1、免疫系统与免疫功能 一、免疫学基本概念 1、免疫（ immune）：免除疾病、源于拉丁（ immunis） ，原意是 “免税 ”。现代免疫的概念是指机体识别和排 除抗原性物质的功能。 2、免疫性（ immunity）：是指机体对感染疾病具有高度 的抗性。机体的免疫性既有先天（ innate）具有的抗性 ，也有后天获得（ acquired）的抗性。实际上机体免疫 性是对所有能被机体免疫识别的物质所表现的抗性， 包括生物的和非生物的、自身的（ self）和非己的（ non-self）物质。所以免疫性也指机体具有保护自己免 受其他物质伤害的特性。 3、免疫学，从本质上来讲，就是研究机体识别 “自身
2、”， “ 排除异己 ”的学科。免疫学的研究核心是机体怎样识别 “自身 ”和 “非自身 ”。 二、抗原（ Antigen， Ag） 1、抗原：是一类能够诱导机体产生免疫应答，并 能与相应抗体或 T细胞受体在体内或体外特异性 结合的物质。 2、 抗原的特性 (1) 免疫原性（ immunogenicity）：是指一种物质 免疫机体后，能使机体产生或激活淋巴细胞产生 免疫应答的特性。 (2) 特异反应性（ specific reactivity）：指抗原与相 应抗体或效应淋巴细胞特异性结合的特性，也称 抗原性。 3、 免疫原（ immunogen）：同时具有免疫原性和 特异反应性的物质称为免疫原，或
3、称完全抗原 4、外来抗原进入体内可能产生四种不同的结果 ： (1)无应答：抗原浓度太低或者宿主已经处于耐受状态 (2)抗原特异性体液和细胞免疫应答（正性应答） 宿主此后的一段时间里对该抗原处于免疫状态 (3)超敏反应 抗原特异性免疫应答伴有较强的炎症反应或损伤 (4)诱导免疫耐受（负性应答） 宿主在此后的一段时间里对该抗原处于无反应状态 5、抗原类别 （ 1）天然抗原：指天然的生物、细菌及天 然的生物产物。 细胞、细菌和病毒 蛋白质类抗原 糖类抗原 脂类抗原 核酸抗原 （ 2）如果按被免疫动物的亲缘关系来 划分天然抗原，又可分成 3类： 自身抗原（ autoantigen）：是机体的自身成分
4、, 只有在特殊情况下才能被自身免疫系统识别，引起免 疫应答，导致自身疾病的发生（ autoimmune disease ）。 同种型抗原（ isoantigen）：来自同种动物的不 同个体。 人类同种异型抗原（ allogenic Ag）： 血型（红细胞）抗原 ： ABO系统和 Rh 组织相容性抗原（人主要为 HLA） 异种抗原（ xenoantigen）：来自不同物种的抗原 。其中有一类是动植物、微生物及人类间共有的 、抗原决定簇相同的异种抗原，称为异噬性抗原 。 6、抗原决定簇 抗原特异性的分子基础 抗原决定簇（表位）： 指抗原分子中决定抗原特 异性的特殊化学基团。是被免疫细胞识别的靶结
5、构，也是免疫反应具有特异性的物质基础。 一个多肽决定簇含 56个氨基酸残基；一个多糖 决定簇含 57个单糖；一个核酸半抗原决定簇含 68个核苷酸。 抗原分子表面能与抗体结合的决定簇总数称为抗 原结合价 lT细胞决定簇： T细 胞决定簇 位于抗原 分子内部 ，必须由 APC将抗原加工处理 为小分子多肽并与 MHC分子结合，然 后才能被 TCR所识别 。 lB细胞决定簇： BCR 能与未经 APC加工的 抗原发生反应，其 识别的靶结构主要 位于抗原分子表面 的决定簇 。 三、抗体 (Antibody， Ab) 抗体 (Ab)： 指由 B细胞受 Ag刺激后所产生的、具有与 相应抗原特异性结合的免疫球
6、蛋白 （ Immunoglobulin, Ig） 。其作用是中和病原微生物、通过 Ig受体介导细 胞免疫应答、促进巨噬细胞的吞噬作用、 T细胞和 NK 细胞的杀伤作用、补体介导的溶菌和溶胞作用等。 抗体的化学本质是糖蛋白。将含抗体的血清称为抗 血清或免疫血清。 体液免疫 (humoral immunity)： 指抗体介导的免疫应 答，主要表现为 B细胞的功能。 （一）抗体的基本结构 1、抗体是免疫球蛋白（ Immunoglobulin, Ig） 血清蛋白经电泳分离后，依次可以出现白蛋白、 、 、 球蛋白组分。抗体存在于 球蛋白组分内，但也有少 量抗体存在于 球蛋白组分中。 免疫球蛋白： 196
7、8年 WHO决定，将具有抗体活性或化 学结构与抗体相似的球蛋白称为 Ig。 2、免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构：所有 Ig的基本单位都是四条肽链的对称结 构。两条重链（ H链）和两条轻链（ L链）。每条 H链和 L 链分为氨基端和羧基端。 H链和 L链之间， H与 H链之间以 二硫键相连。 免疫球蛋白的结构免疫球蛋白的结构 L链：约有 214个氨基酸残基组成，近 N端的约 1/2氨基酸（ 100 110个）组成与顺序变异较大，称为可变区（ variable region， V区 ,VL），近 C端 1/2的氨基酸组成与顺序在同一物 种的同一类 Ig中相对稳定，称为恒定区（ constant
8、region， C 区 ,CL）。 V区是抗原结合的部位 H链：约有 450 550个氨基酸残基组成。近 N端的 100 110 个氨基酸组成差异较大，称为 VH， 其余为 CH。 高变区 (二 ) 免疫球蛋白的类别 人类 Ig根据其重链稳定区的分子结构和抗原 特异性的不同，分为五类： IgG、 IgA、 IgM、 IgD、 IgE，其重链分别为： 、 、 、 、 1、 IgG 约占血清 Ig总量的 80。是唯一能够穿过 胎盘的 Ig。 IgG分子为单体，有四种亚类： IgG1、 IgG2、 IgG3、 IgG4。 IgG是再次免疫应答产生的主要抗体，具 有抗菌、抗病毒、中和毒素及免疫调节作用
9、。 占血清总 Ig的 10 20，有血清型与分泌型之分。 n血清型 IgA：多为单体，免疫作用较弱。 n分泌型 IgA（ sIgA）：为二聚体或四聚体，有一个 J 链和分泌片（ secretory piece, SP）。广泛存在于 外分泌液中，特别是初乳中含量很高 。 nsIgA的作用： 是粘膜表面感染性免疫的主要防线，抑制病 毒感染与细菌定植。 初乳中 sIgA含量高，对新生儿早期抗感染十 分重要（出生后 4 6个合成 sIgA，至青少年成 人水平）。 2、 IgA 约占血清 Ig总量 5 10。 mIgM为单体，是 B细 胞发育最早出现的表面标志。 血清中的 IgM为五聚体，因其分子量大，
10、又称 巨球蛋白，不易透出血管。五聚体中含有一个 J 链，由浆细胞产生。 IgM是初次免疫应答产生的主要抗体，是个体 发育中最早合成的 Ig（胚胎晚期开始合成）。 IgM不能通过胎盘。 3、 IgM 约占 Ig总量的 0.2 0.5。因其铰链区 长，易被蛋白酶解，故半衰期短，约为 2.5d。 IgD为单体，是 B细胞成熟的主要标志；不 能通过胎盘；不能激活补体。 4、 IgD 约占 Ig总量的 0.002，但作用明显，介导速 发型超敏反应。 IgE主要由呼吸道和消化道粘膜固有层的浆 细胞产生，为单体。 IgE的 FcR主要分布在肥大细胞和嗜碱性粒细 胞膜上，与超敏反应有关；分布在 M、 B细 胞
11、、嗜酸性粒细胞膜上，分别与吞噬、 IgE 产生和抗寄生虫感染有关。 约占 Ig总量的 0.2 0.5。因其铰链区长，易被蛋白酶解 ，故半衰期短，约为 2.5d。 5、 IgE （三）个体发育中的抗体形成 1、胎儿 3 4月淋巴和 Ig达到成人水平，但以 mIg 为主。 2、出生后，首先出现的是 IgM，其次是 IgG，再 次为 IgA， 7岁左右 IgG达到成人水平。 3、新生儿 6个月内，其体内抗体大部分来自母 体，也可从初乳获得高浓度的 sIgA。 （四）抗体产生的一般规律及其效应 抗体产生的一般规律 : 个体发育中 Ig产生的 规律；初次免疫应答和再次免疫应答的规 律。 再次应答与初次应
12、答的不同之处： 潜伏 期短； 抗体合成快速到达平台期，平台 高且持续时间长； 下降期持久； 诱发 再次应答所需抗原量小； 再次应答产生 的抗体主要为 IgG，亲和力高。 （五）抗体的主要作用 ： l中和作用 :抗体与抗原（病毒、毒素）的特异性结合 ，直接发挥中和作用。但不能直接杀伤靶细胞，需 吞噬细胞等发挥效应。 l调理作用：抗体促进吞噬细胞吞噬功能 l激活补体作用：抗体与抗原结合，使 IgG或 IgM的 补体结合位点暴露，激活补体的级联 反应，杀伤或溶解靶细胞。 l抗体依赖的细胞介导的细胞毒作（ ADCC）： IgG与靶细胞结合 后，其 Fc段可与 NK、 M 等结合， 促使它们释放细 胞毒
13、颗粒，使靶 细胞溶解。 BACK 四、非特异性免疫（ non-specific immunity ） （ 一） 非特异性免疫 /自然免疫性（ natural immunity） /先天免疫性（ innate immunity） ：指机体在接触外来侵染物之前就已先天存在 的免疫特性，是种系在长期进化过程中形成的 天然防御功能。 其特点（ 1）无特异性，作用广泛。（ 2）初次 与 Ag接触就能发挥效应，但无记忆性。（ 3） 是先天固有的稳定遗传。（ 4）同一物种的正 常个体间差异不大。所以是机体的第一、二道 防线，是脊椎与无脊椎动物共有的。 （二）起 非特异性免疫 机制的成分： 1、屏障结构：主要
14、位于机体表面。 （ 1） 物理屏障：由完整皮肤、粘膜组构成。 （ 2） 化学屏障：机体分泌物中的脂肪酸，机体表 面的正常菌落的代谢产物等。 （ 3） 内屏障（解剖学屏障）：血脑屏障、血胎屏 障（子宫内膜和胎儿绒毛膜滋养层）等。（第一 道防线） 2、杀菌物质，位于机体内部。如补体成分、 溶菌酶、干扰素等。 3、参与非特异性免疫的细胞： （ 1）吞噬细胞：血液中的中性粒细胞、单核 细胞、组织中的巨噬细胞。 单核吞噬细胞包括单核细胞和巨噬细胞 （第二道防线）。 中性粒细胞 嗜中性粒细胞（ neutrophil）：占 WBC40 75， 2500 7500个 /mm3。具有较强的运动性，化学趋向性和吞
15、噬能 力，参与炎症应答反应。当组织发生炎症时，中性粒细胞 从血管渗出，向炎症部位运动，吞噬抗原颗粒。该细胞表 面有 FcR和 CR，其中 FcR约每个细胞有 135000个。主要对 抗胞外寄生菌的感染 单核细胞 巨噬细胞（ Macrophage M ） M 由血液中的单核细胞分化而来，分布于全 身各组织器官，如脾白髓中的脾 M 、淋巴结 中的淋巴结 M 、肝脏中的枯否（ kupffer)细 胞、肺组织中的尘细胞（ Alveolar细胞）、 CNS 中的小胶质（ microglial)细胞、腹水中的腹腔 M 等。 M 在发育成熟过程中，细胞的功能发生一系 列变化。溶酶体中酶的种类和数量增加，加强
16、 了 M 的吞噬、杀伤及清理作用。 M 的表面标记： CR1、 CR3、 CR4 ； MHC 和 MHC ； FCR和 FCR；脂多糖（ LPS）受 体，甘露糖受体等。 Macrophage Phagocytosis 单核吞噬细胞的发育：骨髓干细胞 原单核（ monoblast） 前单核（ promonocytes） 单核细 胞（ monocyte） 巨噬细胞（ macrophage或 M ） 单核吞噬细胞的功能： （ ） 吞噬作用，对可溶性 Ag的吞噬能力较低，但 对颗粒性 Ag具有强大的吞噬能力。 （ ）抗原递呈作用：在细菌成分或 CD4 T分泌的 细胞因子等诱导下， M 高表达 MHC
17、II 分子， 激活效应和记忆 T细胞。 （ iii）分泌生物活性物质，如 IL 1、 IL 8、 IL 10等； TNF（肿瘤坏死因子） ； GM CSF（粒 巨噬细胞集落刺激因子）、 M CSF、 G CSF； INF等。 （ 2）自然杀伤细胞（ nature killer cells， NK ） 主要来源于骨髓造血细胞，其分化、成熟依赖骨髓微 环境，不依赖胸腺，不需抗原作用，可非特异性地直 接杀伤靶细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞； DC分布于全身各器官，表面有指状突起，并带有表面分子 。如 MHC-I、 II抗原、 LFA-1、 3、 胞间粘附分子 ICMA-1、 2 等。其主要作用是，
18、通过吞噬和胞饮摄取抗原，并进行加工 ，携带抗原的 DC进入局部淋巴结，向 T细胞递呈抗原，促使 B 细胞活化。 其中朗汉细胞（ Langerhans cell） 分布于皮肤上的 DC， 形态 和功能与 DC类似。 （ 3）树突细胞（ dendritic cell， DC） 和朗汉细胞 （ 4）嗜酸性粒细胞（ eosinophil）： 占 WBC2 5， 40 440个 /mm3。 当寄生虫 感染和 I型超敏反应时，酸性粒细胞数目增 加，吞噬 Ag Ab复合物，并释放组胺酶等 酶类。该细胞表面有 FcR， 故对诱发 IgE抗 体的寄生虫如蠕虫的杀伤性尤强。此外可 释放多种酶破坏肥大细胞和嗜碱性粒
19、细胞 释放的活性物质，从而对 I性超敏反应起负 反馈作用。 （ 5） 肥大细胞（ mast cell） 肥大细胞是一种组织细胞，类似于碱性粒细胞，广泛分布 于皮肤、粘膜下层及疏松结缔组织中，有两种亚系： 粘 膜肥大细胞亚系：含颗粒少，依赖 T细胞分化。 结缔组 织肥大细胞亚系：含颗粒多，不依赖 T细胞而分化，作用 类似于碱性 粒细胞。 激活后 5 分钟 激活后 60 分钟 静息肥大细胞 （三）吞噬细胞的胞吞过程 五、特异性免疫（ specific immunity） 特异免疫性 /获得免疫性（ acquired immunity） /适应免疫性（ adaptive immunity）：指机体与
20、外 来侵害抗原物质接触后获得的、具有针对性的 免疫特性。主要由 T、 B淋巴细胞完成。 l 其特点（ 1）特异性： T、 B细胞只针对相应抗原决定簇 。（ 2）获得性：是出生后经抗原刺激获得的。（ 3） 可传递性：免疫应答产物可直接输注。（ 4）记忆性： 二次反应。（ 5）自限性：通过免疫调节，使免疫反应 在适度水平或自限终止。 l免疫细胞（ immunocytes) 免疫细胞：指所有参与免疫应答及与之有关的细胞。 （ 1）免疫活性细胞（ immunocompetent cell,ICC）： T、 B细胞 （ 2）抗原递呈细胞（ antigen presenting cell,APC）：指能够
21、捕 获、加工并递呈抗原的细胞。 DC ：递呈吸入性变应原、病毒、细菌、同种异型抗原等。 M ：具有强大的吞噬作用，摄取细菌等颗粒性抗原。在 细菌或 CD4 T细胞分泌的细胞因子作用下， M 高表达 MHC-II 类分子，能够激活效应和记忆 T细胞。 B 细胞：具有强大的递呈可溶性抗原的能力 ，尤其在二次 应答中。表达 MHC-II 类分子 （ 3）其他细胞： NK、肥大细胞、碱性粒细胞、酸性粒细胞等 T细胞的来源 胚胎期来源于卵黄囊和胎肝；成体来自骨 髓干细胞。在骨髓微环境中干细胞经过基 因重排，成为干细胞前体，但不分化，转 移到胸腺中发育成熟。 T细胞的发育 胸腺的主要功能（ 1）是 T细胞
22、分化、发育和 成熟的场所；（ 2）使识别自身抗原的 T细 胞凋亡。 1、 T细胞 外周血 T细胞中， CD4 T细胞占 65，它能识别 MHC - 抗原，是 T细胞辅助细胞（ Th） 和 T诱导细胞（ Tin )。 CD8+T细胞占 35，它能识别 MHC- 抗原 ，是细胞毒性 T细胞（ cytotoxic T lymphocyte， CTL/Tc)和抑制性 T细胞（ suppressor T cell， Ts)。 分化群（ cluster of differentiation,CD） ,由 CD单克隆抗体群 鉴定的分化抗原称为 CD分子 。 CD是人白细胞分化抗原， 即在同一个体内，免疫细胞
23、（白细胞）在其分化的不同阶 段或在其活化期出现或消失的抗原分子。生物学作用： 区分同一个体内功能不同的免疫细胞亚群和亚类； 是免 疫细胞分化不同阶段的重要标志。现已确定的 CD分子约 300种。 人 T淋巴细胞攻击母细胞瘤细胞 T细胞的表面标志 （ 1） T细胞抗原受体 T细胞抗原受体（ TCR）： 是 T细胞对 Ag识别和结合的受 体蛋白，一个 T细胞表面约有 30000相同的 TCR， 它是异 源二聚体。 T细胞表达的 TCR不能直接识别蛋白抗原， 只能识别抗原肽。 基本过程： （ 1） APC处理、加工抗原为 T 细胞能够识别的抗原肽；（ 2）抗原肽与 APC胞内 MHC分子结合并转运到
24、 APC表面 ，形成 MHC-抗原肽复合物；（ 3） T细胞 的 TCR识别 APC表面的 MHC-抗原肽复合物 ；（ 4） T细胞克隆活化、增殖。 2、 B细胞 B细胞的来源 哺乳动物胚胎期的 B细胞来自胎肝和胎脾与骨髓 ；成体中来自骨髓干细胞 。 B细胞前体 （ VDJC 重排）（ VJ重排） Ag 淋巴干细胞 前 B细胞 幼 B细胞 成 B细胞 浆细胞 胞质内合成 链 胞膜表达 IgM 分泌抗体 B细胞的发育 （ 1）鸟类的法氏囊是 B细胞产生和发育场所 。（切除法氏囊， B细胞不能发育， Ab不能 产生） （ 2）哺乳动物的骨髓是 B细胞产生和发育的 场所。 B细胞与其它血细胞一起发育
25、成熟。 并且 Ig的 H和 L基因的表达与重排也随发育而 分段进行。 从干细胞 幼 B细胞的发育在骨髓，不依赖 抗原刺激，只产生与分泌 mIg。 从幼 B细胞 浆细胞和记忆细胞在外周淋巴 器官，依赖抗原刺激，浆细胞分泌 sIg。 B-Cell Development in the Bone Marrow B细胞的表面 标志： B细胞通过 BCR 可直接识别并结 合特异性抗原。 3、 自然与获得免疫的相互关系 物理屏障 皮肤 /粘膜 T细胞 细胞免疫 细胞介素 细胞介素 自 获 然 多形核白细胞 得 免 单核细胞 免 疫 巨噬细胞 疫 抗体 细胞介素 B细胞 体液免疫 化学屏障 pH/脂类 /酶
26、等 体表屏障：皮肤粘膜及其附属物 屏障结构 正常菌群拮抗作用 内部屏障：血脑脊液屏障、 血胎屏障 非特异性免疫 吞噬细胞：中性粒细胞、单核 /巨噬细胞、 自然杀伤细胞（ NK） 肥大细胞和粒细胞 正常体液中的抗菌物质：补体、溶菌酶、干扰素 粘膜系统免疫 体液免疫：抗毒素、抗菌性抗体、抗病毒抗体 特异性免疫 Tc细胞 细胞免疫 Th细胞及其释放的淋巴因子 六、 主要组织相容性复合物 主要组织相容性复合物（ major histocompatibility complex， MHC）：是表达于脊椎动物有核细胞表 面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并 紧密连锁的基因群。表达产物为主要组织相容
27、性抗 原。 组织相容性抗原：引起排斥反应的抗原，又称为移 植抗原。包括（ 1）次要组织相容性抗原系统：指 引起慢而弱的排斥反应的组织相容性抗原，由次要 组织相容性复合物（ mHC）编码。（ 2）主要组织 相容性抗原系统：指引起快而强的排斥反应的组织 相容性抗原，由 MHC编码。 MHC在不同动物有不同的名称 种 MHC名称 小鼠 H2(histocompatibility system2) 大鼠 RT1(AgB) 人 类 HLA(human leukocyte antigens) 兔 RLA(rabbit leukocyte antigens) 豚鼠 GPLA(guinea pig leuko
28、cyte antigens) 家猪 SLA(sus domesticus leukocyte antigens) 猴 RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens) （一） 主要组织相容性抗原的结构与功能 MHC分子根据结构与功能不同分为 （ 1） MHC-I 类分子（ MHC class I）：分布于所有有 核细胞表面。 （ 2） MHC-II 类分子（ MHC class II）：主要分布于 APC、 B细胞、活化的 T细胞及部分内皮细胞 。 1、第 I 类主要组织相容性抗原（ MHC-I ）分子 （ 1） MHC-I 类分子结构 ：由 和 两条多肽链 组成
29、 , 链有 5个结构 域，从 N端到 C端依次为 1 、 2 、 3 、跨膜 区和胞质区。 1 、 2 是可变区，可与抗原 肽发生特异性结合，故 是 肽结合区 ； 3 是 T细 胞 CD8分子（ CTL）的识 别部位， 跨膜区 含疏水 性氨基酸，排列 螺旋 ； 胞内区 的氨基酸被磷 酸化后，有利于细胞外 信号向胞内传递。 （ 2） MHC-I 类分子的功能 内源性蛋白质抗原必须经 APC剪切加工才能与 肽结合区 结合。 把抗原递呈给 CTL（ Tc）：与 MHC-I 类分子结 合后的抗原肽表位被 CTL的 CDR3结合，并且 CTL的 CD8与 3结合，从而把 Ag信息递呈给 CTL ，对靶细
30、胞产生裂解杀伤作用。 MHC-I 类分子主要识别和递呈内源性抗原（如 肿瘤抗原、病毒抗原）给 CD8 T细胞。 2、第 II类主要组织相容性抗原（ MHC-II ）分子 （ 1） MHC-II 类分子的 基本结构： 由 、 链 构成，均有 4个区，但 链比 链重。 抗原肽结合区：由 1 和 1 组成，是可变区。 与抗原肽发生特异性结 合。 Ig样区；由 2 和 2 组 成， 2 是 T细胞 CD4分子 （ Th）的识别部位。 （ 2） MHC-II 类分子的功能 外来的蛋白质抗原必须经 APC剪切加工成 10 30个氨基 酸残基组成的肽段才能与 肽结合区 结合。 把抗原递呈给 Th细胞：与 M
31、HC-II 类分子结合后的抗原肽 表位被 Th的 TCR的 CDR3结合， CDR1和 CDR2与槽两侧的 螺旋结合，并且 Th的 CD4分子与 2结合，从而把 Ag信息 递呈给 Th细胞。 MHC-II 类分子主要识别和递呈外源性抗原给 CD4 T细胞 。 在同种组织器官移植或输血中，由于 MHC抗原有极强的 免疫原性，它可在受体内诱导产生 Ab和特异性 Tc，从而 攻击移植物细胞而发生排斥反应。 MHC的主要生物学功能 1、识别和递呈抗原： HLA- 类分子识别和递呈内 源性抗原（如肿瘤抗原、病毒抗原）给 CD8+T细 胞； HLA- 类分子识别和递呈外源性抗原给 CD4+T细胞；从而辅助
32、 T细胞的 TCR向 T细胞传导活 化信号，促进 T细胞的活化。 2、 MHC限制性： T细胞只能识别自身 MHC分子递呈的 抗原肽，而不能识别非己 MHC所结合的相同抗原 肽，这种细胞间相互作用的限制称为 MHC限制（ MHC restriction）。 现已证明， Tc与靶细胞之间的相互作用受 MHC- 类分子限制 ,即 Tc只能识别由自身 MHC分子递呈的 抗原肽； APC与 Th、 Th与 B细胞之间的相互作用受 MHC- 类分子限制 ,即 Th只能识别 APC或 B细胞上 的自身 MHC所递呈的 Ag。 3、在移植排斥反应中的作用：同种异体器官移植（ allograft）时， MHC
33、抗原既是激发同种免疫应答反 应的 Ag，又是被受体攻击的靶抗原。在同种器官 移植或输血中， MHC抗原可在受体内诱导产生相 应的 Ab和 Tc，从而攻击移植物而发生排斥反应（ 移植排斥主要是 T细胞的作用，因为 CD4+T可产生 多种细胞因子， CD8+细胞对靶细胞有杀伤效应） 。在器官移植配型中，同卵双生的同胞其 HLA型完 全相同，排斥反应小；家庭成员之间，常会有一 个单元型相同，排斥反应相对小；人群中选择供 体，应是 HLA配型为同源性最高者。 七、 免疫应答 （一）免疫应答的基本概念 1、免疫应答：是指 APC对抗原的加工、处理和递 呈，免疫活性细胞对抗原的识别、自身活化、 增殖、分化
34、及产生免疫效应的全过程。 2、非特异性免疫应答：机体先天具有的对外来 抗原作出的免疫反应。 3、特异性免疫应答：机体受到 Ag刺激后，所诱 发的 T、 B细胞针对特异性抗原的免疫应答。 4、体液免疫应答： B细胞的抗原受体（ mIg）识 别抗原，进而诱发产生 Ab的免疫应答即抗体 介导的免疫应答。抵抗胞外感染微生物以及 蛋白质抗原。 5、细胞免疫应答： T细胞的抗原受体（ TCR等）识别抗原 ，进而产生效应 T细胞和淋巴因子的免疫应答即细胞介 导的免疫应答。参与抵抗胞内感染微生物和同种异体 移植物排斥反应。 6、主动免疫（ active immunization）： Ag刺激机体，使 机体产生
35、免疫应答即产生致敏 Lyc和 Ab。 7、被动免疫（ passive immunization）：把某种 Ab转移给 未免疫的个体，使该个体获得免疫性。 8、过继免疫（ adoptive immunization）：把免疫过的 Lyc 转移给未免疫的个体，使该个体获得免疫性。 9、免疫缺陷（ immunodeficiency）：机体由于先天因素 或疾病、药物等后天因素影响而造成的免疫缺陷，如 Lyc缺失，故无抗原特异性。 10、免疫耐受（ immune tolerance）：机体免疫系统接触 某种抗原后引起的特异性免疫无应答状态，如对自身 抗原、肿瘤抗原表现为无应答。 正常免疫应答 异常免疫应
36、答 正应答 负应答 体液免疫应答 细胞免疫应答 自身耐受 自身免疫 超敏反应 免疫缺陷 免疫耐受 免疫应答类型 （二）免疫应答的基本过程 APC对抗原的摄取、加工和递呈（抗原识别 阶段） Lyc活化、分化和增殖（分化、增 殖阶段） 效应 T、 B细胞产生细胞和体液免 疫（效应阶段） 特异性免疫应答基本过程 TD-Ag APC Th 效应 T 细胞免疫 （胸腺依赖性 Ag）（抗原递呈细胞） 记忆细胞 B 浆细胞 Ab 体液免疫 TI-Ag B 浆细胞 IgM （非胸腺依赖性 Ag） 三个阶段： Ag识别 T、 B细胞活化、 效应 克隆扩增、分化 APC对抗原的摄取、加工和递呈 1、外源性抗原免疫
37、应答 外源性抗原的加工与递呈： 抗原加工（ antigen processing）：蛋白质抗原 在酶作用下降解成适合与 MHC结合的肽的过程 。 抗原递呈（ antigen presentation）： MHC分子 将抗原肽递呈于细胞表面，供 T细胞识别的过 程。 APC吞噬外源性 Ag 形成内粒体 将 Ag水解成 短肽（约 20肽） 内质网合成的 MHC- 分子 与抗原肽结合，形成 MHC -抗原肽复合物 该 复合物表达于 APC表面，供 Th细胞（ CD4 细胞 ）识别。故 Th细胞识别 Ag受 MHC- 类分子的 限制。 Th细胞的活化与增殖： Th细胞表面的 TCR和 CD4识别 AP
38、C上的 MHC - 抗原肽，并与之结合形成 MHC 抗原肽 TCR 三元体（第一信号），同时 CD3将活化信号传入 Th内。 Th细胞的 CD28与 APC的 B7分子（ CD80） 结合（第二信号）。细胞因子如 IL-2刺激 T细胞 ( 第三信号）。这三种信号缺一不可。 Th在三类活化信号的作用下被激活，合成与分 泌细胞因子（如 IL-2、 4、 5、 6）， IFN-和受体 （如 IL-2R、 CD40L等），其中 IL-2和 IL-2R 通过自 分泌活化的正反馈放大，使 T细胞克隆迅速扩增 。 T细胞每天分裂 2 3次，持续 4 5天。 一、抗原递呈细胞（ APC） 抗原递呈细胞主要有：
39、 monocyte、 M 、 DC、 B细胞、内皮细胞等。 外源性抗原（ exogenous Ag）：指细胞外抗原 ，包括灭活的病毒抗原如疫苗。 内源性抗原（ endogenous Ag）：指细胞内合成 的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原、自身突变抗 原等。 Th细胞的效应 （ 1）促进 M的吞噬与消化功能： Th移动到 Ag入 侵部位，直接与 M （靶细胞）接触，识别 M 上的 MHC- 分子递呈的抗原后，释放 IFN- 、 等细胞因子，促进 M的吞噬与消化病原体的能 力。 （ 2）促进 B细胞对 TD-Ag 的应答： Th细胞表达的 IL-2、 4、 5、 6， IFN- 促进 B细胞增殖、分化
40、成 浆细胞，并分泌抗体。 2、内源性抗原的免疫应答 内源性 Ag的加工与递呈 内源性 Ag在内质网合成，在胞浆中的蛋白酶体 内被多蛋白酶复合物水解成 8 11肽，再被抗 原肽载体（ TAP）运回内质网，并与 类分子 的 链和 2m装配成 MHC -抗原肽复合物，从而 表达于 APC表面，供 Tc（ CD8 ）细胞识别。故 Tc细胞识别 Ag受 MHC 类分子的限制。 Tc细胞的活化与增殖： Tc细胞表面的 TCR和 CD8识别 APC上的 MHC -抗原 肽，并与之结合形成 MHC抗原肽 TCR三元 体（第一信号），同时 CD3将活化信号传入胞 内； APC的 B7与 CD28结合作为复合刺激
41、信号； Th细胞分泌的 IL-2、 4、 6和 INF-作为 Tc活化的 刺激信号。 在活化信号作用下， Tc细胞克隆迅速扩增，并 在细胞内合成与杀伤有关的分子，如细胞毒素 颗粒酶（ granzymes）和穿孔素（ perforin） ；淋巴毒素 TNF； INF-； Fas配体（ FasL）等 。 Tc细胞的效应 杀伤机理： .裂解 (穿孔素 /颗粒酶途径）： Tc与靶细胞紧 密接触，通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶， 穿孔素的作用类似于 C9，形成细胞膜孔道，使 靶细胞迅速死亡（约 30 40min）。颗粒酶（ 主要为丝氨酸蛋白水解酶），通过膜孔道进入 靶细胞，破坏靶细胞的蛋白结构。一个 T
42、c可以 连续杀伤多个靶细胞，而不损伤其它细胞。 .凋亡（ Fas/FasL途径）： Tc表面的 FasL与靶细 胞膜上的 Fas（ CD95）结合，启动靶细胞的程序 性死亡，使胞内 DNA降解； -IFN抑制靶细胞内 的病毒的复制； TNF对靶细胞有直接毒性作用 。 杀伤特点： .具有 MHC 类分子限制性： Tc只受自身 MHC 类分子的限制，即 TCR只能识别自身的 MHC 类分子，而不杀伤异体 MHC 分子介导 的靶细胞（ Ag），因此只对自身表达 MHC 类 分子的胞内感染、突变抗原起监视作用。 .直接接触： Tc到达抗原部位与靶细胞直接接 触，颗粒中的细胞毒性物质直接释放入靶细胞 内，而不杀伤其它细胞。 .反复杀伤： Tc颗粒中的细胞毒性物质足以连 续杀伤多个靶细胞。 T细胞效应的生物学意义 l抗感染 :胞内感染的病原体 l抗肿瘤 : Tc细胞作用 l免疫损伤 :参与 DTH（迟发型超敏反应） l移植排斥反应、自身免疫病
