缺血性卒中的抗血小板治疗.ppt

1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 1 缺血性卒中的抗血小板治疗 w仁济医院神经内科 w 徐 群 Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86 抗血小板治疗研究 Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86 Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events (myocardi

2、al infarction, stroke, or vascular death) in five main high risk categories. 动脉 (高流速 )、静脉 (低流速 )下 血栓形成机理 血小板血小板血流血流 动动 脉脉 T M PGI2 血流血流 血小板血小板静静 脉脉 凝固系凝固系 血小板在血栓形成中的作用 w 止血时血小板被激活，形态由圆盘状变为圆球 形，伪足突起，血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa由纤 维蛋白原介导发生互相粘附、聚集，此为血小 板第一相聚集。 w 激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢 ，其中血小板的 ADP等物质，可加速血小板的 聚集、变性成为不

3、可逆的 “ 第二相聚集 ” ，形 成白色血栓，构成了初期止血的屏障。 血小板在血栓形成中的作用 w 由血小板释放和激活许多促凝物质参与 血液凝固反应；血小板膜磷脂表面提供 了凝血反应的场所；血小板第 3因子在凝 血过程多个环节中发挥重要作用；血小 板合成释放的 TXA2和 5-HT促使进一步收 缩；血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋 白收缩 (血块收缩 )，使血栓更为坚固， 止血更加彻底。 血小板的粘附和激活 血小板 内皮细胞 内皮下腔 血小板粘附到内 皮下腔 血小板血栓 血小板是血栓形成的关键因素！血小板是血栓形成的关键因素！ 血小板是血栓形成的关键因素 vWF 凝血酶 胶原蛋白 纤维结合素 膜

4、改变 颗粒分泌 GPIIb/IIIa 表达 多重激活 反馈环路 GPIIb/IIIa介导 纤维蛋白原 vWF 粘附 损伤 切变力 vWF ADP-受体 血栓 激活 聚集 血小板 斑块破裂 血小板粘附 血小板激活 GP IIb/IIIa表达 血小板聚集 纤维蛋白原 抗血小板药物的机制 w第一代的抗血小板药物如 aspirin， 是藉抑制血小板内的 cycle- oxygenase-I(COX-1)，以减少血小 板分泌 thromboxaneA2(TXA2)，减少 内源性 ADP的释放， 达到防止血小 板凝集的作用。 阿司匹林作用机制 抗血小板药物的机制 w 第二代抗血小板药物为 thienorp

5、yridins 类药物，如 ticlopidine和 clopidogrel 。可抑制血小板表面的 ADP受体，而防止 血小板凝集。 通过选择性与通过选择性与 ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程 氯吡格雷阻断 ADP受体 ADP ADP 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷 纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原纤维蛋白原 血小板血小板 抗血小板药物的机制 w 第三代抗血小板药物为血小板 Glycoprotein llb/IlIa receptor blockers，如静脉注射用药 abciximab， ep

6、tifibatide和 tirofiban 等。血小板表 面的 GplIb/IIIa receptor负责与血中纤 维蛋白原联结，形成网状凝集的血小板血 栓。此为血小板凝集反应的最终通路。 抗血小板药物的机制 w 其他： 双嘧哒莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸 二酯酶对 CAMP的降解作用， 使血小板中 的 CAMP浓度增高产生抗血小板作用。 奥扎格雷钠：抑制 TXA2合成酶。 卒中抗血小板治疗的总体原则 w 非心源性卒中或 TIA（动脉粥样硬化性；腔 隙性；隐原性） 抗血小板治疗 w 心源性卒中或 TIA 抗凝或抗血小板治疗 ( 抗凝治疗不适用的情况下） 抗血小板药物 324:7186. *ve

7、rsus placebo Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;324:7186. Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke *versus placebo TIA, transient ischaemic attack Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;324:7186. reduction in the risk of nonfatal stroke (p0.0001)

8、 23% 0 5 10 15 20 25 30 All patients Previous stroke or TIA Acute stroke Risk reduction of nonfatal stroke (%)* p0.0001 p0.0001 p=0.0003 Antiplatelet therapy for prevention of vascular events *versus placebo. 2p0.00001 for all outcomes. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106. reduc

9、tion in the risk of vascular events in patients with previous stroke (2p0.00001) 22% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 MI, stroke or vascular death Nonfatal MI Nonfatal stroke Vascular death Risk reduction (%)* w 迄今为止， 有 4个抗血小板药物因在临 床研究中被证实有确切作用而被 FDA批准 使用于预防卒中和 TIA： Aspirin Ticlopidine Clopidogrel 双嘧哒莫（潘生丁）

10、 阿司匹林治疗急性缺血性卒中 循证医学证据 w International Stroke Trial 国际卒中研究（ IST） 19435例发病 48小时内 的缺血性卒中患者 随机接受 w 阿司匹林 300mg/dX14天 w 安慰剂 主要终点 w 14天死亡、 6个月死亡或残疾 w Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（ CAST ） 21106例发病 48小时内的缺血性 卒中患者 随机接受 w 阿司匹林 160mg/dX4周 w 安慰剂 主要终点 w 4周治疗期内死亡、出院 时死亡或残疾 International Stroke Trial Collabo

11、rative Group, Lancet 2019;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 2019;349;1641-49 复发性缺血性卒中 1.6% 2.3% 二次卒中和死亡 8.2% 9.1% 1.0% 0.8% 出血性卒中 每 1000例患者受益例数 7 SD1 9 SD3 -2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07 International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 2019;349;1569-81 CAS

12、T (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 2019;349;1641-49 n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d 0 8 6 10 4 2 阿司匹林组 安慰剂组发生率（） IST、 CAST研究荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率 Aspirin的剂量 500-1500mg/天 75mg/天 75-150mg/天 160-325mg/天 13 32 26 19 严重血管事件降低（） Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;3

13、24:71-86 荟萃分析显示： 小剂量阿司匹林安全性最好 60 50 40 30 20 10 0 ASA 325mg 1409 双嘧达莫 3304 氯吡格雷 18574 IV GP IIb/IIIa 22501 口服 GP IIb/IIIa 20529 Victor L et al. Am J Hematol. 2019, 75: 4047,. 患者数 共纳入 51个随机临床试验， 338191例患者 出血事件发生率 Aspirin的剂量 w 75mg/d以上和 75mg/d以下的剂量在预防卒中 /TIA的疗效上没有显著差别； w 75-150mg/d最为广泛研究， 证据最多； w 没有发现

14、特别的量效范围； w 没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护 作用； w 在 325mg/d的剂量下颅外的出血率相近。 Ticlopidine 3项 RCT研究： w The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) 与安慰剂对照，降低了 23%卒中、心梗和血管性死亡事 件（ 250mg/d）； Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)； 500/d与 aspirin650mg/d对照， 3年内降低 21%的卒中风险， 但 总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别； African American Aspir

15、in Stroke Prevention Study (AAASPS)； 500mg/d与 aspirin650mg/d对照， 2年内总 的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。 Ticlopidine 副作用： w 腹泻（ 12%）及其他胃肠道反应； w 皮疹； w 出血（与 aspirin相近）； w 白细胞减少（ 2%左右）及血小板减少等。 Clopidogrel w Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE): 75mg/d与 Aspirin325mg/d对照，治疗心梗、卒 中和

16、周围血管病患者， 总的卒中、心梗和血 管性死亡事件减少 8.7%（ P=0.043)；合并糖尿 病的卒中或心梗患者受益更多；但单纯卒中的 预防与对照相似。 CAPRIE 研究 0 随访期 36月 缺血性卒中、 MI或有症状的 动脉粥样硬化 性外周动脉疾 病患者 随机化分组 阿司匹林组： n=9,586; 325mg/天 +安慰剂 氯吡格雷组： n=9,599; 75mg/天 +安慰剂 迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照 RCT CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019; 348: 132939. 亚组结果显示：对 MI和卒中患者 阿司匹林 /氯吡格雷疗效无

17、差异CAPRIE研究亚组分析 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 MI人群 卒中人群 PAD人群 P=0.66 P=0.26 P=0.0028 有利于阿司匹林 有利于氯吡格雷 相对危险降低（ ） 亚组间疗效具有显著差异（ p=0.042） MI人群无统计学差异，且阿司匹林有 优于氯吡格雷的趋势 卒中人群无统计学差异 近 80差异源于 PAD人群（周围动脉 疾病） CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019; 348: 132939. 阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异 CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究 发生率 (%)

18、 P=NS P=NS CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019; 348: 132939. Comparable safety profiles of clopidogrel and ASA Adverse event % of patients with events ASA (325mg/day) Clopidogrel (75mg/day) Gastrointestinal bleeding 2.66* 1.99 Indigestion/nausea/ vomiting 17.59* 15.01 Intracranial haemorrhage 0.4

19、9 0.35 Diarrhoea 3.36 4.46* Rash 4.61 6.02* Neutropaenia 0.17 0.10 *p0.05CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019;348:1329 39. Clopidogrel 副作用 w 总体与 aspirin相近；比 Ticlopidine安全； w 腹泻与皮疹比 aspirin多见； w 胃肠道症状和出血比 aspirin少见； w 白细胞减少罕见， 血小板减少偶见。 Dipyridamole 安慰剂。 与安慰剂相比， aspirin降低卒中危险 18% ； 16% dipyridamole；

20、 37% aspirin + dipyridamole。 复方制剂较 aspirin和 dipyridamole单用有效。 Dipyridamole 副作用 w 头痛最常见 w 出血无明显增加 w 心血管危险未增加（速释制剂可能增 加稳定性心绞痛的几率） Clopidogrel 364:331 7. 28个国家随机双盲试验 12562例不稳定性心绞痛和非 ST段抬高心梗患者 A组：标准治疗组（包括阿司匹林） + 安慰剂 B组：标准治疗组（包括阿司匹林） + 氯吡格雷 研究的主要终点：心血管死亡、心肌梗死、中风 试验时间： 3-12 个月 CURE 试验 0.00 0.02 0.04 0.06

21、0.08 0.10 0.12 0.14 Cumulative Hazard Rate Clopidogrel + ASA* 3 6 9 Months of Follow-up P.001 N = 12,562 0 12 RRR 20% *In addition to other standard therapies. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2019;345:494-502. 心梗 /中风 /心血管死亡 获益在用药数小时内即可出 现，并在 12月内持续增加 Placebo + ASA* 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 42N Eng

22、l J Med 2019,354:1 Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events 阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林 预防动脉粥样硬化事件的对照研究 2019年 ACC年会最新公布大规模随机对照临床研究 15603例 45岁或以上 心脑血管事件 高危患者 * 随机分组随机分组 0 随访期 28月 阿司匹林 75 162mg/d氯吡格雷 75mg/d； n=7,802; 阿司匹林 75 162mg/d， n=7,801; 研究设计 *心脑血管事件高危患者：具有多个动

23、脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血 管病患者，症状性外周动脉疾病患者 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 0 6 12 18 24 30 10 8 6 4 2 0 月 阿司匹林组 阿司匹林氯吡格雷组 P=0.22 疗效分析 阿司匹林组与阿司匹林氯吡格雷组主要疗效无显著性差异 疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡 主要终点累积发生率（ %） 安全性分析 加氯吡格雷组出血危险显著高于单纯阿司匹林组 安全性终点 RR（ 95 CI） P值 重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001 中度出血（次要安全终点）：需要输血治疗，但尚未

24、到达重度出血程度 重度出血（主要安全终点）：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需 要补充容量、强心或手术治疗的出血 62% 增加 25%但无统计学差异 亚组分析 心脑血管疾病亚组：加氯吡格雷组血管事件下降 的同时出血危险增高 （） 2 0 6 4 主要终点事件 6.9 7.9 P=0.046 氯吡格雷组 阿司匹林组 重度出血率 1.6 1.4 P=0.39 中度出血率 2.1 1.3 P0.001 有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者 , n=12153 8 Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A.

25、T. BMJ 2019;324:71-86 Indirect comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients (excluding those with acute stroke). Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd. Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86 Direct comparisons of proportional effe

26、cts of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients. AHA/ASA 指南 2019 w 对于非心源性梗死 /TIA， 较抗凝剂更推荐抗血 小板药物作为预防（ I类 A级）， Aspirin (50 to 325 mg/d), aspirin/缓释双嘧哒莫复方制剂 , clopidogrel 均可作为起始治疗 (IIa类 A级 )。 Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transi

27、ent Ischemic Attack， (Stroke. 2019;37:577.) AHA/ASA 指南 2019 w aspirin/缓释双嘧哒莫、 clopidogrel较 aspirin 更安全（ IIa类 A级）； w 可以考虑将 clopidogrel替代 aspirin（ IIb类 B级 ）， 但尚缺足够证据推荐除 aspirin外的抗血小 板药物； w 选择药物时要综合评定患者的危险因素谱、耐 受性和其他临床情况。 AHA/ASA 指南 2019 w 合用 Clopidogrel与 aspirin增加了出血的风险， 不推荐作为非心源性卒中 /TIA的治疗（ III类 A级 )

28、。 w 对 aspirin过敏 /不耐受的患者， Clopidogrel是合 理的推荐用药（ II类 B级）。 w 对已经服用 aspirin预防卒中的患者， 没有证据表 明增加剂量会提供额外的保护作用。 中国脑血管病防治指南 w TIA急性期的抗血小板治疗： 大多数 TIA患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为 50 325mg/d. 对于阿司匹林不能耐受或应用 “ 阿司匹林无效 ” 的 患者，建议应用 ASA25mg和 DPA缓释剂 200mg的复合制 剂， 2次 /d， 或氯吡格雷 75mg/d. 如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规 。 频繁发作 TIA时，可选用静脉滴注的抗血小板聚

29、集药 物。 中国脑血管病防治指南 w脑梗死急性期： 多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早 （最好 48小时内）开始使用阿司匹林。 溶栓的患者应在溶栓 24小时后使用阿司匹林 或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂。 推荐剂量阿司匹林 150 300mg/d， 分 2次服用 ， 4周后改为预防剂量。 中国脑血管病防治指南 w 二级预防 单独应用阿司匹林的剂量为 50 150mg/d， 分 2次服 用； 也可使用小剂量阿司匹林（ 25mg） 加潘生丁缓释剂 （ 200mg） 的复合制剂（片剂或胶囊）， 2次 /d； 对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷， 75mg/d. 抗血小板药物 & 卒中一级预防

30、 最新循证依据 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * 56 女性健康研究 (WHS) w 证实阿司匹林对健康女性心脑 w 血管事件一级预防有效的里程碑研 究 迄今为止规模最大，持续时间最长的一级预防研究 WHS研究设计 w WHS旨在评估小剂量阿司匹林是否降低年 龄 45岁女性的 主要心脑血管事件发生率 - 历时 10年、随机、双盲、安慰剂对照、 2 x 2析 因设计 - 39,876例 年龄 45岁的健康女性 - 阿司匹林 (100mg，隔日一次 )或安慰剂 阿司匹林显著降低 45 岁 健康女性首次卒中危险 首次卒中危险降低 17% (p=0.04) 缺血性卒中危险降低

31、24% (p=0.009) 非致死性卒中危险降低 19% (p=0.02) 出血性卒中危险无显著增高 (p=0.31) WHS研究的临床意义 w 65 岁的女性服用阿司匹林获益最大 w 阿司匹林显著降低整个受试人群的卒中危险 w 25%有卒中史的人群 65 岁，支持在年龄 45 岁女性中采取一级预防措施 w 现有证据进一步支持女性可从阿司匹林一级预 防中获益 1. Stroke facts. Dallas, TX: American Heart Association (AHA), 1988. 怎样选择抗血小板药物？ w 影响因素 疗效 副作用 伴随疾病 价格 Aspirin 价格便宜 长期依

32、从性好 Aspirin+ dipyridamole clopidogrel 血管事件稍少 社会整体效价 比更高 *Based on drug costs available at drugstore. Accessed 24 March 2019. Cost/benefits of prophylactic low-dose Aspirin 0.05 0.45 2.83 3.67 3.67 Bayer Aspirin Dipyridamol e (generic) Ticlopidine (generic) Clopidogrel (Plavix) Dipyridamol e + ASA (Aggrenox) Daily cost* (US$) 怎样选择抗血小板药物？ w 在指南的导引下， 兼顾个体化： Aspirin过敏或对其胃肠道副作用不能耐 受者 clopidogrel； 有些患者不能耐受 dipyridamole所致头痛； 近期冠脉综合症后或支架术后可选用 Aspirin+clopidogrel； Aspirin抵抗或卒中合并糖尿病等多种危 险因素的高危人群可选用 clopidogrel。 Thank you !