1、第七章 芳香 胺 类药物的分析 第一节、芳胺类药物的分析 第二节、苯乙胺类药物的分析 第三节、苯丙胺类药物的分析 第一节 芳胺类药物的分析 芳胺类药物的基本结构类型： 芳伯氨基未被取代，在芳环对位有取代 的对氨基苯甲酸酯类； 芳伯氨基被酰化，在芳环对位有取代的 酰胺类。 1 对氨基苯甲酸酯类药物的结构与性质 1. 基本结构 2. 均具有对氨基苯甲酸酯的母体 C O OR2R1NH 2. 典型药物 （苯佐卡因 ） H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl （盐酸普鲁卡因） （盐酸丁卡因 ） （盐酸普鲁卡因胺 ） H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl （盐酸氯普鲁卡因）Cl
2、 3.主要性质 芳伯氨基特性： 本类药物得结构中具有芳伯氨 基（ 除盐酸丁卡因外 ），显重氮化 -偶合反应 ；与芳醛缩合成 Schiff碱反应；易氧化变色。 水解特性：分子结构中的含有酯键（或酰胺键 ），易水解。 弱碱性： 分子结构中具有叔胺氮原子（ 除苯佐 卡因外 ），具弱碱性；能与生物碱沉淀剂发生 沉淀反应，只能在非水溶剂体系中滴定。 其他特性： 多为碱性油状液体或低熔点固体， 难溶于水，可溶于有机溶剂；其盐酸盐易溶于 水和乙醇，难溶于有机溶剂。 2 酰胺类药物的结构与性质 1. 基本结构 2. 均具有芳酰胺基 2. 典型药物 （对乙酰氨基酚， paracetamol） （醋氨苯砜 ） (
3、盐酸利多卡因 ) (盐酸布比卡因 ) (盐酸罗哌卡因 ) NHCO N C3H7CH3 CH3 HCl NH C NH2 CH3 CH3 HClC O CH3 (盐酸妥卡尼 ) 3.主要性质 水解后显芳伯氨基特性： 本类药物的结构中具 有芳酰胺基，在酸性溶液中易水解为芳伯氨基 化合物。 水解产物易酯化： 对乙酰氨基酚和醋氨苯砜， 水解后产生醋酸，在硫酸介质中与乙醇反应， 发出醋酸乙酯的香味。 酚羟基特性： 对乙酰氨基酚具有酚羟基，与 FeCl3发生呈色反应。 3.主要性质（续） 弱碱性： 利多卡因、布比卡因、罗哌卡因含有 叔胺氮原子，妥卡尼结构中有伯胺氮原子，显 碱性，可以成盐。 与重金属离子
4、发生沉淀反应： 盐酸利多卡因、 盐酸布比卡因、盐酸罗哌卡因、盐酸妥卡尼分 子结构中的酰胺基上的氮可在水溶液中与铜离 子或钴离子配位，生成有色的配位化合物沉淀 ，沉淀可溶于三氯甲烷等有机溶剂后呈色。 1.重氮化 -偶合反应 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均 可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱 性 -萘酚偶合生成有色的偶氮染料。 Ar NH2 HClNaNO 2 重氮盐 3 鉴别试验 直接重氮化反应： 盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺 盐酸普鲁卡因 Ch.P（ 2019） 【鉴别】 取供试品约 50mg，加稀盐酸 1m1，必要时缓 缓煮沸使溶解，放冷，加 0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数
5、滴 ，滴加碱性 - 萘酚试液数滴，视供试品不同，生成 由橙黄到猩红色沉淀。 例 间接 (加热水解后 )重氮化反应： 对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 例 对乙酰氨基酚 ChP（ 2019） 【鉴别】 取本品约 0.1g，加稀盐酸 5m1，置水浴中加 热 40分钟，放冷；取 0.5m1，滴加亚硝酸钠试液 5滴， 摇匀，用水 3ml稀释后，加碱性 - 萘酚试液 2m1，振 摇，即显红色。 盐酸丁卡因： 不具芳伯氨基，无重氮化反应；其分子结构中 的芳香仲胺在酸性溶液可与 NaNO2反应生成乳白色 沉淀 ,可与芳伯氨基的同类药物区别。 （乳白色）盐酸丁卡因 +H + NaNO2 2.与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚
6、具有酚羟基，可直接与三氯化铁试 液反应显蓝紫色 。 3.与重金属离子反应 与铜和钴离子反应 + + 亮绿色细小钴盐盐酸利多卡因 HCoCl2 显黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因 氯仿碳酸钠 + 羟肟酸铁盐反应 棕黑色）暗棕色羟肟酸铁（紫红色 羟肟酸盐酸普鲁卡因胺 + FeCl3+ H2O2 与汞离子的反应 显黄色盐酸利多卡因 HNO3+ Hg(NO3)2 红色或橙黄色对氨基苯甲酸酯类 HNO3+ Hg(NO3)2 区别于 ： 4.水解产物的反应 本类药物分子中有些具有酯键结构，在碱性条 件下可水解，利用水解产物的特性可进行鉴别 。 盐酸普鲁卡因 ChP（ 2019） 【鉴别】 取本品约 0.1g，
7、加水 2ml溶解后，加 10 氢氧化钠溶液 1ml，即生成白色沉淀；加热，变为 油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色 石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加 盐酸酸化，即析出白色沉淀。 例 1 ）对氨基苯甲酸（白色对氨基苯甲酸钠 + HCl 纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试 + 二乙氨基乙醇对氨基苯甲酸钠 油状物（ 普鲁卡因 ）普鲁卡因 （白色 盐酸普鲁卡因 + NaOH ） 苯佐卡因 ChP（ 2019） 【鉴别】 取本品约 0.1g，加氢氧化钠试液 5m1，煮 沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色 沉淀，并发生碘仿的臭气。 ）（碘仿臭气，黄色乙醇 CHI3NaOH+ I
8、2 + 乙醇苯佐卡因 + NaOH 例 2 5.制备衍生物测熔点 三硝基苯酚衍生物 盐酸布比卡因可用同法鉴别 盐酸利多卡因 ChP（ 2019） 【鉴别】 取本品 0.2g，加水 20ml溶解。取溶液 10ml ，加三硝基苯酚试液 10ml，即生成沉淀；滤过，沉 淀用水洗涤后，干燥，依法测定，熔点为 228 232 ，熔融时同时分解。 例 硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因 ChP（ 2019） 【鉴别】 取本品约 0.1g，加 5%醋酸钠溶液 10ml溶解 后，加 25%硫氰酸铵溶液 1ml，即析出白色结晶；滤 过，结晶用水洗涤，在 80 干燥，依法测定，熔点 约为 131 。 例 6.紫外分光光度
9、法 本类药物结构中含有苯环，具有紫外吸 收光谱特征，可用于鉴别。 盐酸布比卡因 ChP（ 2019） 【鉴别】 取本品，精密称定，按干燥品计算，加 0.01mol/L盐酸溶液制成每 1ml中含 0.40mg的溶液， 照分光光度法测定，在 263nm与 271nm的波长处有最 大吸收；其吸收度分别为 0.53 0.58与 0.43 0.48 。 例 1 4 特殊杂质检查 1.对乙酰氨基酚的特殊杂质检查 合成工艺 对硝基氯苯 对硝基酚水解 对氨基酚还原 对乙酰氨基酚 乙酰化 杂质： 铁粉（还原剂）、对氨基酚（中间体）及其 有色氧化产物、对氯苯乙酰胺（副产物）等 乙醇溶液的澄清度与颜色检查 残留还原
10、剂铁粉致使乙醇溶液产生浑浊，中间 体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色 或棕色。 有关物质 包括中间体、副产物及分解产物，如：对氨基 酚、对氯苯乙酰胺、偶氮苯等。 中国药典 （ 2019）采用薄层色谱法，以对 氯苯乙酰胺为对照品，进行限量检查。 有关物质检查（对照法 ） 【鉴别】 供试品溶液： 取本品 1.0g，置具塞离心管中，加乙 醚 5ml，密塞振摇 30min，离心后取上清液； 对照品溶液： 取每 1ml含对氯苯乙酰胺 1.0mg的乙醇 溶液适量，用乙醚稀释成每 1ml含 50g的溶液； 薄层板： 硅胶 GF254； 点样量： 供试品溶液 200 l，对照液 40 l； 展开剂： 三
11、氯甲烷 -丙酮 -甲苯（ 13:5:2）； 判断： 供试品的杂质斑点不得比对照品主斑点更深 。 例 对氨基酚 使本品产生色泽并对人体有毒性，应严格控制 其限量。 兰色配位化合物+ 亚硝基铁氰化钠对氨基酚 -OH 对氨基酚检查（对照法 ） 【鉴别】 取本品 1.0g，加甲醇溶液（ 12 ） 20ml溶 解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液 1m1，摇匀，放 置 30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品 1.0g加 对氨基酚 50g用同一方法制成的对照液比较，不得 更深（ 0.005）。 例 2.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 的检查 杂质来源 盐酸普鲁卡因 对氨基苯甲酸 酯键 水解 苯胺 二乙胺基乙
12、醇 + 脱羧 有色物质苯醌 氧化 使注射液变黄，疗效下降，毒性增加 对氨基苯甲酸的检查（对照法） 【鉴别】 供试品溶液： 精密量取本品，加乙醇稀释使成为每 1ml中含盐酸普鲁卡因 2.5mg的溶液； 对照品溶液： 取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成 每 1ml中含 30g的溶液； 薄层板： 含羧甲基纤维素钠粘合剂的硅胶 H薄层 板； 展开剂： 苯 -冰醋酸 -丙酮 -甲醇（ 14:1:1:4） ; 例 对氨基苯甲酸的检查（续） 点样量： 上述两种溶液各 10 l； 显色剂： 对二甲氨基苯甲醛溶液 （ 2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液 100ml， 加冰醋酸 5ml制成）； 判断： 供试品溶液如显与对照
13、品溶液相应的杂质斑 点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得 更深。 例 3.盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和 光解产物的检查 杂质来源 盐酸氯普鲁卡因 水解 4-氨基 -2-氯苯甲酸 光照 盐酸羟基普鲁卡因 高效液相色谱 -质谱联用法 色谱条件 色谱柱： Zobax SB-C18柱； 柱温： 25 流动相： 0.5%乙酸水溶液 -0.5%乙酸乙腈（ 87:13）； 流速： 1ml/min； 检测波长： 254nm 质谱条件 裂解电压： 70V；喷雾电压： 4000V;干燥温度： 350 干燥气（ N2）流速和压力： 9.5L/min， 40psi； 检测方法： 正离子模式； 质量扫描范围： 8
14、0160 例 4.盐酸罗哌卡因的对映体纯度检查 具有一手性碳原子，存在二个对映异构体； R-盐酸罗哌卡因的心脏毒性较大，需严格控制 其含量； 用毛细管电泳法进行盐酸罗哌卡因对映体的纯 度检查， R-盐酸罗哌卡因的限量不得超过 0.5% 。 NHCO N C3H7CH3 CH3 HCl 手性碳原子 电泳手性添加剂：环糊精 5 含量测定 1.亚硝酸钠滴定法 原理： 本类药物分子结构中具芳伯氨基或水解 后具芳伯氨基，可用 NaNO2滴定法测定含量。 Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 + RCOOHH+ Ar-NH2 + H2O Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2ONaNO2 测定
15、条件： a. 加入适量 KBr加快反应速度 l 重氮化速度：氢溴酸 盐酸 硝酸、硫酸 l 氢溴酸昂贵，以溴化钾 +盐酸代替 NaNO2 + HCl HNO2 + NaCl HNO2 + HCl NOCl + H2O Ar-NH2 NO+Cl- Ar-NH-NO慢 快 Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl- 快 NO+的浓度大，反应速度快 KBr + HCl HBr + KCl HNO2 + HBr NOBr + H2OK1 HNO2 + HCl NOCl + H2OK2 K1300K2 加入 KBr，可增大被测溶液中 NO+的 浓度，所以能加快重氮化反应速度 b. 加入过量盐酸加速反应 l 重
16、氮化反应速度加快； l 重氮盐在酸性溶液中稳定； l 防止生成偶氮氨基化合物影响测定结果 . Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 盐酸的量 l 芳胺类药物 :盐酸 =1:2.5 6； l 酸度过大，妨碍芳伯氨基的游 离，还可使亚硝酸盐将分解。 c. 反应温度 l 重氮化反应速度与温度成正比； l 重氮盐随温度升高而加速分解； l 温度升高 10 ，重氮化反应速度加快 2.5 倍，重氮盐分解速度亦加速 2倍 Ar-N2+Cl- + H2O Ar-OH + N2 + HCl 一般在室温（ 10 30 ）下进行， 15 以 下结果较准确。 d. 滴定速度（ 先
17、快后慢） l 重氮化反应速度较慢，滴定速度不宜太 快； l 为避免 HNO2的挥发和分解，滴定管尖端 插入液面下 2/3处，将 NaNO2滴定液一次 大部分放下，使其尽快反应； l 在近终点时，未反应的药物的浓度极稀 ，须在加入最后一滴后，搅拌 1 5min， 再确定是否达到终点。 指示终点的方法 永停滴定法 调节 R1使电极上电压 约为 50mV； 终点前，溶液中无亚 硝酸，线路无电流， 电流记指针指零； 终点时，溶液中有微 量亚硝酸存在，电极 起氧化还原反应，线 路中有电流通过，电 流记指针突然偏转， 不再回复，即为终点 。 电 流 记 R 铂丝 （永停滴定装置） 60 70 R1: 2k
18、 1.5V干电池 适用范围： l 具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定 ; l 具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（ 对乙酰氨基酚等）经水解，可用本法测定 ; l 芳香族硝基化合物经还原，也可用本法测定 。 盐酸普鲁卡因 ChP（ 2019） 取本品约 0.6g，精密称定，照永停滴定法，在 15 25 ，用亚硝酸钠滴定液（ 0.1mol/L）滴定。每 1ml亚硝酸钠滴定液（ 0.1mol/L）相当于 27.28mg的 C13H20N2O2HCl 例 2.非水溶液滴定法 原理： 本类药物的盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸 妥卡尼和盐酸布比卡因的分子结构含有弱碱性 氮原子，可用非水溶液滴定法测定含
19、量。 方法 : 溶剂： 冰醋酸； 滴定液： 高氯酸（ 0.1mol/L） 指示剂： 结晶紫（盐酸丁卡因、盐酸利多卡因 、盐酸妥卡尼），萘酚苯甲醇（盐酸布比卡因 ） 注意事项 : 本类药物均为盐酸盐，在滴定前应加入醋酸 汞溶液消除盐酸的干扰。 + Hg(AC)2 + HgCl2 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 HAc 2 2 （盐酸利多卡因 ） + HClO4 NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 HAc + HAc NHCOCH2N(C2H5)2 CH3 CH3 HClO 4 注意事项（续） : 滴定盐酸丁卡因时，需加入适量醋酸酐，解 离生成的 醋酸酐合乙酰氧离子可
20、增强丁卡因 的碱性，使滴定突跃敏锐。 终点颜色： 盐酸丁卡因（蓝色）、盐酸利多 卡因（绿色）、盐酸妥卡尼（蓝绿色），盐 酸布比卡因（绿色）。 2(CH3CO)2O (CH3CO)3O+ + CH3COO- 3.紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在 0.4氢氧化钠溶液中，于 257nm 波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用 于其原料及其制剂的含量测定。 对乙酰氨基酚 ChP（ 2019） 取本品约 40mg，精密称定，置 25ml量瓶中，加 0.4 氢氧化钠溶液 50ml溶解后，加水至刻度，摇匀， 精密量取 5m1，置 100ml量瓶中，加 0.4氢氧化钠 溶液 10m1，加水至刻度，摇匀，在
21、257nm的波长处 测定吸收度，按 C8H9NO2的吸收系数 为 715计算， 即得。 例 原料药（吸收系数法） A：吸光度； l：比色皿厚度 V：体积； n：稀释倍数； ms：称取量 4.高效液相色谱法 具有较强的分离能力，又有较高的灵敏度，适用 于本类药物及其制剂的含量测定。 对乙酰氨基酚泡腾片 ChP（ 2019） 色谱条件 填充剂： 十八烷基硅烷键和硅胶 流动相： 磷酸缓冲液 (pH4.5)-甲醇 (80:20) 外标： 对乙酰氨基酚对照液（ 0.1mg/ml） ,用 流动相配制。 检测波长： 254nm； 进样量： 10l 例 1.盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（） A. 重氮化 -
22、偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应 自测题 2.采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（） A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C 苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素 3.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含 量者（） A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因 4.亚硝酸钠滴定法中，加 KBr的作用是（） A. 添加 Br- B. 生成 NO+ Br- C 生成 HBr D. 生成 Br2 E. 抑制反应进行 5.中国药典（ 2019年）所收载的芳胺类药物 亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（） A
23、. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法 6.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含 量时的反应条件是（ ） 6. A. 强酸 7. B. 加入适量溴化钾 8. C. 室温（ 10 30 ）下滴定 9. D. 滴定管尖端深入液面，加入大部分滴定液 10.E. 永停法指示终点 第二节 苯乙胺类药物的分析 1 苯乙胺类药物的基本与性质 1. 基本结构 2. 本类药物为拟肾上腺素类药物，具有苯 乙胺的基本结构。 *R 1 CH CH NH R2 OH R3（含苯环结构 ） 2. 典型药物 盐酸克仑特罗 硫酸沙丁胺醇 3. 主要性质 具有脂烃胺基侧链，其中氮为仲胺
24、氮，显弱 碱性； 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可 溶于水； 本类药物某些分子具有酚羟基结构，易氧化 变色，可与重金属离子配位呈色； 多数药物具手性碳原子，具旋光性 2 鉴别试验 1. 与 FeCl3反应 2. 本类药物分子结构中具有酚羟基，可与 Fe3+离子配位显色，加入碱性溶液，显紫色或 紫红色。 2. 与甲醛 -硫酸反应 某些本类药物与甲醛在硫酸中形成具有醌式 结构的有色化合物。 如： 肾上腺素、盐酸异丙 肾上腺素、重酒石 酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素 3. 氧化反应 本类药物分子结构中多数具有酚羟基，易被 碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化而呈色。 肾上腺素 H2O2H+ 肾上腺素
25、红（血红色 ） 盐酸异丙肾上腺素 I2H+ 异丙肾上腺素红色 过量的 I2褪色 溶液显淡红色 硫代硫酸钠 重酒石酸去甲肾上腺素在酸性条件下不被 I2氧 化，可与肾上腺素和盐酸异丙肾上腺素区别 4. 与亚硝基铁氰化钠反应 脂肪族伯胺的专属反应 注：丙酮中必须不含甲醛 5. 双缩脲反应 本类药物中芳环侧链具有氨基醇结构，可显 双缩脲反应。如：盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄 碱、盐酸去氧肾上腺素 （盐酸麻黄碱） CH-CH-CH3 HO N+ CH3 H H 2 Cl- + CuSO4 + 4NaOH CH-CH-N-CH3 HO H3C H CH-CH-N-CH3 HO H3C H Cu (OH) 2 +
26、 Na2SO4 + 2NaCl + 2H2O 3 特殊杂质检查 1. 酮体检查 杂质来源 ：原料残存（肾上腺素、盐酸异丙 肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺 素、盐酸去氧肾上腺素等均由其 酮体氢化还原制的）； 检查方法： 分光光度法（比较法） 检查原理： 酮体在 310nm波长处有最大吸收药 物本身在此波长几乎没有吸收 规定一定浓度溶液在 310nm波长的 吸收度限制酮体的量。 紫外分光光度法检查酮体的条件和要求 2. 有关物质检查 中国药典 （ 2019）要求对盐酸去肾上腺 素、盐酸苯乙双胍、硫酸沙丁胺醇和盐酸氨 溴索进行有关物质检查。 盐酸氨溴索： HPLC法（高低浓度对比法，配 制两种浓度对照
27、溶液） 盐酸苯乙双胍： 纸色谱法（纸色谱法分离 后洗脱，控制 232nm处吸 收度，控制有关双胍的量） 其他药物： 薄层色谱法（高低浓度对比法， 配制两种浓度对照溶液） 4 含量测定 1. 非水溶液滴定法 原理： 脂烃胺基侧链，显弱碱性 适用范围： 本类药物原料药 测试条件： 溶剂： 冰醋酸 滴定液 ：高氯酸 指示终点： 结晶紫、萘酚苯甲醇、电位法 注意事项： l 加入醋酸汞试液消除盐酸的干扰。 l 若测定药物碱性较弱，可加入醋酸酐 ，以提高其碱性，同时防止氨基乙酰 化，使终点突跃明显。 2. 溴量法 原理： 在酸性溶液中，药物（如盐酸去氧肾上 腺素、重酒石酸间羟胺）分子中酚羟基 的邻、对位活
28、泼氢能与过量的溴定量地 发生溴代反应。 + 3Br2 HO C H OH CH2NHCH3 HCl + 3HBr HO C H OH CH2NHCH3 HClBr Br Br (盐酸去氧肾上腺素 ) Br2 + 2KI 2KBr + I2 I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 3. 提取酸碱滴定法 原理： 游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂；盐 类可溶解于水，不溶于有机溶剂。 方法： 以硫酸苯丙胺为例 4. 紫外法分光光度 法 与比色法 原理： l 本类药物分子中具有苯乙胺结构，可采用 紫外分光光度法测定含量； l 利用本类药物分子结构中的芳伯氨基的重 氮化 -偶合反应，或酚羟
29、基与亚铁离子配 位显色，可采用比色法测定含量。 5. HPLC法 6. 盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上 腺素注射液、硫酸沙丁胺醇片、盐酸氨溴素口 服液 硫酸沙丁胺醇片 色谱条件 填充剂： 十八烷基硅烷键和硅胶 流动相： 磷酸二氢钠溶液 (pH3.10)-甲醇 (85:15) 外标： 硫酸沙丁胺醇对照液（ 96g/ml ） ,用 流动相配制。 检测波长： 276nm； 进样量： 20l 例 1.能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应 的试液为（） A. 浓硫酸 B. 甲醛试液 C. 氨试液 D. 甲醛 -硫酸试液 E. 茚三酮试液 自测题 2.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（） A. 有关物质
30、 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体 第三节 苯丙胺类药物的分析 1 苯丙胺类药物的基本与性质 1. 基本结构 2. 本类药物均具有苯丙胺的基本结构。 N R2 R1 H 2. 典型药物 （马来酸依那普利） （盐酸贝那普利） (雷米普利 ) (西拉普利 ) (赖诺普利 ) (盐酸喹那普利 ) 3. 主要性质 l 酸碱性： 分子结构中含有羧基，显中等酸性，可用 水溶液体系或醇 -水混合溶液体系酸碱滴 定法测定含量； 分子结构中具有烃氨基（仲胺氮）侧链， 显弱碱性，可用非水滴定法测定。 l 脯氨酸衍生物： 本类药物多数是脯氨酸衍生物，具有氨基 酸的某些特性。 脯氨酸结构式 l 光学活性
31、： 分子结构中具有手性碳原子，均为纯对映 体，具有旋光特性。 l 水解特性： 本类药物多数为前体药物，在体内经血浆 脂酶水解，生成活性代谢产物； 盐酸贝那普利 贝那普利拉水解 或在体外通过不同的条件，生成不同的降 解产物。 依那普利双酮 马来酸依那普利 pH2 pH5 依那普利拉 2 鉴别试验 1. 物理与化学鉴别反应 熔点测定： 雷米普利： 105 112 马来酸依那普利： 143 145 高锰酸钾反应： 马来酸依那普利 加稀硫酸滴加高锰酸钾 红色消失 溴 -间苯二酚反应： 羟胺 -三氯化铁反应 马来酸依那普利 加溴水水浴加热 溴代反应液 间苯二酚硫酸溶液 水浴加热 溶液显红色 马来酸依那普
32、利 盐酸羟氨甲醇溶液氢氧化钾乙醇溶液 溶液显棕红色加热 至沸 冷却，稀盐酸酸化 滴加 FeCl3 2. 旋光法 本类药物均为单一旋光物质，可测其比旋度 来进行鉴别。 马来酸依那普利甲醇溶液 (10mg/ml):-41.0 -43.5 依那普利拉甲醇溶液 (10mg/ml):-53.0 -56.0 3. 光谱法与色谱法鉴别 马来酸依那普利： 红外吸收、 HPLC 依那普利拉： 红外吸收、 HPLC 盐酸贝那普利： 紫外吸收、红外吸收、 HPLC 赖诺普利： 红外吸收、 HPLC 3 特殊杂质检查 1. 马来酸依那普利中有关物质检查 杂质来源： 方法： HPLC 依那普利双酮 马来酸依那普利 pH
33、2 pH5 依那普利拉 马来酸依那普利中有关物质检查 色谱条件 填充剂： 辛烷基硅烷键合硅胶 流动相： 乙腈 -磷酸盐缓冲溶液 (pH2.2)(25:75) 检测波长： 215nm 柱温： 50 进样量： 20l 例 马来酸依那普利中有关物质检查（续） 色谱条件 供试品溶液： 马来酸依那普利溶液 (2mg/ml)； 用流动相配制 对照溶液： 马来酸依那普利溶液 (40 g/ml)； 取供试品溶液，用流动相稀释而得 判断： 供试品溶液色谱图中，各杂质峰面积的 和不得大于对照溶液主峰面积 例 2. 残留溶剂的测定 残留溶剂的检查均采用气相色谱法 马来酸依那普利中残留溶剂乙腈的检查 色谱条件 色谱柱
34、： 聚乙二醇 20M为固定相的毛细管柱 检测器： 氢火焰离子化检测器 进样口温度： 200 ； 检测器温度： 250 载气： 氦气 柱温： 初始 60 ，保持 2min，以 10/min 升至 200 ，保持 5min。 例 马来酸依那普利中残留溶剂乙腈的检查（续） 色谱条件 供试品溶液： 用二甲基甲酰胺配制，马来酸依 那普利溶液 (100mg/ml)； 对照溶液： 乙腈溶液 (40 g/ml)；用二甲基甲 酰胺配制， 判断： 供试品溶液中乙腈量应低于 0.041%。 例 4 含量测定 1. 酸碱滴定法 2. 原理： 分子结构中含有一个或两个羧基，显中等酸 性，可用标准碱液直接滴定； 分子结构
35、中具有烃氨基（仲胺氮）侧链，显 弱碱性，在非水溶液体系中用高氯酸直接滴 定。 在非水溶液中滴定： 马来酸依那普利的含量测定 精密称定 本品约 0.4g 加冰醋酸 15ml与 无水二氧六环 5ml 加结晶紫 指示液 1滴 微温 溶解 用高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 滴定 终点溶液 显纯蓝色 空白试验 校正结果 在水溶液中滴定： 赖诺普利的含量测定 精密称定 本品约 0.3g 加蒸馏水溶解 并稀释至 50ml 用 NaOH滴定液 (0.1mol/L) 滴定 电位法指 示终点 空白试验 校正结果 在醇 -水溶液中滴定： 雷米普利的含量测定 精密称定本 品约 0.35g 加甲醇 25ml和 水
36、25ml溶解 用 NaOH滴定液 (0.1mol/L) 滴定 电位法指 示终点 空白试验 校正结果 2. 高效液相色谱法 3. 中国药典采用高效液相色谱法测定马来 酸依那普利片和胶囊的含量 马来酸依那普利片的含量测定 色谱条件 填充剂： 辛烷基硅烷键和硅胶 流动相： 乙腈 -磷酸盐缓冲液 检测波长： 215nm； 柱温： 50 ； 进样量： 20l 例 马来酸依那普利片的含量测定（续） 供试品溶液： 用水配制，马来酸依那普利溶液 (0.2mg/ml) 标准溶液： 用水配制，马来酸依那普利标准 溶液 (0.2mg/ml) 含量计算： 按外标法以峰面积计算 C(ru/rs) C:标准溶液浓度 ru： 供试品溶液中马来酸依那普利色谱峰面积 rs： 标准溶液中马来酸依那普利色谱峰面积 例
