1、胃肠道间质肿瘤（ GIST) 治疗新模式 手术与分子治疗相结合 河南省肿瘤医院普外科 花亚伟 前言 胃肠道间质肿瘤（ Gastrointestinal Stromal Tumor， GIST） 是一种发生在胃肠道的 最常见的间叶性肿瘤。近来，因其作 为对于其组织发生、分化、生物学行 为、治疗及预后等诸多方面是目前研 究的热点。 前言 GIST是 胃肠道间叶源性肿瘤 （ Gastrointestinal Mesenchymal Tumor GIMT）最常见的一种约占 GIMT 的 70；而 GIMT是指胃肠道所 有非淋巴非上皮的软组织肿瘤。 历史回顾 1983年以前 发生在胃肠道间叶来源的肿瘤，
2、一 般都被认识为是 平滑肌肿瘤、平滑 肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样 平滑肌瘤。 历史回顾 1983年 Mazur和 Clark研究发现这类肿瘤缺乏平 滑肌细胞和雪旺细胞的超微结构和免疫 表型的特征，可以用更一般的名称 “间质 瘤 ”（ “stromal tumor”）来命名这些分化 方向难以明确的肿瘤，即 胃肠道间质 瘤（ gastrointestinal stromal tumor， GIST） 历史回顾 20世纪末 Mikhael等（ 1994）、 Miettinen等（ 1995 ）证实 CD34抗原免疫组化标记可将 GIST 与真正平滑肌瘤和雪旺瘤分开。 Maeda等（ 1992）和
3、 Hulzlnga等（ 1995） 证实肠道 Cajal间质细胞（ ICC）和肠道起 搏点激活需要 c-kit基因的参与 . 历史回顾 20世纪末 Hirota等（ 1998）发现人 GIST中存在 c-kit 基因功能获得性突变和 CD117蛋白的特异 表达，补充了 GIST的概念 . Rindlom等（ 1998）发现 GIST显示胃肠道 Cajal间质细胞相同的表型，认为 GIST可能 起源于 Cajal间质细胞 . 肿瘤起源 随着对 GIST研究和认识进一 步深入，大多数学者都趋向于 GIST的起源可能是 Cajal间质细 胞（ ICC）和可能起源于向 ICC 分化的幼稚间充质干细胞。
4、 概念 目前认为 胃肠道间质瘤（ GIST） 是 指那些具有 频发性 c-kit基因突变并 且表达 CD117蛋白， 组织学上以富于 梭形细胞、上皮样细胞偶或多形性 细胞，束状或弥漫性排列为特征 的 胃肠道间叶源性肿瘤。 GIST 的一般特征 发病率 GIST的发病率约为 1-2/10万人 胃恶性肿瘤的 2.2% 小肠恶性肿瘤的 13.9% 结直肠恶性肿瘤的 0.1% （ NCIs SEER data， 1995） 美国临床上检测到新病例从原来估计的 300-500 例 /年已上升到 5000-6000例 /年 中国每年的发病人数在 23万之间，主要发生在 中老年人 性别、年龄 性别 男性略多
5、或男女相等 年龄 高峰年龄 55-65岁，中位年龄为 60岁 ， 40岁以下少见， 20岁以下罕见 发生部位 85%位于消化道： 胃 5060% 小肠 2030% 结直肠及食管 5.5cm，肠间质瘤 4cm) 核分裂数 10/50HPF 其他相关因素 年龄、性别、腹部不适、消化道出 血、病程、肿瘤生长方式、溃疡出 血、囊变等指标在良恶性判断上无 参考价值。也有人建议把 PCNA和 P53蛋白性表达也作为 GIST是否潜在 恶性的判断指标。 诊断术语比较 过去 现在 食管 平滑肌瘤 平滑肌肉瘤 大多真正平滑肌瘤 大多 GIST，少数平滑肌肉瘤 胃 平滑肌（肉）瘤 平滑肌母细胞瘤 大多 GIST，
6、极少数平滑肌瘤 上皮样 GIST 小肠 平滑肌肉瘤 大多 GIST 诊断术语比较 过去 现在 结直肠 平滑肌瘤 平滑肌肉瘤 仅累及粘膜肌层小肿瘤为真正平滑 肌瘤 女性结直肠外的有些肿瘤为子宫型 平滑肌瘤（ ER+、 PR+） 大多数腔内肿瘤为 GIST， 极少数真正 平滑肌瘤 大多 GIST，少数真正的平滑肌肉瘤 诊断术语比较 过去 现在 胃肠道自主神经瘤 （ GNAT ） 是具有神经分泌颗粒的 GIST 变型 网膜和肠系膜 平滑肌（肉）瘤 大多 EGIST，少数真正平滑 肌肉瘤 腹膜后 平滑肌肉瘤 约 1/3EGIST 治疗现状 胃肠间质瘤 1/3以上表现为恶性 胃肠道外间质瘤大多数为交界性
7、和恶性 胃肠间质瘤的 5年生存率为 2880% 预后差的原因为复发或转移 治疗 外科手术是 GIST的主要治疗手段 5年生存率 50 65% 术后复发或转移率高，可能 10年后 复发，长期无 病生存率 10%(MD Anderson癌症中心 191例肿瘤 5cm手术完 全切除） 完全切除后治愈率 10 35 治疗 不能完全切除 -中位生存期 10-23月， 复发转移者 -中位生存期 12 -19月。 化疗及放疗 GIST对化疗不敏感 缓解率： 10% 对生存期无益处 GIST对放疗不敏感 缓解率： 5% GIST的分子靶向治疗 靶点： 受体酪氨酸激酶 c-Kit(CD117) 新药： 格列卫
8、（ Glevic,Gleevec；甲磺酸伊马替尼，伊 马替尼， lmatinib ； ST1517,57148B) 美国 FDA2002年 2月批准用于 GIST治疗 机理： 细胞信号抑制剂 伊马替尼 化学名： 4-(4-甲基 -1-哌嗪基）甲基 -N-4-甲基 -3-4-(3- 吡啶基） -2-嘧啶基 -苯基 苯甲酰胺甲磺酸酯 GIST患者 c-kit基因突变 格列卫 作用机制 格列卫 作用于 c-Kit, Bcr- Abl,和 PDGF-R酪氨酸激酶 区的特定部位 格列卫 作用机制 格列卫 结合在 c-Kit上正 常情况下 ATP所在部位 格列卫 阻断 c-Kit激活的 信号转导通道 体外
9、实验：抑制 GIST细胞增殖 格列卫治疗首例病案 肝脏和上腹部多发转移 18FDG在转移病灶处浓聚 伊马替尼治疗 4周后 18FDG的摄取吸收显著减少 Joensuu H et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. II期临床试验 两个剂量组疗效无显著差异 临床 II期研究：确认最佳缓解率 George D. NEJM. 2002;7:472-479. CT扫描结果：肿瘤体积缩小 2000年 6月 27日 2000年 10月 4日 伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后 CT与 PET扫描比较 2000年 7月 3日 2000年 10月 5日 伊马替尼治疗前 伊马
10、替尼治疗后 不良反应 Drug 2003,63(5):513 不良反应（任何级别、 3 4级 ） 常见： 水肿 /水钠潴留（ 74%、 21%) 恶心（ 52%、 1.4%) 腹泻（ 45%、 2%) 乏力（ 35%、 0%) 少见： 皮炎、皮疹、腹痛 特殊： 肿瘤相关出血（ 5%) 两个剂量组不良反应无显著差异 II期临床试验结论 格列卫是第一个有效治疗 GIST的药物： 40%部分缓解率（ PR) 41%疾病稳定率（ SD) 格列卫治疗 GIST安全性可接受 格列卫推荐用量 400mg/d或 600mg/d* *依照各地使用剂量规定调整 进行中的临床试验 1、美国外科医生学院肿瘤组（ Am
11、ercian College of Surgeons Oncology Group, ACOSOG) 2001年开始对 GIST高危险复发的患者完全切除后用 Glivec辅助治疗（ II期试验） 条件：直径 10cm、肿瘤破裂、腹腔出血、腹腔多发 病灶（ 5个） 用药：术后 400mg qd12月 目的：明确用 Glivec辅助治疗能否将 5年生存率提高 50%以上 进行中的临床试验 2、美国外科医生学院肿瘤组（ ACOSOG) 随机试验 用上述剂量：对直径 3cm者， 随机分 试验组： 400mg qd12月 对照组：安慰剂 目的：能否降低死亡危险率 35% 以上（降低 40% 相当 79%
12、2 年生存率） 进行中的临床试验 3、放疗肿瘤组 能切除的 GIST（原发或复发）服用 Glivec 600mg qd4周， 如有效则继续服用 4周，然后手术切除，术后 2 4周再服 24个月： 术前 Glivec 600mg qd4周 有效 无效 600mg qd4周 手术切除 手术切除 600mg qd24周 2 4周 III期临床试验（进行中 ） 两项 III期试验： 入组 1700例 初步疗效： RR 53.7%（ CR 5%) SD 27.9% 1年生存率 80% 建议推荐治疗模式 GIST能切除者： 手术伊马替尼GIST不能切除者： 伊马替尼治疗手术 伊马替尼治疗 GIST广泛转移
13、者： 伊马替尼治疗 建议推荐治疗剂量 400 600mg/d,治 疗时间不少于 4个月。 GIST诊治进展小结 GIST是一种免疫表型上表达 c-kit蛋白 （ CD117）、遗传学上存在频发性 c-kit 基因突变、组织学上以富于梭型和上 皮细胞呈束状或弥漫性排列为特征的 胃肠最常见的间叶源性肿瘤 . GIST诊治进展小结 CD117和 CD34是检测确诊 GIST的关键环节 . 依据肿瘤是否表达 c-kit可作为 GIST与胃肠 道其他间叶肿瘤（平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、 神经鞘瘤和神经纤维瘤等）的鉴别诊断。 GIST诊治进展小结 GANT表达 c-kit蛋白，存在 c-kit基因 突变，形态
14、学相识于 GIST，故可视为 具有神经内分泌颗粒的 GIST变型。 GIST诊治进展小结 依据肿瘤的大小、生长方式、瘤细胞 异型性、核分裂和肿瘤性坏死等大体 和镜下表现，可对大多数 GIST生物学 行为作出正确判断。 GIST诊治进展小结 GIST治疗模式是以手术伊马替尼为 主的综合治疗 伊马替尼使 GIST治疗进入分子靶向治 疗时代 GIST诊治进展小结 伊马替尼是目前治疗转移性、不能切除胃 肠间质瘤的有效手段，推荐剂量 400mg/d 伊马替尼的耐药性、治疗时机和时间、完 全缓解（ CR）率低、能否用于术后辅助治 疗、联合用药提高疗效等问题尚待研究 GIST诊治进展小结 伊马替尼治疗 GI
15、S的总的有效率经过 大量病例验证在 81左右。 手术是胃肠道间质病主要和首选的治 疗手段。 淋巴结清扫不提倡 GIST诊治进展小结 间质瘤扩大切除的切缘，具体数值 病没有统一的标准，因此建议手术中 根据肿瘤大小、性质、部位、年龄及 全身状况综合考虑后确定手术切缘和 切除范围。 联合脏器切除不提高生存率 GIST诊治进展小结 胃肠道间质瘤常有 内 何包膜 ，具有在一定的张力、易破溃，建议 在手术原则上不主张瘤体触摸探查。 如认为可以切除，即行非接触性手术 切除，避免腹腔内种植转移。 GIST诊治进展小结 常见的复发和转移部位使腹腔和 肝脏，不在单个可以切除的复发转移 病灶，仍推荐再次手术。 但文
16、献报道再次手术不提高生存 ，因此再次手术只限于解除急症和减 少肿瘤负荷，价值有限。 GIST诊治进展小结 对于恶性肿瘤能评价肿瘤高危险 度的间质患者建议术前服用格列卫辅 助治疗，对于复发转移或者无法手术 切除的间质瘤患者也推荐首选格列卫 治疗。 尚未解决 存在问题 药物的最佳剂量和疗程辅助及分析辅 助治疗 药物的耐药问题 手术的地位和价值等等 尚须进一步探索和总结 Imatinib Mesylate in GIST: Clinical Efficacy First Patient With GIST to Receive Imatinib Mesylate: Proof-of-Concept
17、Exploratory study with a single patient with oral imatinib mesylate at 400 mg/d Dramatic clinical response Disappearance of excess metabolic activity at 4 weeks by 18FDG-PET 75% reduction in tumor size at 8-month follow-up Tumor biopsies showed histologic evidence of myxoid degeneration and lack of
18、mitotic activity Symptomatic relief Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052. Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052. Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases A marked decrease in 18FDG uptake 4 weeks after starting imatinib
19、 mesylate (400 mg/d) EORTC Phase I Study of Imatinib Mesylate in GIST and Other Sarcomas: Study Design van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421. van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83. Objectives: Primary: Establish MTD for imatinib mesylate Secondary: Safety and tolerability Determ
20、ine the activity of imatinib mesylate in GIST and non-GIST sarcomas using radiologic (18FDG-PET), hematologic, and biochemical measurements Treatment: Imatinib mesylate administered at 400 mg/d, doses increased by 200 mg/d up to 1000 mg/d Inclusion: Soft-tissue sarcoma (KIT-positive histologic stain
21、ing for GIST diagnosis) Evidence of progression 6 weeks prior to trial start Chemotherapy discontinued 4 weeks prior to trial start 90% of patients had confirmed KIT-positive GIST 75% of patients had metastases in the liver 60% of patients had received prior chemotherapy van Oosterom et al. Lancet.
22、2001;358:1421. van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83. Time to tumor response = 1 week after first imatinib mesylate therapy DLT = 1000 mg/d (in 5 of 40 patients); MTD = 400 mg bid van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421. van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83. 20 4
23、0 60 80 100 Partial response Stable disease Progressive disease 51% 31% 8% 0 Percent At a range of doses from 400-1000 mg/d, 800 mg/d is the MTD Imatinib mesylate has significant activity in patients with advanced GIST (n=35), but little or no activity in non-GIST patients EORTC Phase I Trial: Concl
24、usions van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421. Objectives: Primary: Response rate with imatinib mesylate in patients with GIST Secondary: Pharmacokinetic profile Time to treatment failure Survival Safety and tolerability Treatment: Imatinib mesylate administered at either 400 or 600 mg/d to conti
25、nue as long as benefit; crossover allowed from 400 to 600 mg/d after disease progression Inclusion: Histologic criteria of GIST with KIT-positive staining confirmed by central pathology review Metastatic and/or unresectable disease No concomitant therapy for disease Imatinib Mesylate in GIST: Pivota
26、l Phase II Trial Study Design Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472. Imatinib Mesylate in GIST: Pivotal Trial Study Design (contd) Metastatic or unresectable GIST (N=147) PD Continue to treat as long as benefit Imatinib mesylate (400 mg/d) Imatinib mesylate (600 mg/d) Functional imaging was perf
27、ormed with CT scan or MRI. PET scan imaging was performed at the discretion of the investigator. Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472. Confirmed Objective Responses Imatinib Mesylate in GIST: Evolution of Tumor Responses Over Time 0 10 20 30 40 50 60 70 49 58 9 (Demetri et al) 62 65 15 (von Meh
28、ren et al) 400 mg/d (n=73) 600 mg/d (n=74) % of patients 33 43 7 (Imatinib mesylate PI) 67 66 34 (Blanke et al) Gleevec (imatinib mesylate) PI. Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472. von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608. Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal C
29、ancers Symposium. Abstract 2. Median follow-up (mo) Imatinib Mesylate in GIST: Pivotal Trial Overall Survival With a median follow-up of 34 months, median survival has not been reached Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2. 0 1 2 3 4 5 0 20 40 60 80 100 Years after r
30、egistration Survival (%) Imatinib mesylate (pooled 400-mg +600-mg) SWOG S8616/S9627 Imatinib Mesylate in GIST: Pivotal Trial Conclusions 147 patients randomized to 400 or 600 mg/d 83% of patients showed a clinical benefit 67% PR/CR 16% stable disease (SD) Median time to progression (TTP) was 84 week
31、s Median overall survival (OS) has not been reached at median follow-up of 34 months Imatinib mesylate has an acceptable safety profile in patients with GIST Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2. Gleevec (imatinib mesylate) PI. Druker et al. N Engl J Med. 2001;344:1
32、031. Imatinib Mesylate Indication Indicated dose for patients with KIT-positive, unresectable or metastatic malignant GIST is 400 or 600 mg/d 400 mg/d effects a mean plasma concentration of imatinib mesylate of 1.46 M Imatinib mesylate should be taken with food and a large glass of water to minimize
33、 GI irritation Imatinib Mesylate in GIST: EORTC Phase II Trial Trial included patients with GIST or other soft tissue sarcomas (STS) Patients were administered imatinib mesylate 400 bid (800 mg/d) In GIST patients Trial achieved an overall response rate (ORR) of 71%, with 18% SD After 1 year, 73% of
34、 GIST patients were progression-free In STS patients No ORR; median TTP was 58 days Verweij et al. Eur J Cancer 2003;39:2006. Phase III Trials (EORTC 62005 and US Intergroup S0033): Study Design Objectives: Primary: PFS 400 mg vs PFS 800 mg Secondary: ORR Safety and tolerability Treatment: Imatinib
35、mesylate administered at 400 mg/d or 400 mg bid (800 mg/d); crossover from 400 to 800 mg/d after disease progression (PD) Inclusion: Present with metastatic or unresectable KIT-positive GIST Measurable or nonmeasurable disease Prior chemotherapy allowed Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:
36、815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Phase III Trials: Study Design (contd) Metastatic or unresectable GIST Follow for PFS Imatinib mesylate (400 mg/d) Imatinib mesylate (800 mg/d) PD Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271
37、. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Phase III Study (EORTC 62005): 1-Year Estimated PFS Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Verweij et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,100
38、3,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004. Current estimate of PFS difference Hazard ratio = 0.78 Extrapolated median difference at median PFS = 8% (50% vs 58%) Phase III Study (EORTC 62005): Efficacy (Interim Analysis) Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstra
39、ct 3272. Verweij et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004. Phase III Study (EORTC 62005): Efficacy Following Crossover to 800 mg/d Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9004. Zalcberg et al. At: http:/www.asco.org/a
40、c/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July 2004. n=119 Phase III Study (US Intergroup S0033): 2-Year Estimated PFS and OS P=0.13 P=0.87 Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Rankin et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19
41、-0010571,00.asp. Accessed July 2004. Phase III Study (US Intergroup S0033): Efficacy NR = no response. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Rankin et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004. Phase III Study (US
42、Intergroup S0033): Efficacy Following Crossover to 800 mg/d *Evaluable patients. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Rankin et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004. n=77* Imatinib Mesylate in GIST:Phase III
43、Trials Trials included patients with metastatic unresectable GIST Patients received imatinib mesylate 400 or 800 mg/d EORTC trial results No significant difference between doses in ORR (50.3% vs 51.1%) Possible significant advantage in PFS at 800 mg/d (P=0.0216) Intergroup trial results Doses simila
44、r in confirmed ORR (both 48%) and 2-year PFS (47% vs 52%, P=0.13) Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. % of patients Months after randomization 1614121086420 100 80 60 40 20 0 Stop therapy (n=25) Median P
45、FS: 6 months Continuous therapy (n=23) P=0.0001 GIST: Discontinuation of Imatinib Mesylate Increases the Risk of Progression (BFR14) Patients who achieved clinical benefit after 12 months were randomized to continue or to stop imatinib mesylate therapy Randomization has been suspended Blay et al. Pr
46、oc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006. Neoadjuvant Imatinib Mesylate Therapy for GIST: Rationale Few complete responses with imatinib mesylate therapy Most responding lesions have viable cells Cytoreduction may improve surgical outcomes Potential to increase resectability or reduce the ex
47、tent of surgery Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869. Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465. Adjuvant Imatinib Mesylate Therapy for GIST: Rationale High recurrence rates especially for high-risk GIST Effective oral drug with low toxicity profile May have efficac
48、y in low-volume microscopic disease ACOSOG designed 2 adjuvant trials High risk, nonrandomized (completed accrual) Intermediate to high risk (open) Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869. Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465. GIST: Selected Ongoing Clinical Trials in the Adjuvant and Neoadjuvant Settings Trial N Phase Regimen Setting Primary End Point Status* ACOSOG Z9000 89 II Imatinib mesylate 400 mg/d Adjuvant OS Completed accrual ACOSOG Z9001 380 III Imatinib mesylate 400 mg/d vs placebo Adjuvant OS Recru
