致QT延长药物的研究.ppt

1、Jean-Philippe Couderc, PhD, MBA University of Rochester Medical Center Heart Research Follow-Up Program, Cardiology Department Rochester, NY, USA 致 QT延长药物的研究 Online Symposium ISHNE 2007 背 景 I 获得性的长 QT综合征同许多药物相关 ,而这些药物 因同多种心律失常事件及心源性猝死有关 ,已退出市 场 . 这些药物大多作用于 HERG，导致心肌细胞内特定 钾电流 (IKr)减少及延迟心室复极过程 . 目前将体表

2、心电图 (ECG)上 QT间期 延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性 室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物 特非那定 *及西沙比利 *致 心源性猝死的几项各 案报道后 , 美国食品药品管理局 (FDA)建议制药 公司对所有新药都需测定其潜在的致 QT延长作 用 . (*) Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6. (*) Mohammad S, Zhou Z, Gong Q

3、, January CT. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride. Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538. 背 景 II 上述药物对体表心电图上 QT间期的延长并非一成 不变 ,提示以心电图为标记的局限性 . 因此，除测定 QT间期外，设计一种方法 通过 依靠其他参数来评价药物诱导的致复极异常心脏毒 性以及反映 IKr的阻滞程度显得非常重要。 先天性或获得性 LQTS中 ,QTc超过 5

4、00ms作 为尖端扭转型室速 (TdPs)发生的明确易感因素已被广 为接受 ,而 QTc小于 500ms时室速的发生风险相对降低 . 大多数获得性或先天性 LQTS患者表现为 QTc500ms, 该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可 (*). 用以识别先天性 LQTS室性心律失常易感性并评价 药物对 IKr的抑制作用的新的生物标记物的出现 ,弥补了 QT间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。 本文阐述了在过去 2-3年间纽约罗彻斯特心 脏随访研究项目中的五个研究 . 其中多个研究与药物公 司及 CROs合作进行 . (*) Couderc JP, McNitt S, Xia J, Z

5、areba W, Moss AJ. Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval. Heart Rhythm 2006 Dec;3(12):1460-6. 我们已经在先天性 LQTS中掌握了什 么 ? T波形态同先天性 LQTS Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrom

6、e. Circulation. 1995;92:2929-2934. 基于对 153个家系成员连锁标记的观察 : 染色体 3 (n=47), 染色体 7 (n=30), 染色体 11 (n=76) 1995年发表的先天性 LQTS患者表型基因 型的相关性研究 *支持体表心电图上 T波形态学 的改变同复极离子流异常动力学的联系 .3号染色 体 SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的晚 发 T波 ,而这同 7号染色体上异常基因携带者 (HERG/KCNH2 突变 , LQT2) 的振幅低、中度 延迟的 T波明显不同，这两种复极形式同 11号染 色体异常基因携带 者 (KCNQ1, LQT1)的基

7、底宽 、延迟的 T波也不相同 . (*) Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934. T波形态学研究的合理性 LQTS的早期诊断很必要 , 因为多种预防性治疗可以有效减少 致死性心律失常的发生风险 . 尽管基因检测是验证 LQTS患者异常 基因的金标准 ,但其并不容易实施 (患者拒绝 ),过于昂贵 ,或确定结果 . 因此 ,评价电脑

8、 ECG对 LQTS疑似患者的临床初筛 (先于基因分型 )是 否有效显得非常重要 ,该研究有两个特殊目的 : 研究 1: T波形态学能否增加 QT间期接近正常的 LQTS基因突变携 带者的识别率？ 研究 2: T波形态是否能鉴别基因特异性的 LQT综合征 ? LQTS的早期诊断很必要 , 因为不同预防性治 疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险 :外科 去神经、 beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型 除颤器 .诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后 QTc的延长 . 首先 ,多个国际注册的先天性 LQTS的研究显 示 :QTc的延长并不能作为识别 LQTS的最佳指标 , 也无助于识别基因突变类

9、型 (KVLQT1, KCNH2, SCN5A). 体表心电图上 : 10-15% 的 LQTS 患者并没有异常的 QTc延长 (1),因此 ,人们可能会质 疑将异常 T波形态作为 LQTS突变表型的益处。 其次 ,这些患者中 ,仅确定是否有 LQTS是不够 的 ,明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治 疗策略 .尽管基因检测是明确 LQTS患者基因异常 的金标准 ,但其并不容易被接受 (患者拒绝 ),过于昂 贵 ,或确定结果太慢 . 因此，评价电脑 ECG用于 LQTS疑似患者的临床初筛 (先于基因分型 )的有效 性显得非常重要。 (1) Zareba W, Moss AJ, Schwar

10、tz PJ et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998 October 1;339(14):960-5 LQT2患者的复极波形 Couderc JP, McNitt S, Xia J, Zareba W, Moss AJ. Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borde

11、rline prolonged QTc interval. Heart Rhythm 2006 December;3(12):1460-6 Couderc JP, McNitt S, Xia X, Zareba W, Moss A.J. Discrimination of hERG carrier from non-carrier patients with borderline prolonged QTc intervals. Computers in Cardiology, Valencia Spain, IEEE Computers Press, 2005 p. 125-8 研究 1 本

12、研究基于先天性本研究基于先天性 LQTS的国际注册研究资料的国际注册研究资料 研究 #1: LQT2综合征中综合征中 ,11%的的 LQT2患者校正心率后患者校正心率后 QT间期正间期正 常常 ( 0.44s) ,至少一半的至少一半的 LQT2患者患者 QTc 0.47s. 因此因此 ,很有很有 必要开发一种比测量必要开发一种比测量 QT延长更好的心电图诊断技术来识延长更好的心电图诊断技术来识 别疑似别疑似 LQT2.多种非侵入性标识已被用来替代或者补充那多种非侵入性标识已被用来替代或者补充那 些遗传性或获得性致些遗传性或获得性致 QT延长的危险因素延长的危险因素 .上述方法基于静上述方法基于

13、静 态或动态的复极形态态或动态的复极形态 :T波顶点到波顶点到 T波终点波终点 (TpTe)的延长的延长 ,QT 离散度离散度 ,异常异常 T波形态波形态 ,运动试验的运动试验的 RT滞后滞后 ,微伏水平的微伏水平的 T波波 电交替及复极变异性电交替及复极变异性 . 在本研究中在本研究中 ,为确定为确定 T波形态在识别波形态在识别 LQT2中的作用中的作用 ,我们调查了我们调查了 LQT2国际注册研究中的国际注册研究中的 LQT2 基因型携带者和非携带者大样本队列。基因型携带者和非携带者大样本队列。 我们推测体表心电图中我们推测体表心电图中 KCNH2(HERG)突变表型的表突变表型的表 达是

14、对达是对 QT间期延长的补充间期延长的补充 ,可利于识别可利于识别 LQT2患者患者 .合并使合并使 用其他已知的有效参数进行心电图分析可以帮助内科医生用其他已知的有效参数进行心电图分析可以帮助内科医生 对对 LQTS疑似患者进行床旁临床诊断疑似患者进行床旁临床诊断 . - 所有 QTc 值 (n=159) - 接近正常的 QTc间期 (390 to 470 ms, n= 95) LQT2患者 QT间期的分布 * Bazet 校正 QT 间期 研究 1 研究 1由基因检查确定为 KCNH2突变的人群组成 . 本 组包括国际 LQTS注册研究中的 52个家系 . 经检测证实的 遗传型 LQTS家

15、系成员被分为携带者和非携带者 .本分析并 没有包括 17岁以下的受试者 ,因为 T波形态与年龄有关 ,且成 年前常观察到复极异常 .(*).应用标准化基因检测确定每位 受试者的 KCNH2突变 . 所有受试者签署基因和临床研究的 知情同意书 . 我们研究该人群中 QTc值的分布 .此分布显示 LQT2突 变携带者和非携带者之间有明显重叠区域 . 该 “灰色 ”区域 解释了以 QT间期作为 LQTS标记的局限性 . 选择 QTc在 390 至 470ms的心电图 ,我们建立了 QT间期接近正常的亚组 (最 初研究人群的 60%). 应用数字标准 12导心电图对此研究人群进行描记 . B. Sur

16、awicz and S. R. Parikh, “Prevalence of male and female patterns of early ventricular repolarization in the normal ECG of males and females from childhood to old age,“ J. Am. Coll. Cardiol., vol. 40, no. 10, pp. 1870-1876, Nov.2002 研究人群 非 -受体阻滞剂治疗 非 -受体阻滞剂治疗 390QTc470 非携带者 携带者 非携带者 携带者 N 90 69 46 49

17、女性 (%) 61.1 58.0 78.3 59.2* 年龄 (岁 ) 32.914.4 37.817.0 32.413.8 36.716.6 既往 CE 5.6 31.9* 6.5 26.5* 心率 (次 /分 ) 71.713.8 67.012.6* 76.213.1 66.712.6* CE: 心脏事件 * p0.05, p0.01 非携带及携带人群进行比较 研究 1 该研究集中分析无 -受体阻滞剂治疗及 QTc 接近正常的亚组 .因为钾离子流可被自主神经系统 调整 ,所以应用 -受体阻滞剂可以影响复极过程并 潜在影响 T波形态 . 该研究分析了 46名 KCNH2/HERG基因突变携带

18、者及 49名非携带者 . LQT2携带者中女性比例明显偏低 . 同预期一 致的是 ,基因突变携带者心脏事件发生率高 ,且心 率偏低 (p=0.05). 复极参数 非携带者 携带者 人数 46 49 T波幅度 (mV) 0.240.12 0.160.07* QT 峰 (ms) 293.924.5 336.233.6* QT (ms) 368.928.4 428.135.5* QTc (ms) 412.617.7 435.418.6* RR (ms) 807.1136.2 972.7149.1* R (mV/标准 ) -0.0170.009 -.0100.005* L (mV/标准 ) 0.013

19、0.006 0.0060.003* TpTe (ms) 74.79.9 93.025.8* T 对称 0.800.36 0.760.38 T波对称是指 T波左右支斜率的比率 * p0.05 研究 1 上表显示，测量 LQT2携带者及非携带 者 (QTc接近正常 )的心电图得到的复极参数 的平均值及标准差 .大部分参数提示两组间 有统计学差异 ,如前者 QT间期的延长更长、 T波振幅更低、复极更慢 (T波上升和下降斜 率），但 T波对称并没有提示两组有显著差 异 . 应用 T波形态鉴别携带及非携带者 模型中校正性别 Log(p/(1-p)=-44.0+0.083QTc-0.013RR-318L

20、非 -受体阻滞剂治疗 , 390QTc470 研究 1 应用多参数统计模式验证 T波形态的意义 . 在逐步回归模式中 ,不管有无 LQT2突变， T波左斜率 可改善患者的心电图分级 . 此图描述了以 QTc,RR及 T 波左斜率为模式的 ROC曲线 .在幻灯片底部列出了最 适模式的逻辑方程 . 此模式经过性别校正 . 该预初研究的主要结果证实，当用临界 QTc区分 LQT2携带及非携带者时 ,T波形态可作为 QT延长的补 充； QT间期接近正常的 KCNH2基因突变携带者 T波 形态发生显著改变 . 作为 LQTS表型表达的 T波形态 本研究基于先天性本研究基于先天性 LQTS的国际注册研的国

21、际注册研 究资料究资料 Vaglio M, Couderc JP, McNitt S, Zareba W, Moss AJ. ECG-based method for identifying kvLQT1/KCNE1 or HERG mutation in patients with the long QT syndrome. Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology February 21st, 2006, Atlanta, GA in JACC Vol. 47 no.4 (Supp A): 13A Va

22、glio M, Couderc JP, Xia X, Zareba W. Quantitative Repolarization Patterns Identifying KvLQT1 and KCNH2 Mutation in Patients with the Long QT Syndrome, Heart Rhythm 2007, in press. 研究 2 研究 #2: LQTS是一种由离子通道结构和功能缺陷所致 的遗传性心律失常 . 由于 LQTS患者室速可演变成 室颤及心脏停搏 ,所以其心脏猝死的风险较高 . 随 着医生及患者对 LQTS认识的增加 ,越来越多的处 于 QTc临界

23、值的患者被怀疑患此疾病 . 因此开发一 种心电图方法以利于医生确诊 LQTS,并明确不同 基因型的临床需求越来越大 .尽管基因检测是验证 LQTS患者基因异常的金标准 ,但其并不易被实 施 (患者拒绝 ),过于昂贵 ,或确定结果太慢 .LQTS 基因型常同特殊心电图表型相关 , 然而 , 同致病基 因的外显率相似，目测 T波形态所得的心电图表型 有极大的差别和重叠 . 因此 ,评价电脑 ECG用于 LQTS疑似患者的 临床初筛 (先于基因分型 )的有效性显得非 常重要。 由于不同类型 LQTs的预后和处理各异， 因此临床上很有必要区分不同基因型如 LQT1及 LQT2。本病例中 ,因为两组 Q

24、T间 期都延长 ,所以 QT/QTc的延长并不是有用 的标记 . 研究人群 健康组 LQT1 LQT2 人数（女） 38 (29%) 49 (71%) 25 (76%) 年龄（岁） 27.5 8.1 34.3 10.2 35.5 9.4 Beta受体 阻滞剂 (%) 0 63 44 RR (ms) 767 74 849 110 837 134 QT (ms) 360 20 450 38 466 70 QTc F (ms) 394 16 478 29 494 49 QTc B (ms) 413 17 493 29 510 41 Average values and standard deviat

25、ions for overall diurnal period. Measurements are from lead V5. QTc B: heart-rate corrected QT using Bazetts formula; QTc F: QTc corrected using Fridericia formula. : p 0.05 in comparison to healthy. 研究 2 研究人群包括 26个 LQT1家系和 19个 LQT2家系中的 49个 LQT1和 25个 LQT2携带 者 . 标准基因检测方法确定 KCNH2及 KvLQT1 突变， 38名无关的健康受

26、试者作 为对照 . 所有个体行 24小时 Holter记录 :12导数 字记录器 H12 (H-12 记录器 , Mortara Instrument, Milwaukee, WI). 描记 LQT1及 LQT2患者慢心率及延长的 QT间期的特征 . -动态 Holter ECGs: -Holter H12记录器提供 12导心电图信号 (Mortara Instrument, Milwaukee, WI). -振幅分辨率 : 12 bits (6.25 V) -采样频率 : 180Hz -心电图记录时间 : 24 hours Holter ECG 记录 研究 2 -静态复极间期测量 : 基于

27、10次连续搏动的典型搏动 -静态 :先前五分钟内的 RR300 ms -HR 稳定性 : |RR|10 % -窦性搏动 所有 Holter心电图均用同类型仪器记录 24小时 :数 字化 12导记录器 H12 (H-12 记录器 , Mortara Instrument, Milwaukee, WI) 提供 180Hz采样频率及 12bit振幅分辨率的数字心电图信号。 8个原始导联做记 录 ,剩余 4导联 (加压肢体导联 aVR, aVL, aVF 及 III导 ) 做计算 . 应用 H-Scribe扫描软件 (HScribe, Mortara Instrument, Milwaukee, WI

28、)对心搏进行分类 ,比要时进 行手动测量并矫正 .测量的 QT间期及 T波振幅等心搏信息 以 XML格式输出 ,用 COMPAS软件 (复极化综合分析软件 , University of Rochester Medical Center Rochester, NY)整合。 为确保复极稳定性及增加信号噪声率 ,我们采用以下 方法 :Holter记录以 10个连续窦性搏动进行分段 . 典型搏 动 (中位搏动 )由搏动所在段之前至少 5分钟内心率稳定的 10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内 , RR 间期的变化小于 300ms.如果 9个 RR间期保持在平均值 10% 范围内 ,第 10次

29、搏动即为稳定。 QT间期及 T波振幅 的测量基于 II导稳定的典型搏动。 不同心率的 QT 间期延长 Baseline vs. 320 mg: p0.05 for all RR bins; Baseline vs. 160mg: p0.17, p1100ms). 这种显 著延长与目前关于慢心率下复极过程中 ikr电流起首要作 用的最新认识相一致 . 如果某 LQT2患者的 IKr离子动力 下降 ,则可预测该患者慢心率下 QT延长更为明显。 此外，这张幻灯说明了两组均存在 QT延长 ,因此用 QT间期区分不同的 LQTS突变类型 (lQT1 vs. LQT2)意 义不大。 T波向量测量 , HR

30、相关性与 LQTS 突变 基础状态 vs. 320mg :所有 RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs. 160mg :所有 RR bins显著差别 p0.05 160 mg vs. 320 mg: RR750 ms时 p=0.05 研究 2 这张幻灯显示了两突变组与健康人之间 在不同心率下 T波振幅的差异， RR bin方法 表明了它们的相关性 . LQT1及 LQT2的 T波 振幅与心率的相关性呈不同特征 . LQT2的 T 波振幅同心率不相关，而在健康人及 LQT1 患者中该相关性尚存。 LQT1及 LQT2患者的不同之处 确诊 LQT2的 敏感度和特异度 基于最佳的概率值。

31、 模型 敏感度 特异度 Clinical 56% 57% ECG 90% 91% VCG 96% 96% 研究 2 我们研究复极参数区分 LQTS突变类型的意义 . 为此开发了了 3种多变量模型 :1) 模式仅依靠 QT 及 RR间期 (QT-RR 模式 ), 2) 模式基于向量参数 (QT , RR, T波速度 ) 3) 模式基于心电向量参数 （前两种模式参数的组合 )，选择不同模式来调 整参数的数目 .使用向量或心电向量信号中的形 态学参数可显著增加突变类型的区别度，仅使 用 QT及 RR,敏感度及特异度接近 50%,而增加复 极形态可使敏感性和特异性都接近 95%。 结论 LQTS患者的

32、心电图显示了 QT间期的延长及异常的 T 波形态 . 计算方法有助于对向量心电图中 T波形态定量分析 . 我们开发的模式提示 T波形态测量可有效确诊 LQT2 患者并区别 LQTS的不同突变类型 (LQT1 vs. LQT2). 预初结果尚需独立样本研究资料证实。 研究 1 17(1):43-51 (2) Jurkiewicz NK, Sanguinetti MC. Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III antiarrhythmic agent.

33、Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+ current by dofetilide. Circ.Res. 1993 Jan;72(1):75-83 该预初试验已经研究了 IKr阻滞剂对 T 波 形态及复极信号与心率关系的影响。 研究假设 我们假设快速延迟整流钾电流减少与异常的 T 波静态及动态特征有关 . 基于对 IKr阻滞药物的两个回顾性研究 ,我们研 究服用两种药物的健康人的异常心电图特点 : 研究 3: 索他洛尔对 T波形态的影响 研究 4:莫西沙星是否同 T波形态改变有关？ 在此介绍两个附加研究 (研究 3 和

34、 4), 服 用索他洛尔及莫西沙星的两组独立健康人 群。研究 3的目的是基于 Holter记录的复极 信号 ,识别索他洛尔诱导的 IKr抑制效应，而 研究 4则应用标准 12导心电图来评价服用莫 西沙星的健康人心电图的改变。 索他洛尔研究 辉瑞公司全球研发中心心电图的研究辉瑞公司全球研发中心心电图的研究 Sarapa N, Morganroth J, Couderc JP, Francom SF, Darpo B, Fleishaker JC, McEnroe JD, Chen WT, Zareba W, Moss AJ. Electrocardiographic identification

35、 of drug-induced QT prolongation: assessment by different recording and measurement methods. Ann.Noninvasive.Electrocardiol. 2004 Jan;9(1):48-57 Couderc JP, Zareba W, Moss AJ, Sarapa N, Morganroth J, Darpo B. Identification of sotalol-induced changes in repolarization with T wave area-based repolari

36、zation duration parameters. J Electrocardiol 2003;36 Suppl:115-20. Couderc JP, Vaglio M, Xia X et al. Impaired T-amplitude adaptation to heart rate characterizes Ikr-inhibition in the congenital and acquired forms of the long-QT syndrome. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. In press 2007. 研

37、究 3 研究 #3: 在获得性 LQTS中 , 对快速活化整流钾通道 (IKr)的抑制 是药物诱导的复极延迟及致尖端扭转室速发生风险的主要 机制。致 QT延长药物分子与心肌细胞 KCNH2(HERG)通 道的不同位点结合 ,干扰它们的功能。药物诱导的 LQTS中 所观察到的潜在致尖端扭转室速机制与报道的 LQT2综合 征相似。先天性 LQTS中 ,KCNH2基因突变导致离子通道 结构缺陷和 /或细胞内 “运输 “异常 ,致功能性 IKr特异离子通 道数目减少，进而延长心室复极过程并增加心室复极的不 均一性 . 本研究中，我们致力于是研究复极波形的静态及动态 特征，包括各种条件下索他洛尔诱导 I

38、Kr动力学异常致心 率变化而造成的 T波振幅变化。 索他洛尔研究 (Betapace) : 3次 24h动态心电图 : 基础状态 单剂量索他洛尔后 (160 mg) 双倍剂量索他洛尔后 (320 mg) 39名健康志愿者 (11 名女性 ) 年龄 : 18-45 岁 (平均 27 岁 ) 体重 : 47-108 kg (平均 74 kg) BMI: 18.2-30.8 kg/m2 (平均 24.4 kg/m2) 33名白人 , 2名黑人 , 2人种族不明 研究人群 研究 3 研究对象由 37名健康人组成，目的在于研究 索他洛尔对心电图复极参数的影响，研究对象登 记入连续治疗研究中，进行 3次

39、Holter记录 :基础 状态 ,服用索他洛尔 160mg时及索他洛尔 320mg时 ，均为早上八点、空腹给药。服用 320mg索他洛 尔时 , 服药人数由 37减少到 21；其中 10名女性服 用 160mg索他洛尔时， QT间期显著延长而均被排 除 . - 动态 Holter ECGs: -Holter H12记录器提供 12导心电图信号 (Mortara Instrument, Milwaukee, WI). -振幅分辨率 : 12 bits (6.25 V) -采样频率 : 180Hz -心电图记录时间 : 24 hours Holter ECG 记录 研究 3 -静态复极间期测量 :

40、 基于 10次连续搏动的典型搏动 -静态 :先前五分钟内的 RR300 ms -HR 稳定性 : |RR|10 % -除外窦外搏动 使用与研究 2相同的 ECG记录技术及复极分析方法 (见幻灯 27页 )。 所有 Holter心电图均用同类型仪器记 录 24小时 :数字化 12导记录器 H12 (H-12 记录器 , Mortara Instrument, Milwaukee, WI) 提供 180Hz采样 频率及 12bit振幅分辨率的数字心电图信号。 8个原始导 联做记录 ,剩余 4导联 (加压肢体导联 aVR, aVL, aVF 及 III导 ) 做计算 . 应用 H-Scribe扫描软

41、件 (HScribe, Mortara Instrument, Milwaukee, WI)对心搏进行分类 , 比要时进行手动测量并矫正 .测量的 QT间期及 T波振幅等 心搏信息以 XML格式输出 ,用 COMPAS软件 (复极化综合 分析软件 , University of Rochester Medical Center Rochester, NY)整合。 为确保复极稳定性及增加信号噪声率 ,我们采用以下 方法 :Holter记录以 10个连续窦性搏动进行分段 . 典型搏 动 (中位搏动 )由搏动所在段之前至少 5分钟内心率稳定的 10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内 , RR

42、 间期的变化小于 300ms.如果 9个 RR间期保持在平均值 10% 范围内 ,第 10次搏动即为稳定。 QT间期及 T波振幅 的测量基于 II导稳定的典型搏动。 结果 RR bin 分析 : QT 基础状态 vs. 320mg :所有 RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs. 160mg :所有 RR bins显著差别 p0.05 160 mg vs. 320 mg: RR750 ms时 p=0.05 研究 3 RR bin 方法在幻灯 30#中描述过 . 采用 17bin(RR从 700ms开始 25ms速 度递增到 1125ms)法研究心率在 86次 /分至 53次 /分范

43、围内的复极化指标。计算每次 RR bin的 QT间期的平均值及标准差，此图说明了该研究 人群中 QT/RR的关系 ,并证实索他洛尔诱导 QT 间期的延长 . 结果 获得性 LQTS的心电图特征 QTc B: Bazetts 公式校正的 QT QTc F: Fridericias公式校正的 QT : p 0.01 与未用药相比 . * p0.05 与低剂量组相比 非药物组 n=37 低剂量组 n=37 高剂量组 n=21 RR (ms) 78472 89363 94770* T-振幅 (mV) 0410.15 0.410.15 0.360.12 QT (ms) 36719 40523 42724

44、* QTc F (ms) 39916 42222 43720* QTc B (ms) 41718 43124 44120 研究 3 此表总结了根据校正公式 (Bazett 和 Fridericia)计算得出的 QT间期，索他洛尔与 QT间 期延长呈剂量相关性 :160mg时平均延长 20ms,而 320mg时平均延长 40ms. 结果 RR bin 分析 : T 波振幅 基础状态 vs. 320mg :所有 RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs. 160mg :RR975 ms时 p0.05 160 mg vs. 320 mg: RR1000 ms时 p=0.06 研究 3 结果

45、显示了三次 holter中不同 RR bin时的 T波 振幅值，索他洛尔对 T波振幅的影响呈现异常的剂 量相关性，心率慢时影响加剧。 LQT2患者中也 有相似现象 (研究 #2). 结果 T波振幅减小 : ECG 模式 研究 3 此幻灯解释了应用索他洛尔后 T波振幅 减小 . 右图中，三种不同心率 (RR=800, 9000,1000 ms)的心搏重叠，左图中 ,同一 个体服用 320mg索他洛尔后相同心率的心 搏。 T波形态与 T波振幅对索他洛尔的反应 有所不同，后者与心率无关 ,心率相关性 T波 形态的分析是对复极过程的深入揭示。如 果心肌细胞复极过程中 IKr动力学发挥重要 作用 ,则

46、T波形态改变在心率慢时更为突出 . 结果 T波振幅减小与 Ikr-相关异常 健康组 N=37 LQT1 N=49 LQT2 N=25 低剂量 Sotalol N=37 高剂量 Sotalol N=21 QT/RR 斜率 (n.u.) 0.120.04 0.170.10* 0.220.16* 0.150.05* 0.140.06 Tamp/RR斜 率 (V/ms) 0.550.29 0.620.40 0.310.27* 0.260.19* 0.210.14* *与健康人相比 p0.05, 与 LQT1相比 p0.05. 研究 2和 3 研究 2及 3的合并结果 ：值得注意的是 , 所有个体及 患

47、者采用相同的 Holter技术来记录 . 研究报道了健康人在基线、服用低剂量 (160mg)及 高剂量 (320mg)索他洛尔时的的 T波振幅 /RR斜率及 QT/RR相关性。表中包括了 LQT1及 LQT2突变基因型患 者 . 结果揭示服用 IKr阻滞剂的个体 T波振幅同 RR间期的 相关系数明显减小。 LQT1突变患者同健康人的 T波振幅 /RR间期关系曲线相似，先天性 LQTS患者 QT/RR斜率 显著高于健康人。 结果 一般线性混合模型 : 预测索他洛尔服用情况 OR 95% CI p-value QTc (1 msec inc.) 1.05 1.02-1.09 0.004 QT/RR

48、斜率 (0.01 unit inc.) 1.16 0.98-1.10 NS Tamp/RR 斜率 (10V/msec inc.) 0.54 0.36-0.82 0.005 OR: 比数比 , CI: 可信区间 . 校正年龄和性别 . 研究 2 QT apex: IaPV=10.0 msec, IrPV=17.9 msec; QT: IaPV=12.0 msec, IrPV=17.0 msec)，但是复杂性 (IaPV=0.07, IrPV=0.03 msec)和平面参数 (IaPV=0.02, IrPV=0.01 msec)相反。 参数的长期变异性和重复性与短期不同。一般而言，几乎所有被研究的

49、 复极参数中，短期重复性轻微高于长期重复性 (59% vs. 53%)。更值得注 意的是，由于患者间变异性大， QT和 TpTe间期的长期重复性低。在长期 敏感性方面，莫西沙星组和安慰剂两组间的心率改变十分显著（ 21140 vs. 178148 ms, p=0.007). 而在短期变异性方面，心率改变无显著差别 ( -124140 vs. -31160 ms ,p=0.14)。校正心率后，模型中的全部基线复 极参数都没有显著改变。但是，应该注意到 Bazets和 Fridericias公式已 经校正了心率相关的变量值，因而应用不同的心率进行组间比较可能会 影响校正后参数的稳定性。参数 ERD30%和 LRD30%的长期重复性也较 低，但仍在一个好的范围内（ 40%）。 结论 研究 3