1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 1 胰岛细胞自身抗体的检测胰岛细胞自身抗体的检测 及其临床意义及其临床意义 概 述 l糖尿病分型：依据其病因学 l准确的分型是实施预防及治疗的基 本前提 2 概 述 l1型糖尿病：自身免疫系统错误地攻击和 损伤胰岛 细胞，使胰岛素的合成和分泌 减少或完全缺乏的自身免疫性疾病 l2型糖尿病：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素 分泌不足 3 概 述 l1型糖尿病：在无症状期及发病后一定时 期中，可检出针对胰岛 细胞的自身抗体 l 临床意义较大的为：胰岛细胞抗体 (ICA) 、谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)、胰岛素自 身抗体 (IAA)、蛋白酪氨酸磷酸
2、酶抗体 (IA- 2A) l 确认免疫介导 1型糖尿病，主要依赖在糖 尿病患者中检出针对胰岛 细胞各种抗原 的自身免疫抗体 4 胰岛的各种自身抗体 l 胰岛细胞抗体 (ICA)(1974年 )是最早确认的一种 针对数种胰岛细胞分子的异质抗体系列 l 胰岛素自身抗体 (IAA) (1983年 )及谷氨酸脱羧酶 抗体 (GADA)(1990年 )参与 T1DM发病 l 蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP)样跨膜蛋白 (1994年 )， 目前称为 ICA512或 IA-2抗体 l 羧基肽酶 H 自身抗体 (CPH-Ab)近来在成人迟发 自身免疫性糖尿病 (LADA)患者中发现 5 胰岛细胞抗体 (ICA)
3、l针对胰岛细胞内所具有的胞质成分的 多种抗原的混合抗体 l1型糖尿病预测中应用最早的免疫学标 志， 1型糖尿病患者 “健康 ”一级亲属正 常人中 ICA阳性者 30% 6 胰岛细胞抗体 (ICA) l目前， ICA测定已有国际统一标准， 其单位确定为 JDF。 l ICA阳性预示 细胞的自身免疫损害 ， ICA阳性与将来成为临床期 1型糖尿 病有关，高滴度的 ICA预测性更强， 如 ICA 40 JDF则有高度预测性 l儿童中 ICA阳性亦对 l型糖尿病有较高 的预测率。 7 l在新诊断中 1型糖尿病中阳性率 为 65% 85%，随着病程延长 ，阳性率逐渐降低，诊断后 2 5年阳性率降至 20
4、%。 胰岛细胞抗体 (ICA) 8 胰岛素自身抗体 (IAA) l 抗胰岛素抗体有两种 u抗胰岛素自身抗体，属自身免疫抗体 u使用了外源性胰岛素产生的抗体。 lIAA不是糖尿病的特异抗体，在胰岛素 自身免疫综合征、甲状腺疾病也可出现 ，甚至不少正常人也为阳性 9 胰岛素自身抗体 (IAA) l单纯 IAA阳性对进展为 1型糖尿 病的预测价值是较低的，单纯 的 IAA阳性不能作为 1型糖尿病 的标志，仅表明有进展为糖尿 病的自身免疫倾向。 10 谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA) l 在患者出现 1型糖尿病临床表现前数年甚至 十余年即可出现，是最早出现的自身抗体 。 l 目前认为 GAD是破坏胰岛细
5、胞，引起 1型糖 尿病的关键抗原，并且极可能是 1型糖尿病 自身免疫的始动靶抗原。 11 l 其致病机理可能与病毒感染有关 。 l “分子相似学说 ”是柯萨奇 B组病毒感染诱发自身 免疫的最可能途径，病毒非结构蛋白 2C中的由 6 个氨基酸组成的序列与胰岛 细胞中自身抗原 GAD65抗原相同（脯 -谷 -缬 -赖 -谷 -赖）， 2C蛋 白是诱发 1型糖尿病的重要因素，产生的交叉免 疫反应激活 T细胞。 谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA) 12 l GADA可作为 1型糖尿病预测的指标，在初发 1 型糖尿病患者中， GADA的检出率很高，一般 为 60% 80%，最多的可达 96%，而 2型糖尿病
6、 和正常人中的检出率很低 (1% 2%) l 国外报道在糖尿病前期个体中有 82%的 GADA 阳性，可作为普查手段，筛查 1型糖尿病的高危 人群和个体 谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA) 13 lGADA可作为成人迟发自身免疫性糖尿病 (LADA)的预测和早期诊断指标，此类患者 常可出现 GADA的高水平，并稳定维持 l 与 ICA和 IAA相比， GADA与 LADA关系更 密切，可以将 LADA与 2型糖尿病区别开来 ，为正确分型提供确切的指标，从而更好 地指导治疗。 谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA) 14 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体 (IA-2A) l 蛋白酪氨酸磷酸酶又名胰岛细胞瘤相关蛋白 -2
7、 ，是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP)超家族中的 一员，结构上分 4 部分：信号肽、胞外结构域 、单一跨膜结构域及胞内结构域，其中胞内结 构域的羧基末端含有 PTP 同源性区域。 IA-2主 要在神经内分泌细胞中表达，胰岛 细胞内的 IA -2 功能不详。 15 lIA-2是 1型糖尿病重要的自身抗原，是自 身反应性 T淋巴细胞的靶分子，也是体液 性自身免疫反应的一个主要靶抗原，其 自身抗体识别的表位局限于胞内结构域 ，包括保守的 PTP区和近膜区，以前者 为主。 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体 (IA-2A) 16 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体 (IA-2A) l IA-2A(或称 ICA512)是一种重要
8、的胰岛自身抗体， IA-2A与 GADA均是胰岛细胞抗体的组成成分 l IA-2A对胰岛 细胞损害的标志性作用比 GADA更具 特异性， IA-2A在 1型糖尿病初诊后多年仍存在，对 1型糖尿病诊断价值较大 l IA-2A在 1型糖尿病患者的一级亲属中抗体阳性预报 率为 81%，可作为 1型糖尿病高危人群筛查指标 17 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体 (IA-2A) l 检测 IA-2A对于 1型糖尿病的诊断与预测有 着重要的临床意义。 l 但 IA-2A主要与经典的 1型糖尿病相关，对 LADA的诊断价值远不如 GADA，在 LADA的诊断中， IA-2A的检测需与其它 胰岛细胞自身抗体联合进行。 1
9、8 2 19 20 羧基肽酶 H 自身抗体 (CPH-Ab) l羧基肽酶 H 是近年来发现的一种 胰岛自身抗原，是胰岛细胞分泌颗 粒中的一种糖蛋白酶，可催化胰岛 素原向胰岛素转化。 21 羧基肽酶 H 自身抗体 (CPH- Ab) lCPH-Ab在经典 1型糖尿病中的检出率为 13%，不增加经典 1型糖尿病诊断的敏感 性，对于诊断经典 1型糖尿病价值不大。 lCPH作为一种胰岛自身抗原在 LADA诊断 中发挥作用 22 l CPH-Ab阳性糖尿病患者具有 LADA患者的临 床特征， LADA患者中 CPH-Ab检出率明显高 于正常对照和 2型糖尿病患者，而且在老年糖 尿病 GADA阴性患者中
10、CPH-Ab阳性率较高 l CPH-Ab是提高 LADA诊断效率的一项新指标 ，与 GADA联合检测可提高 LADA诊断的敏感 性。 羧基肽酶 H 自身抗体 (CPH- Ab) 23 LADA诊断的敏感性 l 单一抗体诊断 LADA的敏感性为 GADA CPH-Ab IA-2A IAA l 临床筛查 LADA以联合检测 GADA和 CPH- Ab的效率最佳 lIA-2A和 IAA诊断 LADA的效率低，临床可 考虑不予常规检测 24 胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测 细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查 1型糖尿病 l预测治疗的疗效 25 指导糖尿病临床分型 l1型糖尿病的
11、临床表现存在明显的差异 l 经典 1型糖尿病常以酮症酸中毒的方式急 性起病，以青少年为多数 lLADA则如同 2型糖尿病患者一样缓慢发 展，在成年后起病，最初并不依赖胰岛素 26 lLADA具有胰岛自身免疫异常， 细胞遭自身免疫破坏，随后可 出现 细胞功能明显降低，最终 口服抗糖尿病药物失效，必须使 用胰岛素来控制病情。 指导糖尿病临床分型 27 l血清胰岛自身抗体是胰岛 细胞自身 免疫破坏的标志 l至少有一种以上胰岛自身抗体阳性是 LADA诊断的重要依据 l多种抗体联合检测更有助于鉴别 LADA和 2型糖尿病。 指导糖尿病临床分型 28 指导糖尿病临床分型 l在 “新诊断的 1型糖尿病患者干
12、预研究 指南 ”中 美国糖尿病协会 ，明确规定 了临床上确诊 1型糖尿病必须在 GADA、 IAA、 IA-2A及 ICA这四种糖 尿病相关自身抗体中，至少存在一种 以上阳性。 29 指导糖尿病临床分型 l为了排除可能的干扰，对于 IAA阳 性者，还需要注意是否接受过胰 岛素治疗，如接受过胰岛素治疗 ，其疗程必须小于 2周。 30 胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测 细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查 1型糖尿病 l预测治疗的疗效 31 预测 细胞功能衰竭 l 对新近诊断的成年起病的糖尿病患 者进行随访研究，观察血清 ICA、 GADA、 IA-2A 3种抗体与胰岛 细 胞
13、功能之间的关系。 32 33 34 35 上海市第一人民医院 中华内分泌代谢杂志 2019； 15（ 5）： 267 984例 GADA， ICA联合检测 +17% GADA+ ICA+ 成年患者 10.5% 7.7% 幼年患者 31.0% 46.5% GADA 50ng/ml患者胰岛功能明显低于 GADA 患者 36 l有多种抗体阳性的患者在诊断时空 腹血清 C肽水平已明显低于仅有一 种抗体阳性者，随访观察中多种抗 体阳性患者血清 C肽水平下降更快 ，更早出现 细胞功能衰竭。 预测 细胞功能衰竭 37 l 胰岛 细胞功能减退与抗体滴度有关 ，高水平的阳性抗体常常提示将来出 现完全的 细胞功能
14、衰竭，低水平者 可仅出现缓慢进展的 细胞功能不全 。 预测 细胞功能衰竭 38 l 血清抗体在预测 细胞功能衰竭时， ICA的 阳性预测值要高于 GADA和 IA-2A。 l 在诊断糖尿病后，大多数患者 GADA可持续 阳性 l 而 ICA阳性患者随病程进展可变成 ICA阴性 ，这种阴性亦提示已经出现 细胞功能的衰 竭。 预测 细胞功能衰竭 39 胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测 细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查 1型糖尿病 l预测治疗的疗效 40 l 美国 1型糖尿病预防试验 (Diabetes prevention trial type1)中，对 1型糖尿病患者 亲
15、属中的非糖尿病个体进行了 ICA、 IAA、 GADA和 IA-2A/ ICA512抗体筛查 l 结果发现 5.9%的个体有一种抗体阳性， 2.3% 有 2种以上的抗体阳性 在高危人群中筛查 1型糖尿病 41 l在具有高滴度 ICA阳性的个体中 ，合并其他抗体阳性的比例增加 ， ICA阳性大于 160JDF单位者中 ， 86%有 2种以上的自身抗体阳性 。 在高危人群中筛查 1型糖尿病 42 lGADA比 ICA敏感，多种抗体联合筛查敏 感性进一步提高， GADA与 ICA512联合 筛查，灵敏度高于 ICA与 ICA512联合筛查 l 在随访中有些最初仅一种抗体阳性者可转 变为多种抗体阳性。
16、 在高危人群中筛查 1型糖尿病 43 l1型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已 经开始， 1型糖尿病孕妇在脐带血中可 以检测到糖尿病相关的自身抗体，这些 抗体可能经过血循环而传递给胎儿，脐 带血抗体阳性可能反映胎儿的 细胞已 经存在自身免疫 在高危人群中筛查 1型糖尿病 44 在高危人群中筛查 1型糖尿病 l抗体阳性孕妇的婴儿发生糖尿病 的危险性为 2% 3%，对于这些 特殊群体，进行脐带血糖尿病相 关抗体检测可有助于婴幼儿糖尿 病的早期发现与干预。 45 胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测 细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查 1型糖尿病 l预测治疗的疗效 46 预测治疗的疗效
17、 (胰岛移植 ) l 部分患者移植后血清 GADA和 IA-2A抗体 水平可升高，原来阴性者可出现阳性，这 提示胰岛移植引起了自身抗原再次暴露给 免疫系统，诱发自身免疫反应，这部分患 者移植成功、不依赖胰岛素的比例较低 47 预测治疗的疗效 (胰岛移植 ) l 移植前后自身抗体均为阴性的糖尿病患 者，移植成功、不依赖胰岛素的比例较 高。 l 故 GADA和 IA-2A抗体可预示胰岛移植 后的效果，其中以 GADA水平的变化更 为重要 48 预测治疗的疗效 (干预治疗 ) l1型糖尿病的干预治疗主要是阻断胰岛 细胞进行性的自身免疫性破坏，保护残 存胰岛 细胞，从而延缓病情进展。 l 有多种药物进
18、入研究。目前在临床上可 应用免疫抑制剂（如环孢霉素等） 49 预测治疗的疗效 (干预治疗 ) l 免疫抑制剂 环孢霉素可抑制血清 ICA 、 IAA水平，环孢霉素干预治疗后胰岛 细胞功能可有所恢复， C肽水平升高 ，部分患者出现临床缓解（蜜月期）而 不需要胰岛素治疗 50 预测治疗的疗效 (干预治疗 ) l 血清 IA-2A状态对预测疗效有较大的价值。 l IA-2A阴性者 C肽水平升高更为明显，临床缓 解率更高，复发率（再出现依赖胰岛素）较 低。 l 环孢霉素本身对血清 IA-2A水平无影响，环孢 霉素治疗后血清 IA-2A的阳性率以及滴度水平 无明显变化。 51 预测治疗的疗效 (干预治疗
19、 ) lGADA亦可预示环孢霉素等应用 后 细胞恢复情况 lGADA常用于 1型糖尿病的免疫预 防监测， 1型糖尿病病情好转与血 清 GADA转阴有相关关系 lGADA是目前疗效监测的较好指 标。 52 小 结 l胰岛自身抗体检测有着重要的临床意 义，这些自身抗体在 1型糖尿病中出现 情况、时间和强度并不一致，用于诊断 则各抗体的敏感性和特异性均不同。 l各个自身抗体有其各自的特点和临床 价值，并将随着研究方法的发展发挥越 来越多的作用 53 小 结 l 单一抗体检测结果应用于临床常有较 大的局限性。 l 目前国际上逐渐达成一种共识，即联 合检测多种抗体可提高 1型糖尿病诊 断和筛查的敏感性、特异性和准确性 ，为临床工作提供更多有价值的参考 。 54
