1、 甲状腺功能紊乱的临床生物化学 甲状腺功能紊乱为内分泌疾病中最 常见者，并且至今仍易被漏诊。据美国 对 11个城市 4.6万人的普查中发现，有约 11的人存在未被诊断出的各种甲状腺 功能紊乱。 甲状腺的外观 A.甲状腺概述 甲状腺位于颈部 甲状软骨前下方 ，是人体最大的 内分泌腺体。主 要分泌 T3、 T4等 甲状腺激素。 甲状腺激素 甲状腺激素主要指甲状腺腺泡细胞分泌的甲状腺素 (Thyroxine， T4)及三碘甲状腺原氨酸 (Triiodothyroxine， T3) ， 两者的化学名称分别是 3， 5， 3 ， 5 -四碘甲腺原氨酸和 3， 5， 3 -三碘甲状腺原氨酸。 化学本质 :
2、酪氨酸衍生物 生理作用 : 甲状腺激素对细胞中许多生理和生化活动都有影响 ,包括生长 的调节和对各种食物代谢的调节 ,他们主要调节代谢率 ,尤其 在肝、心、肾中活性特别高 .他们通过对代谢的兴奋作用来加 强呼吸 ,是恒温脊椎动物强制性加温的主要调节者 . a.甲状腺腺泡聚碘 主动运输 ,Na -K -ATP酶 b.碘的活化 甲状腺过氧化物酶（ TPO） c.酪氨酸碘化与甲状腺激素的合成 甲状腺球蛋白（ TG） d.甲状腺激素的贮存、释放与运输 贮存 :以胶质形式贮存于滤泡腔 ;贮存量大 ,可供机体利用 50 120天之久。 释放 :吞噬细胞逆相的摄粒作用释放入血 运输 :在血液中两种存在形式
3、1)与血浆蛋白结合 2)呈游离状态 . 甲状腺激素的代谢 a.下丘脑 -腺垂体对甲状腺的调节 b.甲状腺激素的反馈调节 c.甲状腺的自身调节 d.甲状腺功能紊乱 B.甲状腺功能的调节 a.下丘脑 -腺垂体对甲状腺的调节 b.甲状腺激素的反馈调节 c.甲状腺激素的自身调节 可能原因 : 1)特定生理阶段的甲状腺生理适应反应 ,如儿童、 老年、孕期。 2)非甲状腺疾病引起的适应性功能改变，如下丘 脑垂体轴功能紊乱，潜在的系统性疾病。 3)原发性甲状腺紊乱如甲状腺功能正常的甲状腺 肿 、 Graves病、自律性甲状腺结节、甲状腺功能减 退、自身免疫性甲状腺炎。 d.甲状腺功能紊乱 一、甲状腺激素的生
4、理、生物化学 及分泌调节 甲状腺激素的化学及生物合成 甲状腺激素的运输、代谢及分泌调节 甲状腺激素的生理生物化学功能 (一 )甲状腺激素的化学及生物合成 甲状腺激素为甲状腺素 (thyroxine， T4)和三碘 甲腺原氨酸 (3， 5， 3-triiodothyronine ， T3)的 统称，二者均为酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包 括 碘的摄取和活化：甲状腺滤泡上皮细胞通过胞 膜上的 “ 碘泵 ” ，主动摄取、浓集血浆中的 I。 进入 细胞中的 I离子在过氧化酶催化下，氧化为形式尚不 清的活性碘。 酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使核 糖体上的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘 酪氨酸 (MI
5、T)或二碘酪氨酸 (DIT)。 过氧化酶催化下 ， 1分子 MIT与 1分子 DIT缩合成 1分子 T3，而 2分子 DIT 缩合成 1分子 T4。含 T3、 T4的甲状腺球蛋白随分泌泡 进入滤泡腔贮存。 (二 )甲状腺激素的运输、代谢及分泌调节 血浆中 99以上的 T3、 T4都和血浆蛋白可逆结合，主要与 甲状腺素结合球蛋白 (thyroxinebindingelobulin， TBG)结合， 亦有部分和清蛋白、前清蛋白结合。仅有占血浆中总量 0.1 - 0.3的 T3和 0.02 0.05 的 T4为游离的，只有游离 T3、 T4才 能进入靶细胞发挥作用。游离 T3比例高，是 T3较 T4
6、作用迅速强 大的原因之一。甲状腺激素的代谢主要为脱碘反应。在肝、肾 及其他组织中存在的脱碘酶催化下， T4分别在 5 或 5位脱碘， 生成 T3和几无活性的 3， 3 ， 5- 三碘甲腺原氨酸，即反 T3(reversetriiodothyro-nine， rT3）。 血液中的 T3近 80来 自 T4外周脱碘。 T3及 rT3还可进一步脱碘为二碘甲腺原氨酸。此 外， T3和 T4还可通过脱氨基、羧基，以及和葡萄糖醛酸、硫酸 根结合等方式代谢，从肾及胆道排泄。 甲状腺激素的合成和分泌受下丘脑 -腺垂体 -甲状 腺轴调节。血液中游离 T3、 T4水平的变化，负反馈调 节下丘脑促甲状腺激素释放激素
7、 (thyrotropin- releasing hormone， TRH)及垂体促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone， TSH)释放。 TRH为 下丘脑产生的一种三肽激素，其作用为促进腺垂体合 成和释放 TSH， 亦有弱的促垂体合成释放生长激素和 催乳素作用。 TSH为 和 两亚基组成的糖蛋白，其 亚基可特异性地和甲状腺细胞膜上的 TSH受体结合 ，通过 C蛋白激活腺苷酸环化酶 cAMP 蛋白激酶信 号传导途径，促进甲状腺血管生成和滤泡细胞增殖、 甲状腺激素的合成释放。上述调节过程中，游离 T3、 T4水平对腺垂体释放 TSH的负反馈调节最重要。 此外，皮质
8、醇亦可抑制 TRH释放，并 和生长激素均能降低腺垂体对 TRH的反应 性，抑制 TSH分泌；而雌激素则提高腺垂 体对 TRH的反应性，促进 TSH释放。应激 状态时 TSH及甲状腺激素分泌增加。 hCG 有 TSH样活性。而多种滋养层源组织肿瘤 如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等可产生大 量异源性 TSH和 hCG。 (三 )甲状腺激素的生理生物化学功能 多数组织细胞核的某些转录启动区上存 在特异性甲状腺激素受体。该受体有激素结 合区和 DNA结合区，其对 T3的亲和力是 T4的 10倍，这是 T3较 T4活性强的原因。甲状腺激 素和受体结合后，可上调包括 Na， K -ATP 酶在内的一些酶和蛋白
9、质的表达，产生下列 作用。 1营养物质代谢 总的来说为促进能量代谢，增加氧耗和产 热，提高基础代谢率。该作用与诱导 Na， K -ATP酶表达 ，促进 ATP分解有关。甲状腺激素对糖、脂、蛋白质代谢的 具体影响较复杂。对糖代谢既促进糖的吸收和肝糖原分解， 又促进组织细胞糖的有氧代谢。甲状腺激素对胆固醇代谢有 重要的调节作用，可促进肝内合成胆固醇，而促进胆固醇代 谢为胆汁酸的作用更强。生理浓度的甲状腺激素通过上述诱 导酶等蛋白生成而呈正氮平衡；但过高的甲状腺激素反促进 蛋白质尤其是肌蛋白分解，出现负氮平衡。 2骨骼、神经系统发育及正常功能维持 甲状腺激素通过增 强未成年者长骨骨骺的增殖造骨及蛋白
10、质同化作用，在生长 发育上和生长激素呈协同作用。甲状腺激素可促进中枢神经 元树突、轴突发育，神经胶质增殖和髓鞘的形成。甲状腺激 素对神经系统和长骨生长发育的影响，在胎儿期和新生儿期 尤为重要。对成人尚有维持神经系统正常兴奋性的作用。 3其他作用 可产生类似肾上腺素受体激动样效应，加快心 率、提高心肌收缩力、增加心肌氧耗和扩张外周血管等。 二、甲状腺功能紊乱 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 (一 )甲状腺功能亢进症 甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism)简称甲 亢。指各种原因所致甲状腺激素功能异常升 高。以毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢即 Graves病最常见，约占 75，现已肯定为
11、 一种自身免疫性疾病；其次为腺瘤样甲状腺 肿伴甲亢 (近 15 )、亚急性或慢性淋巴细胞 性甲状腺炎早期 (近 10 )，垂体肿瘤、甲状 腺癌性甲亢、异源性 TSH综合征均少见。 甲亢的临床症状多为前述甲状腺激素功 能异常增强所致，包括 高代谢症候群：由 于三大营养物质及能量代谢亢进，出现多食 但消瘦，怕热多汗，基础代谢率升高，血浆 胆固醇降低。严重者可因肌蛋白大量分解， 发生肌萎缩、血尿及尿素、肌酐升高等。 神经系统兴奋性升高，烦躁易激动，肌颤。 心血管系统症状：心率加快，心输出量增 多，收缩压升高和脉压差加大，严重时出现 心律失常。 突眼症、甲状腺肿大。 (二 )甲状腺功能减退症 甲状腺功
12、能减退症 (hypothyroidism)简称 甲减。为各种原因所致甲状腺激素功能异常低 下。其中以慢性或亚急性甲状腺炎中后期甲状 腺切除、抗甲亢药或放射性碘治疗过量、缺碘 或高碘等原因，直接影响甲状腺合成和分泌 T4 、 T3所致的原发性甲减最常见。其次为肿瘤、 手术、放疗等损伤下丘脑或垂体， TRH和 (或 )TSH释放不足所致的继发性甲减。抗甲状腺 激素抗体及遗传性甲状腺激素受体缺陷所致的 甲减罕见。 由于甲状腺激素对骨骼和神经系统 生长发育的影响，故甲减因起病年龄不 同而有特殊的临床症状，并因此分作始 于胎儿及新生儿的呆小病 ,始于发育完成 前的幼年型甲减，始于成年期的成年型 甲减三类
13、。 成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质 和能量代谢调节、维持神经系统及心血管系统动能等 作用减弱的各种症状。包括精神迟钝、畏寒少汗、低 基础代谢率、乏力、心脏功能低下以及性腺和肾上腺 皮质内分泌功能减退等。特殊表现为粘液性水肿。一 般实验室检查改变包括：约 50病人出现轻中度贫血 和血清谷丙转氨酶升高；脑脊液蛋白常升高；近 80 甲减者血清肌酸激酶 (CK)主要是 CK-MB同工酶显著升 高，平均达正常上限的 5倍，原因不明；因甲状腺激素 促胆固醇分解作用减弱，血浆胆固醇、甘油三酯及低 密度脂蛋白多升高。 呆小病除可见上述成人型表现外，由 于 T3、 T4对神经系统和骨骼生长发育的
14、影响，智力和体格均出现发育障碍的特 征性症状，故称呆小病或克汀病 (cretinism)。 幼年型甲减则视发病年龄 而表现上述两型不同程度的混合症状。 三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断 血清促甲状腺激素测定 血清甲状腺激素测定 血清甲状腺结合球蛋白测定 甲状腺功能动态试验 自身抗体检测 (一 )血清促甲状腺激素测定 促甲状腺激素 (TSH)为腺垂体合成和分泌的糖蛋白 ，分子量约 30 kD， 由 和 两亚基组成， 亚基为其 功能亚基。作为下丘脑 -垂体 -甲状腺调节系统的主要 调节激素，血中甲状腺激素水平的变化，可负反馈地 导致血清 TSH水平出现指数方次级的显著改变。因此 ，在反映甲状腺功能
15、紊乱上，血清 TSH是比甲状腺激 素更敏感的指标。 TSH不和血浆蛋白结合，其他干扰 因素也比甲状腺激素测定少，更可靠。并且全套甲状 腺激素测定包括 TT4、 TT3、 FT4和 FT，而 TSH测定 仅为单项。由于上述原因，现在国内外均推荐以血清 TSH测定作为甲状腺功能紊乱的首选筛查项目。 TSH升高最常见于原发性甲减，若能 同时检测到甲状腺激素水平低下，则可 确诊；其他少见的原因包括垂体肿瘤性 甲亢及异源性 TSH综合征 (同时伴有甲状 腺激素水平升高 )； TSH及甲状腺激素水 平均升高而患者却表现为甲减的临床症 状，应考虑存在抗甲状腺激素自身抗体 或甲状腺激素受体缺陷。 TSH水平降
16、低 最常见于各种原因所致的甲状腺性甲亢 ，此时应伴有甲状腺激素水平升高。少 见的原因为继发性甲减 (同时出现甲状腺 激素水平低下 )。 一些非甲状腺功能紊乱情况可影响 TSH分泌。由于 TSH和促肾上腺皮质激 素 (adrenocorti-cotropichormone； ACTH)的反馈调节上存在一定程度交叉 ，故原发性肾上腺皮质功能亢进及使用 大剂量糖皮质激素药时， TSH释放减少 ；而原发性肾上腺皮功能低下时 TSH水 平可升高。此外，抑郁症及一些严重疾 患可致 TSH分泌减少。使用胺碘酮、锂 盐、大剂量碘盐，可使 TSH水平升高。 (二 )血清甲状腺激素测定 作为甲状腺内分泌功能直接执
17、行者的甲状 腺激素血清浓度测定，一直是甲状腺功怠旨 紊乱的主要检测项目。由于前述甲状腺激素 高血浆蛋白结合特点，血清甲状腺激素测定 包括总 T3（ totalT3， TT3)、总 T4(totalT4， TT4)、 游离 T3(freeT3， FT3） 和游离 T4(freeT4， FT4)。 (三 )血清甲状腺素结合球蛋白测定 血清甲状腺素结合球蛋白 (TBG)为肝细胞合 成的一种 a-球蛋白，由 395个氨基酸残基和 4茶 天冬酰胺联接的寡糖链构成，分子量约 54kD 。 其基因定位于 X染色体长臂，含 5个外显子 。 TBG为血液中甲状腺激素的主要结合蛋白 ，约 70的 T4和 T3与其
18、结合。 TBG浓度改变 对 TT4、 TT3的影响十分显著，所以用免疫法 测定其浓度，对 TT4、 TT3检测结果，尤其是 与临床表现不相符合时的解释有重要意义。 血清 TBG升高见于孕妇、遗传性高 TBG症 、病毒性肝炎、急性间歇性卟啉病、使用雌 激素或含雌激素的避孕药、奋乃静等药物者 。而使用雄激素等同化激素、糖皮质激素、 苯妥因钠等药物，以及库欣综合征、肾病综 合征、严重营养不良、肝功能衰竭及应激等 均可致 TBG降低。因 TBG基因某些位点缺失 、错位导致的遗传性 TBG缺乏症者，血清 TBG极度减少，甚至可完全缺乏。 (四 )甲状腺功能动态试验 1 TRH兴奋试验 TRH可迅速刺激腺
19、垂体 合成和释放贮存的 TSH， 因此分别测定静脉 注射 200 400pg(儿童按 4 7ug kg体重 )TRH前及注射后 0 5h(必要时可加测 1h及 1 5h)的血清 TSH水平，可了解垂体 TSH合成 及贮备能力。 2. 131I摄取试验及 T3抑制试验 利用甲 状腺主动摄取浓集碘的功能，给受试者 一定剂量 131I后，定时连续观察甲状腺区 的放射性强度。以甲状腺摄取碘的速度 ( 峰时间 )和量 (摄取率 )，间接反映其合成 分泌甲状腺激素的功能。但该法粗糙， 影响因素多，特异性低，已少用。 (五 )自身抗体检测 1 TSH受体抗体 为一组抗甲状腺细胞膜 上 TSH受体的自身抗体，
20、包括可产生 TSH样作 用的长效甲状腺刺激素 、 甲状腺刺激免疫球蛋 白 (TSI)， 亦包括拮抗 TSH作用或破坏 TSH受体 的 TRAb。 其中 TSI既可保护 LATS免遭血清中 相应抗体中和，亦可与 TSH受体结合发挥持久 TSH样作用，在 95的 Graves病人中可检出， 有助于 Graves病诊断及预后评估。 2抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化 酶抗体、抗甲状腺微粒体抗体 （ TmAb)是甲状 腺细胞浆中微粒体的自身抗体。 甲状腺疾病生化指标的检测方法 测定 T3,T4及 TSH可采用各种免疫学方法 ，包括放射免疫分析、酶联免疫吸附分析、 化学发光免疫分析及荧光免疫分析等，其
21、中 以放射免疫分析和化学发光免疫分析较多用 。不同的免疫化学方法测定的结果可能不完 全相同。 游离甲状腺激素分析的现状及评价 一、游离甲状腺激素分析的现状 理想游离甲状腺激素分析方法的实验设计、 选择试剂材料以及操作过程，都不应该会对游离的 和结合的甲状腺激素间的动态平衡产生干扰。但是 当前的游离甲状腺激素分析却存在着各种各样的影 响因素，包括：检测对象的生理、病理状况、样本 中各种成分和药物的干扰以及方法本身不足带来的 影响。这些因素降低了游离甲状腺激素分析的有效 性，在临床上必须与其他指标联合使用。 人体血液中的甲状腺激素 T3、 T4绝大部 分与血浆蛋白结合，仅仅有大约 0.3的 T3
22、、 T4呈游离状态存在于血液中。人们已经确 认，只有游离激素才能在体内发挥甲状腺激 素特有的生理功能。所以测定 FT3、 FT4能更 准确、灵敏的反映甲状腺的功能状态，并可 避免 TT3、 TT4测定中因血里 TBG等结合蛋 白的浓度或结合活性变化而造成的干扰。 一个理想的 FT4和 FT3分析应当符合以下条 件： 直接测定游离激素； 不会因为激素结 合蛋白浓度在人群中绝对或相对的变化而产生 偏差； 不会因为激素结合蛋白与激素的亲和 力变化而产生偏差； 不会因为血清或血浆含 有影响激素与结合蛋白结合的药物存在而产生 偏差。 二、 游离甲状腺激素分析方法的偏 差 目前 FT4和 FT3各种分析方
23、法在应用中都存在偏差 ，偏差主要来源于游离和结合的甲状腺激素之间的动态 平衡被不同程度扰。 1、 T3和 T4在血浆中主要以与蛋白结合形式存在，占 极少比例的游离激素与结合激素之间保持着动态平衡， 只有将血清中已结合的甲状腺激素的解离降到最小， FT4和 FT3才真正准确。对于 FT4和 FT3分析，如果其 取样过程，所使用的各种试剂以及样本检测程序都不会 影响游离一结合间的平衡，那么此方法一定能保证在正 常人群血清结合蛋白浓度范围中。但对于体外分析方法 而言，则不可能做到这一点，尤其是分析血清，激素结 合蛋白浓度低的样本时更是如此。 2、影响游离甲状腺激素分析有效性的因素 该表指出： 在各种
24、因素影响下，使激素结合蛋白的浓度 或激素结合蛋白亲和力的变化，造成 FT4和 FT3和结合甲状腺 激素间的平衡受到扰动，使结果较正常参照值出现偏差。 在 FT4和 FT3分析中，游离和结合激素间动态平衡被扰 动的形式包括： 通过抗体或其他蛋白固定一部分游离激素造 成结合激素的进一步解离： 由于加入分析试剂造成样本被稀 释而引起的结合激素的解离。对于游离激素免疫分析，抗体或 蛋白对游离激素的捕捉和方法本身的稀释作用是两个重要的影 响因素。 因此，要求我们在进行游离激素免疫分析时，尽可能的 避免该动态平衡被扰动，达到较好的检测效果。 项 目 甲状腺功能亢 进 甲状腺功能低下 Grav es病 甲状 腺腺 样 瘤 垂体 腺瘤 异源 性 TSH 甲状 腺性 垂体 性 下丘 脑 性 血清 甲状 腺激 素 升高 升高 升高 升高 降低 降低 降低 血清 TSH 降低 降低 升高 升高 升高 降低 降低 TRH 兴奋 试验 阴性 阴性 阳性 阴性 强 阳 性 阴性 延 迟 反 应 T3是诊断甲亢的敏感指标 T4是诊断甲减的敏感指标 项 目 T3 T4 TSH 原 发 性甲亢 继发 性甲亢 原 发 性甲减 继发 性甲减 谢谢
