1、 肿瘤内科治疗基本原则肿瘤内科治疗基本原则 现状和进展现状和进展 n 局部治疗：手术局部治疗：手术 放射治疗放射治疗 n 全身治疗：化疗全身治疗：化疗 (细胞毒药物细胞毒药物 ) 内分泌治疗内分泌治疗 生物治疗生物治疗 靶向治疗靶向治疗 中医中药治疗中医中药治疗 肿瘤治疗肿瘤治疗 无限生长 新生血管形成 侵袭和转移 无限增殖 凋亡逃逸 对生长抑制信号 不敏感 肿瘤细胞 肿瘤 1960年的常规治疗 2007年的常规治疗 未来的新趋向 乳腺癌 根治术（ I、 II期） 小手术 +放疗 +抗雌激素 (I) 化疗 -手术 +放疗 (III) 根治术 +化疗 +放疗（ II) 化疗 赫赛汀 小细胞肺癌
2、手术或放疗 化疗 +放疗 手术 非小细胞肺癌 手术 手术 +放疗 +化疗 手术 化疗 （ II期） 化疗 -手术 -化疗 (IIIA期） 靶向治疗 骨肉瘤 手术 手术 +化疗 化疗 +手术 +化疗 BRM 恶性淋巴瘤 放疗或 化疗 化疗 +放疗 化疗 +放疗 +BRM 化疗美罗华 黑色素瘤 手术 手术 +BRM化疗 手术 +BRM， 靶向治疗 肾癌 手术 手术 +BRM化疗 手术 +BRM ， 靶向治疗 食管癌 手术 手术 +放疗 化疗 -手术 -放疗 胃癌 手术 手术 +化疗 化疗 +手术 +化疗 BRM 大肠癌 手术 手术 +化疗 手术 +化疗靶向治疗 手术 +化疗 头颈部癌 手术 手术放
3、疗 手术放疗 靶向治疗 同步化放疗 肿瘤治疗的进展肿瘤治疗的进展 肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗 50年进展和水平年进展和水平 n 根治：绒癌、睾丸肿瘤、根治：绒癌、睾丸肿瘤、 HD、 NHL、皮肤癌、早期宫頚癌、急、皮肤癌、早期宫頚癌、急 性白血病性白血病 n 与放疗综合治疗提高治愈率与放疗综合治疗提高治愈率 : HD、 NHL、 SCLC n 辅助手术辅助手术 /放疗提高治愈率：乳腺癌、大肠癌、放疗提高治愈率：乳腺癌、大肠癌、 NHL、骨肉瘤、骨肉瘤、 NSCLC、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌 n 晚期病人长期存活：乳腺癌、前列腺癌、晚期病人长期存活：乳腺癌、前列腺癌、 MM、
4、大肠癌、肾癌、大肠癌、肾癌、 慢性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌慢性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌 n 姑息疗法：胃癌、脑瘤、胰腺癌姑息疗法：胃癌、脑瘤、胰腺癌 综合治疗的几种模式综合治疗的几种模式 1. 传统模式传统模式 (术后放化疗术后放化疗 ,adjuvantchemotherapy/radiotherapy) 乳腺癌乳腺癌 睾丸肿瘤睾丸肿瘤 大肠癌大肠癌 软组织肉瘤软组织肉瘤 2. 先化疗先化疗 /放疗后手术放疗后手术 (primary chemotherapy/ radiotherapy,保留器官保留器官 的先化疗或放疗的先化疗或放疗 ) 骨肉瘤骨肉瘤 (各期各期 ) 头颈部癌头颈部癌
5、(II-III期期 ) 乳腺癌乳腺癌 (III期期 ) NSCLC(IIIA 期期 ) 3. 不能手术的先化疗或放疗后手术不能手术的先化疗或放疗后手术 (adjuvant surgery) 卵巢癌卵巢癌 睾丸肿瘤睾丸肿瘤 SCLC 头颈部癌头颈部癌 4. 放化疗同时进行放化疗同时进行 尤文瘤尤文瘤 NSCLC HNSCC SCLC 5. 化放疗加生物治疗化放疗加生物治疗 NHL 乳腺癌乳腺癌 6. 化疗加靶向治疗化疗加靶向治疗 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 头颈部癌头颈部癌 NSCLC 化疗在综合治疗中的应用化疗在综合治疗中的应用 n 辅助治疗辅助治疗 n 新辅助治疗新辅助治疗 n 根
6、治性化疗根治性化疗 n 姑息性化疗姑息性化疗 n 放化疗同时进行放化疗同时进行 n 生物化疗生物化疗 n 化疗化疗 +靶向治疗靶向治疗 不同肿瘤类型需要不同的内科治疗不同肿瘤类型需要不同的内科治疗 Doxorubicin Etoposide Vincristine Ifosfamide Topotecan Paclitaxel 1945 20001965 19751980 45 15 Cyclophosphamide Carboplatin Nitrogen mustard Total No. Approved Drugs 198519901995196019501955 1970 65 55
7、 35 25 5 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab 2003 Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib Cancer Drug Development: 1945-Present 75 85 Years 0 Cisplatin Fluorouracil 抗肿瘤药物发展抗肿瘤药物发展 40s 氮芥氮芥 50s 环磷酰氨、氟尿嘧啶环磷酰氨、氟尿嘧啶 70s 阿霉素、铂类药物阿霉素、铂类药物 80s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 00s 分子靶向治疗分子靶向治疗 20世纪下半叶世纪下半叶 : 以细胞毒药以细胞毒药 物为主
8、，新的物为主，新的 药物不断出现药物不断出现 20世纪末 21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物 (EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy? 肿瘤治疗靶点肿瘤治疗靶点 DNA mRNA 蛋白蛋白 蛋白组合蛋白组合 / 络络 细胞细胞 (细胞增殖周期细胞增殖周期 ) 组织组织 /器官器官 个体个体 分子靶向分子靶向 药物治疗药物治疗 (调控调控 ) 细胞毒细胞毒 药物治疗药物治疗 (杀灭杀灭 ) (癌的特异分子及 信号传导系统 ) 肿瘤内科治疗药物肿瘤内科治疗药物 烷化剂烷化剂 n 氮芥类：氮芥类： HN2, CLB, CTX, IFO, ch
9、lorambuci, estramustine, melphalan n 氮丙啶类氮丙啶类 : thiotepa n 烷基磺酸盐类：烷基磺酸盐类： busulfan n 亚硝脲类：亚硝脲类： BCNU, CCNU, streptozocin n 铂类：铂类： CBP, DDP, L-OHP n 非经典的烷化剂：非经典的烷化剂： HMM, DTIC, PCB, temozolomide 抗代谢药抗代谢药 n 叶酸类似物：叶酸类似物： MTX, pemetrexed n 嘌呤类似物：嘌呤类似物： fludarabine, mercaptopurine, thioguanine n 腺苷类似物：腺苷
10、类似物： cladribine, pentostatin n 嘧啶类似物：嘧啶类似物： 5FU, floxuridine, capecitabine, Ara-c, GEM n 尿素替代物：尿素替代物： HU 天然产物天然产物 n 抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素： BLM, MMC, ACD, ADM, EPI, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, valrubicin n 鬼臼毒类：鬼臼毒类： VP16, VM26 n 微管药物：微管药物： DTX, PTX, VLB, VCR, VDS, NVB n 喜树硷类似物：喜树硷类似物： CPT-11 TPT
11、 n 酶：酶： asparaginase 靶向药物靶向药物 n 单抗：单抗： alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab n 分子靶向治疗：分子靶向治疗： bortezomib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib 传统化疗药物与分子靶向药物的对比传统化疗药物与分子靶向药物的对比 传统化疗药物传统化疗药物 分子靶向药物分子靶向药物 作用靶点作用靶点 细胞周期细胞周期 癌特异蛋白分子
12、癌特异蛋白分子 DNA,RNA或蛋白质或蛋白质 核苷酸片断核苷酸片断 信号传导通路信号传导通路 选择特异性选择特异性 选择性差选择性差 特异性特异性 治疗窗窄治疗窗窄 毒性毒性 毒性大毒性大 低的非特异性毒性低的非特异性毒性 造血系统、消化系统造血系统、消化系统 易与内分泌、生物品、易与内分泌、生物品、 器官器官 化疗、放疗联合治疗化疗、放疗联合治疗 治疗疗效治疗疗效 姑息作用姑息作用 有可能通过检测基因的突有可能通过检测基因的突 不能预测不能预测 变和其它标志物预测疗效变和其它标志物预测疗效 差别很大差别很大 而疗效明显而疗效明显 细胞毒化疗药物 分子靶向药物 肿瘤细胞周期肿瘤细胞周期 Tc
13、 ( 细胞周期细胞周期 ) S期：期： DNA合成期，合成期， DNA含量增加含量增加 1倍倍 G2期：期： 以以 S期合成的期合成的 DNA为模板转录合成为模板转录合成 RNA， 再翻译合成再翻译合成 蛋白质蛋白质 M期：期： 有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞 G1期：期： 子细胞合成子细胞合成 RNA和蛋白质，继续长大为和蛋白质，继续长大为 S期合期合 DNA作作 准备准备 肿瘤细胞群的组成肿瘤细胞群的组成 增殖部分：增殖部分： S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。期细胞对细胞周期特异性药物敏感。 M、 G1、 G2期细胞对细胞周期非特
14、异性药物期细胞对细胞周期非特异性药物 及放疗较敏感。及放疗较敏感。 非增殖部分：非增殖部分： G0期细胞为延长的期细胞为延长的 G1期，处在静止状态对期，处在静止状态对 周期非特异性药物部分敏感或不敏感，周期非特异性药物部分敏感或不敏感， 与肿与肿 瘤的复发有关。瘤的复发有关。 C 细胞为终末细胞，对化疗无意义。细胞为终末细胞，对化疗无意义。 化疗敏感性化疗敏感性 增殖比率增殖比率 =增殖细胞增殖细胞 /增殖细胞增殖细胞 +G0+C ( 0.5, 0.71 ) 对化疗敏感对化疗敏感 ( 50%酪氨酸激 酶参与人肿瘤的发生发展 .酪氨酸酶活化需磷酸化 针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的
15、单抗靶向治 疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。 靶向药物治疗挑战靶向药物治疗挑战 靶向治疗的目标靶向治疗的目标 阻断生长：阻断生长： 化疗是以非化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑制和特异性的细胞毒药物抑制和 /或破坏恶性细或破坏恶性细 胞，胞， 但癌细胞的抑制和但癌细胞的抑制和 /或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的 抑制抑制 和和 /或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细 胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种 信号转导途径的多个受体。信号转导途径的多个受体。 阻断血管生成：阻
16、断血管生成： 血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当 阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细止，肿瘤细 胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。气和营养成分。 ( mAb 可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子 TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号 ) EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 胞外区：在氮端，为配体结合区 跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区
17、胞内区：由近膜区、酪氨酸激 （ TK）区、碳 -末端三个亚区构成。 C端 配体结合区 酪氨酸激酶区 胞外区 跨膜区 胞内区 N端 TK 是原癌基因是原癌基因 c-erbB1的表达产物的表达产物 跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为 170KD EGFR参与的主要信号传导通路参与的主要信号传导通路 配体 二聚体 Grb2 Sos Ras Raf MEK MAPK JAK STAT 核膜 存活 血管生成 细胞周期 分化 增殖 MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶； AKT：蛋白激酶 ; STAT：信号传导和转录活化因子 PI3K P27kip1 Syclin PTEN Akt TK TK TK TK
18、 TK TK EGFR与正常组织和肿瘤组织与正常组织和肿瘤组织 EGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系 统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有 EGFR的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞 受体个数为受体个数为 5-10万个。万个。 EGFR及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细 胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用 通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达 EGFR， 如结直肠
19、癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可 达达 100-300万个。万个。 EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素 ， EGFR过度表达者预后差。过度表达者预后差。 肿瘤细胞特异性传导系统图肿瘤细胞特异性传导系统图 抑制配体和受体结合 配体 配体结合位点 受体 受体垮膜区 细胞膜 酪氨酸激酶区 细胞核 ATP结合位点 ATP DNA 增殖 迁移 血管生成 生长因子 肿瘤的发生、 发展取决于细 胞内信号转导 途径中发生的 遗传突变，阻 断癌细胞中特 异性增殖 的依 赖性信号可导 致肿瘤细胞增
20、 殖停止。靶向 癌症治疗就是 通过作用于控 制肿瘤细胞信 号转导途径而 抑制肿瘤生长 。 EGFR overexpressing in tumors Tumor type Percentage of tumors(%) Bladder 3148 Breast 1491 Cervix/uterus 90 Colon 2577 Esophagael 4389 Gastric 433 Head and neck 80100 Ovarian 3570 Pancreatic 3089 Prostate 4080 Renal cell 5090 NSCL 4080 ndocrine-Related Can
21、cer (2004) 11, 689-708 生长因子受体抑制剂生长因子受体抑制剂 单克隆抗体：单克隆抗体： 爱必妥爱必妥 泰欣生泰欣生 赫赛汀赫赛汀 小分子酪氨酸酶抑制剂小分子酪氨酸酶抑制剂 : 易瑞沙易瑞沙 特罗凯特罗凯 lapatinib 表皮生长因子受体抑制剂的作用机制表皮生长因子受体抑制剂的作用机制 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应可能促进免疫反应 小分子
22、化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作 用机制：用机制： 1. 细胞内结合细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道 J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799 抗抗 EGFR的的 Kls与与 Mabs KIs 可口服可口服 , MAbs需静脉注射需静脉注射 . KIs 是小分子化合物是小分子化合物 , 体内分布迅速可较体内分布迅速可较 MAbs完全完全 KIs 能与其它激酶交叉反应而能与
23、其它激酶交叉反应而 MAbs 具有特异性具有特异性 KIs缺乏缺乏 MAbs介导的免疫反应介导的免疫反应 KIs 显示显示 MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性所没有看到的全身剂量限制性毒性 KIs 无下调无下调 EGFR, MAbs可下调可下调 EGFR. 恶性肿瘤的发生和增长必需新生恶性肿瘤的发生和增长必需新生 血血 管形成管形成 Adapted from Poon, et al. JCO 2001 “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” Stages at which angio
24、genesis plays a role in tumour progression Premalignant tumour Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Micro- metastases Metastatic growth Angiogenic switch “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” VEGF:血管生成的关键因子血管生成的关键因子 VEGF = vascular endothelial growth fa
25、ctor; IGF = insulin-like growth factor PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor 抗抗 VEGF治疗作用治疗作用 1.肿瘤微血管退变 3.抑制新生血管形成 2.肿瘤血管正常化 早期作用 继续作用 Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. N
26、at Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000 Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995 Nucleus P P P P Raf Mek Ras SOSGRB2 P13K AKT STAT mTOR HIF-1 HIF-1 Transcription Factors PP P P P PP P Cell proliferationAngiogenesis Metastase
27、s Survival/ Apoptosis Sorafenib Sunitinib Sorafenib Sunitinib Sorafenib PTK787 AZD2171 CCI-779 RAD001 Gefitinib Erlotinib lapatinib VEGFRPDGFR EGFR Bevacizumab VEGF Cetuximab Molecularly Targeted Therapy EGF Nimotuzumab FDA已批准上市的已批准上市的 小分子小分子 TKs药物药物 药物药物 商品名商品名 适应症适应症 伊马替尼（伊马替尼（ imatinib） 格列卫（格列卫（
28、Glivec， Gleevec） CML, GIST 吉非替尼（吉非替尼（ gefitinib） 易瑞沙（易瑞沙（ Iressa） NSCLC 埃罗替尼埃罗替尼 (erlotinib) 特罗凯特罗凯 (Tarceva) NSCLC, 胰腺癌胰腺癌 索拉芬尼（索拉芬尼（ sorafenib） 多吉美多吉美 (Nexevar) 肾癌肾癌 , 肝癌肝癌 舒尔替尼舒尔替尼 (sunitinib) 索坦索坦 (Sutent) 肾癌肾癌 , GIST 范得他尼（范得他尼（ vandetanib） Zactima 甲状腺癌甲状腺癌 拉伯替尼拉伯替尼 (lapatinib) Tykerb 乳腺癌乳腺癌 FDA
29、批准的抗肿瘤单克隆抗体批准的抗肿瘤单克隆抗体 名称名称 批准年份批准年份 靶点靶点 适应症适应症 1、 美罗华（美罗华（ MabThera） 1997 CD20 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 利妥昔单抗利妥昔单抗 (Reituximab， Rituxan) 2、赫赛汀（、赫赛汀（ Herceptin） 1999 Her-2蛋白蛋白 乳腺癌乳腺癌 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（ Trastuzumab） 3、 Mylotarg 2000 CD33抗原结合免抗原结合免 AML gemtuzumab 疫毒素疫毒素 4、 Campath 2001 CD52 CLL aiemtuzumab 5、 90Y-ibrit
30、umomab 2002 CD20 NHL 6、 131I-tositumomab 2003 CD20 NHL 7、 爱必妥爱必妥 (Erbitux) 2004 EGFR 大肠癌、头颈癌大肠癌、头颈癌 西妥昔单抗西妥昔单抗 (Cetuximab, C-225) 8、 Avastin 2005 VEGF 大肠癌、大肠癌、 NSCLC 贝伐单抗（贝伐单抗（ bevacizumab） 肾癌、乳腺癌肾癌、乳腺癌 各种靶向治疗药物在中国的上市时间各种靶向治疗药物在中国的上市时间 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 美罗华 MabThera 赫赛汀 Hercept
31、in 格列卫 Glivec 易瑞沙 Iressa 多吉美 Sorafinib 爱必妥 Erbitux 特罗凯 Tarceva n 罗氏 n 诺华 n 阿斯利康 n 默克 n 拜尔 辉瑞 2008 索坦 Sunitinib 泰欣生 Nimotuzumab 百泰 恩度 Endostar 先声 在中国上市靶向药物用法用量在中国上市靶向药物用法用量 靶向药物靶向药物 适应症适应症 用法用量用法用量 美罗华美罗华 (MabThera) B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 单用单用 : 375mg/m2 iv 1/w 与化疗联合与化疗联合 : 375mg/m2 iv 1/3w 赫赛汀赫赛汀 (Herceptin) 乳
32、腺癌乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 首次首次 4mg/kg 或或 6mg/kg iv 1/3w, 首次首次 8mg/kg 格列卫格列卫 (Glivec) CML 急变期急变期 /加速期加速期 : 600mg po 1/d, 可增至可增至 400mg 2/d 慢性期慢性期 : 400mg po 1/d,可增至可增至 600mg 1/d GIST 400mg600mg po 1/d , 可增至可增至 400mg 2/d , 易瑞沙易瑞沙 (Iressa) NSCLC 250mg po 1/d 爱必妥爱必妥 (Erbitux) 大肠癌大肠癌 250mg/m2 iv 1/w, 首次首次 400m
33、g/m2 特罗凯特罗凯 (Tarceva) NSCLC 150mg po 1/d 多吉美多吉美 (Sorafinib) 肾癌肾癌 400mg po 2/d 索坦索坦 (Sunitinib ) 肾癌肾癌 GIST 37,5mg-50mg po 2/d 4w/6w 泰欣生泰欣生 ( Nimotuzumab) NPC 与放疗联合与放疗联合 :100-200mgt iv 1/w 靶向药物常见不良反应靶向药物常见不良反应 全身症状全身症状 血液毒性血液毒性 疲乏疲乏 /衰弱衰弱 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 甲状腺功能减退甲状腺功能减退 贫血贫血 心血管毒性心血管毒性 淋巴细胞减少淋巴细胞减少 高血压高
34、血压 血小板减少血小板减少 LVEF下降下降 胃肠道毒性胃肠道毒性 与单抗输注相关的不良反应与单抗输注相关的不良反应 腹泻腹泻 发热发热 恶心恶心 寒战寒战 皮肤毒性皮肤毒性 关节痛关节痛 皮疹皮疹 过敏过敏 手足皮肤反应手足皮肤反应 其它其它 粘膜炎粘膜炎 /口腔炎口腔炎 出血、穿孔、蛋白尿出血、穿孔、蛋白尿 (Avastin) 在中国上市靶向药物不良反应在中国上市靶向药物不良反应 常见不良反应常见不良反应 严重不良反应严重不良反应 易瑞沙 皮疹、痤疮、皮 肤干燥、 瘙痒、恶心、呕吐、腹泻 、食欲减退、乏力和体重 下降 间质性肺病 特罗凯 皮疹、瘙痒、皮肤干燥 、腹泻、食欲减退、乏 力、恶心
35、、呕吐、口腔 炎、结膜炎、干性 角膜 结膜炎、腹痛。 角膜溃疡 多吉美 皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎 /口腔炎、乏力、 高血压、恶心、腹泻、 血液学毒性 高血压 在中国上市靶向药物不良反应在中国上市靶向药物不良反应 常见不良反应常见不良反应 严重不良反应严重不良反应 发烧、腹泻、感染、寒 战、 过敏反应、 LVEF下降、心室 功能不全和充血性心力衰竭 爱必妥 痤疮疹、乏力 /不适、恶心、发热、便秘、 腹痛、头痛、 腹泻。 严重的输液反应（支 气管痉 挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、 低血压 ) 格列卫 水肿、恶心、腹泻、腹痛、 肌肉痛性痉挛、 疲劳和皮 疹。 肺水肿、胸膜腔积液、充 血性 心力衰竭 美罗
36、华 发热、寒战、关节炎、 过敏 免疫抑制诱发病毒性肝炎 赫赛汀 手足皮肤反应手足皮肤反应 影响到手足的一系列症状影响到手足的一系列症状 (通常是双侧的通常是双侧的 ) 症状常常同时或相继发生症状常常同时或相继发生 手足的受力区往往症状更严重手足的受力区往往症状更严重 常见于多靶点的抗血管生成靶向药物常见于多靶点的抗血管生成靶向药物 但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同 手足皮肤反应的症状手足皮肤反应的症状 皮肤触痛与感觉异常皮肤触痛与感觉异常 (大多发生在其它症状出现之前大多发生在其它症状出现之前 ) 红斑红斑 水疱水疱 过度角化过度角化 皮肤干裂皮
37、肤干裂 硬结下大水疱硬结下大水疱 (通常水疱中无水通常水疱中无水 ) 脱屑脱屑 ,脱皮脱皮 手足皮肤反应手足皮肤反应 常发生在受力区常发生在受力区 过度角化过度角化 水疱水疱 脱皮脱皮 全身皮肤斑丘疹全身皮肤斑丘疹 化疗联合分子靶向治疗疗效化疗联合分子靶向治疗疗效 肿瘤肿瘤 化疗化疗 +靶向治疗靶向治疗 RR B细胞细胞 NHL CHOP 美罗华美罗华 90% vs 80% 乳腺癌乳腺癌 紫杉醇紫杉醇 赫赛汀赫赛汀 /贝伐单抗贝伐单抗 50% vs 32% ( PFS, OS延长延长 ) 大肠癌大肠癌 草酸铂草酸铂 +5FU/CF 西妥昔单抗西妥昔单抗 (I綫綫 ) 4379% vs 40%
38、依立替康依立替康 +5FU/CF 西妥昔单抗西妥昔单抗 (I线线 ) 67% vs 36% 依立替康依立替康 +5FU/CF 贝伐单抗贝伐单抗 45% vs 35% 草酸铂草酸铂 +5FU/CF 贝伐单抗贝伐单抗 (ECOG3200) 21.8% vs 9.2% NSCLC 紫杉醇紫杉醇 +卡铂卡铂 贝伐单抗贝伐单抗 (E4599) 27% vs 10% 肿瘤内科治疗的进展肿瘤内科治疗的进展 乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展 乳腺癌术后辅助化疗的发展乳腺癌术后辅助化疗的发展 1976s 非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗 CMF, CMFVP 1980s
39、蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗 联合方案联合方案 : AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 续贯和替代续贯和替代 (Milan A 信号传导抑制剂 Bevacizumab, 血管生成抑制剂 l双磷酸盐类 l支持与姑息治疗 Herceptin在在 HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效阳性转移性乳腺癌的疗效 Study Regimen No. RR MTTP MST (%) P (M) P (M) P Slamon AC or P+T vs. 469 50 vs. 0.0001 7.4 vs. 0.0001 25.1 vs. 0.046 (first-line) AC or P alone
40、32 4.0 20.3 Marty D+T vs . 186 61 vs. 0.002 11.7 vs. 0.0001 31.2 vs. 0.033 (first-line) D alone 34 6.1 22.7 Cobleigh T 222 15 9.1(MRT) 13 (pretreated) Vagel T 114 26;FISH+ 35 3.8 24.4 (first-line) ASCO 2006 June 2-6 Avastin + paclitaxel: 11.8 months Paclitaxel: 5.9 months PFS estimate (%) 0 6 12 18
41、24 30 36 42 48 54 No. at risk Avastin + paclitaxel 347 323 167 100 53 25 14 7 2 1 Paclitaxel 326 159 89 47 20 12 6 2 0 0 Month HR=0.60; p0.001 Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:266676 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 E2100：贝伐单抗联合紫杉醇：贝伐单抗联合紫杉醇 PFS E2100: 贝伐单抗联合紫杉醇贝伐单抗联合紫杉醇 1年生存率年生存率 Months 1.0 0.8 0.6 0.4
42、0.2 0 p=0.017* 74.0% 81.4% 50.1% 55.0% p=0.191* HR=0.869 (95% CI: 0.7221.046) Log-rank test: p=0.1374 Paclitaxel + Avastin (n=368): median OS 26.5 months Paclitaxel (n=354): median OS 24.8 months OS estimate 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:266676 Bev 15 + docetaxel (n=247) HR + 95% CI (unstratified) Bev 7.5 + docetaxel (n=248) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Months PFS estimate 0 6 12 18 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Months0 6 12 18 AVADO:贝伐单抗联合多西紫杉醇贝伐单抗联合多西紫杉醇 PFS mg/kg q3
