数据相 结 合 ， 记录预处 理开始 至 预处 理 转 移 时间 ； 被 灭 菌 产 品从 预处 理到 灭 菌周期开始的 间 隔 时间 。 l处 理：柜室温度和 /或保湿 阶 段 压 力上升和 /或直接 监视应 考 虑 装 载 从 预处 理 带 入湿气的数 值 l处 理循 环 系 统 灭 菌循 环 l 在一定真空度下注入 EO和暴露 时间 柜内空气
45、循 环 系 统 运行状 态 l 当使用混合气体 时 ， 为 保持均匀， 对 微生物 杀 死率迫使气体循 环 l 整个柜内的温度， 压 力。由 EO导 入而引起 压 力上升的 记录 l EO注入 时间 l 惰性气体注入，暴露 时间 l EO排除，所需 时间 （可能每次有 变 化 规 定可接受 时间 ） l 清洗期 间时间 和 压 力 变 化 通 风 ： 时间 、温度、 压 力 变 化 如果日常放行的 PCD与 MPQ不同，日常 PCD不低于 MPQ l灭 菌 过 程， 灭 菌参数合格 l所有参数确 认 ：参数 应 在 灭 菌 过 程确 认 后，制定的 灭 菌 过 程 规 范，特 别 是 灭 菌周
46、期，温度，湿度， 浓 度 时 必 须 得到 保 证 l确定 记录 的常 规处 理数据符合 灭 菌 过 程 规 范要求。 l全部生物指示物 测试 ，无菌 检验 合格。 lEO残留、内毒素、 物理 试验 可符合要求。 产品灭菌放行 l 附加 过 程参数： 由于日常 灭 菌 过 程中出 现灭 菌 产 品 过 少，采用替代品 填充方法 进 行混合 灭 菌最大限度保 证 参数可控性和重 现 性 。 l 箱体化学指示物：普通化学指示物 仅 作 为 未 灭 菌与已 灭 菌的区 别 ，不 能 进 行 灭 菌效果的 评 价 l 如果决定 对产 品重新加工， 应 确 认 重新 灭 菌 对产 品及其包装的适 应 性
47、 考 虑 ：重复暴露于 灭 菌 过 程 对产 品功能和残留水平 和 /或反 应 的影响 进 行 评 估 。 l 进 行 记录 ，可追溯到初始 灭 菌 记录 l 不清楚重新 灭 菌 对产 品包装影响， 产 品 应 在 灭 菌前重新包装 参数放行 是一种 未使用的 BI 灭 菌参数符合 灭 菌 过 程 规 范，根据物理参数的 测 量和 评 价来确 认灭 菌合 格 l ISO11135： 1994 参数放行，采用部分阴性法和存活曲 线 法 l ISO11135: 2019采用在 线 分析 EO浓 度和直接 测 量柜内湿度 l目的： 证 明确保 灭 菌 产 品系 统 持 续 有效达到 规 定 产 品
48、SAL l评 估： 产 品，包装， 过 程和 设备 任何 变 化 l监视产 品生物 负载 ， 监测 参数（ 按 ISO11737-1） l微生物数量和种 类 有明 显变 化， 评 估 对灭 菌 过 程影响 l控制， 监视灭 菌 过 程的 仪 器定期校准 l设备 保养（ 计 划，人 员进 行培 训 ）并 进 行 记录 保持过程的有效性 重新 验证 l 设备验证评审 ： 应 每年 评审 IQ、 OQ 、 PQ并确定随后重 新 验证 l IQ评审 大系 统 的 设备 ， 辅 助系 统 ， 监视 和控制 设备 ，通 过维护 ，保养 设备 未 发 生影响 灭 菌 过 程 设备 调 整或明 显变 化。 l
49、 对 日常 灭 菌 记录 通 过统计 技 术对 日常参数与确 认 参数 进 行 比 较评审 ； l 按 规 定文件化程序，在 规 定 时间间 隔 对设备进 行 灭 菌 过 程 重新确 认 l OQ一年来 设备 性能和工程 进 行 评审 ，未 发 生 变 化， 证 明原 先 OQ结 果有效 实施 OQ温度测试 ，将每年再确认数据与首次确认数据进行比 较，再确认数据之间相互比较 重新验证证明如已发生变化，必须重新进行 OQ验证，如 灭菌过程达不到产品要求 SAL时应调查原因重新进行并进行 风险评估，进行 MPQ和 PPQ以重新确认的 SAL。 l预处理温、湿度 l灭菌柜温度 l通风区（柜）温度 l 对于较大的多种灭菌产品通风区 如无明显变化
