1、新型抗肿瘤药物新型抗肿瘤药物 一、一、 概述概述 二、新型抗肿瘤药物（实例）二、新型抗肿瘤药物（实例） 三、靶向药物的现实和展望三、靶向药物的现实和展望 一、一、 概述概述 恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病。 抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的 4.6 , 年年 增速增速 15%以上，以上， 2019年，全球抗肿瘤药品市场规年，全球抗肿瘤药品市场规 模已突破模已突破 238亿美元，亿美元， 2019年将突破年将突破 500亿美元亿美元 。 目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉 醇
2、（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他 宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新 药不断问世，对原有品种逐步产生替代。药不断问世，对原有品种逐步产生替代。 抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势 到 2019年，分子靶向药物的市场份额将突破 40%! 美罗华（ Rituxan），该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤， 2019年销售额为 22亿美元。其他的 “重磅炸弹 ”还包括：销售额为 12亿美元的赫赛汀（ Herceptin）、 24亿美元的阿瓦斯丁（ Avastin） 传统
3、化疗的缺点传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显毒副反应明显 肿瘤治疗新手段肿瘤治疗新手段 分子靶向药物分子靶向药物 分子靶向 组织靶向 器官靶向 常规化疗 肿瘤分子靶向治疗： 在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞 所具有的特异性 (或相对特异的 )结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子 特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。 Six Essential Alterations in Cell Phys
4、iology in Malignancy Limitless replicative potential Tissue invasion (2)法尼基焦磷酸醋 (farnesylp yrophosphate,FPP)类似物 ， 如 R115777和手霉素 (manumycin )等，通过与 FPP竞争性 结合 FTase，而抑制 FTase的活性 ; (3) CAAX肽 ,FPP双底物抑制剂 ，如 BMS185878和 BMS186511等，可与 CAAX肤及 FPP竞争性结合 FTase， 抑制 FTase的活性 临床实验 目前有三种 FTIs 在进行临床试验 , 包括 SCH66336 (
5、“Sarasar“ Lonafarnib )、 R115777 (“Zarnestra“ Tipifarnib)和 BMS214662 期临床研究显示 FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有 效。 FTIs的 I,II, 期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的 效果并不理想， 需与其他药物联合使用，而不能单独做需与其他药物联合使用，而不能单独做 一线抗肿瘤药一线抗肿瘤药 。 FTI可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂可作为放射增敏剂、血管生成抑制剂 ，并与其他抗癌药物有协同作用，并与其他抗癌药物有协同作用 对于 Ras突变率很低的 乳腺肿瘤， FTIs不论单药还是联合 化疗药物或 TAM对乳
6、腺癌治疗都有效。 优缺点：优缺点： 优点：毒副作用低。优点：毒副作用低。 缺点：肿瘤细胞对 FTIs可产生耐药性。但这种现 象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药 物积蓄浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等原 因导致的，迄今为止对 FTIs耐药的发生率及机制 还不十分清楚。 2、 c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂受体酪氨酸激酶特异性抑制剂 Glivec, 格列卫格列卫 【 药物种类药物种类 】 小分子化合物小分子化合物 ， 结构为结构为 C30H35N7SO4。 【 靶点靶点 】 c-kit受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。受体酪氨酸激酶特异性抑制剂。 【 作用机制作用机制 】 与与 ATP竞
7、争性结合酪氨酸激酶催化竞争性结合酪氨酸激酶催化 部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，部位的结合位点，使得激酶不能发挥催化活性， 底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的 效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑， 导致细胞凋亡。导致细胞凋亡。 【 适应症适应症 】 2019年美国年美国 FDA和欧盟批准上市治疗和欧盟批准上市治疗 CML。 【 开发公司开发公司 】 Novatis c-kit受体属受体属 型酪氨酸激酶受体家族，型酪氨酸激酶受体家族， 在人体许多正常细胞表面都有表达，与其配体干在人体许多正
8、常细胞表面都有表达，与其配体干 细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活，细胞因子结合后受体酪氨酸激酶功能区被激活， 产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对产生自身磷酸化，完成细胞内外的信呼传导，对 这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。这些细胞的分化发育以及功能维持起重要作用。 近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有近年来研究发现很多肿瘤细胞表面有 c-kit受体的受体的 异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变，异常高表达，并发现了其编码基因的活化突变， 推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。推测突变与肿瘤的发生存在着一定的联系。 约有约有 95% 的慢性髓细胞性白血病的慢性髓细胞性白血
9、病 (CML) 病人体内病人体内 有一种异常的有一种异常的 “ 费城染色体费城染色体 ” , 它是它是 9 号和号和 22 号号 染色体长臂末端易位形成染色体长臂末端易位形成 , 从而有从而有 BCR/ABL 融合融合 蛋白的表达蛋白的表达 , 其翻译产物酪氨酸激酶其翻译产物酪氨酸激酶 P210, 活性活性 异常高。异常高。 本品能特异性抑制该酶活性本品能特异性抑制该酶活性 , 而治疗各期而治疗各期 CML, 亦亦 可抑制可抑制 c-kit(为干细胞因子受体为干细胞因子受体 ) ,ARG (AB l 相相 关基因关基因 ) 和血小板生长因子受体和血小板生长因子受体 (PDGFR ) 酪氨酸酪氨
10、酸 激酶活性而治疗胃肠间质瘤激酶活性而治疗胃肠间质瘤 (GIST )。 STI-571 格列卫作用机制格列卫作用机制 配体结合部位 与 ATP结合部位 酪氨酸激酶 接触反应区 ATP P Glivec 格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病 N 1027 慢性期 532例 (干扰素治疗失败 ) 400mg/天 加速期 235例 400 600mg/天 急变期 260例 400 600mg/天 结结 果果 慢性期 加速期 急变期 血液学缓解率 完全血液学缓解率 退回慢性期 细胞遗传学缓解率 完全缓解 部分缓解 88%(84.9-90.6) 88 - 49 (45.1-5
11、3.8) 30 19 63%(56.5-69.2) 28 24 21%(16.2-27.1) 14 7 26%(20.9-31.9) 4 19 13.5(9.6-18.2) 5 8.5% 胃肠间质肿瘤的治疗胃肠间质肿瘤的治疗 占胃肠原发肿瘤占胃肠原发肿瘤 1 超过超过 30是恶性的（即转移性或浸润性）是恶性的（即转移性或浸润性） 对常规化疗和放疗抗拒对常规化疗和放疗抗拒 能进行手术切除的病人占很小一部分能进行手术切除的病人占很小一部分 特异的表达特异的表达 c-kit Imatinib Mesylate is the “Proof of Principle” for these Drugs I
12、matinib Mesylate targets the bcr-abl TK very specifically. Bcr-abl is the root cause of CML, essentially a “monogenetic disease” 3、 EGFR酪氨酸激酶的抑制剂酪氨酸激酶的抑制剂 Iressa gefitibin-吉非替尼吉非替尼 【 药物种类药物种类 】 高特异性的表皮生长因子受体（高特异性的表皮生长因子受体（ Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR）酪氨酸）酪氨酸 激酶的抑制剂。分子量为激酶的抑制剂。分子量为 447, 属苯
13、胺喹唑啉类。属苯胺喹唑啉类。 【 靶点靶点 】 ZD-1839 【 作用机制作用机制 】 它明显抑制它明显抑制 EGFR 跨膜细胞表面受体上跨膜细胞表面受体上 酪氨酸激酶的自身磷酸化酪氨酸激酶的自身磷酸化 , 从而阻止细胞增殖从而阻止细胞增殖 , 促进凋促进凋 亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。亡。本品亦能抑制肿瘤新生血管生成。 【 适应症适应症 】 2019 年被美国年被美国 FDA批准治疗对标准含铂类批准治疗对标准含铂类 和紫杉醇方案耐药的和紫杉醇方案耐药的 NSCLC。 晚期晚期非小细胞肺癌（晚期晚期非小细胞肺癌（ Non-Small Cell Lung Cancer ， NSCLC）三
14、线药物治疗。）三线药物治疗。 【 开发公司开发公司 】 阿斯利康阿斯利康 4、抗、抗 -HER2的单克隆抗体的单克隆抗体 赫赛汀赫赛汀 (herceptin,trastuzumab) 【 药物种类药物种类 】 人源化的抗人源化的抗 -P185HER2的单克隆的单克隆 抗体抗体 【 靶靶 点点 】 HER2 抗原抗原 【 作用机制作用机制 】 与与 HER2 结合，阻断肿瘤细胞信结合，阻断肿瘤细胞信 号转导。号转导。 HER-2 是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分 恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的
15、作用。 HER-2过度表达导致肿瘤过度表达导致肿瘤 的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。 HER-2受体作为靶向治疗已引起广泛注意受体作为靶向治疗已引起广泛注意 . 通过肿块免疫组化的测定通过肿块免疫组化的测定 , 在在 25 30的原发性乳腺癌患者发的原发性乳腺癌患者发 现有现有 HER-2 基因的表达基因的表达 , 目前国外多用于转移性乳腺癌的治疗目前国外多用于转移性乳腺癌的治疗 , 其最主要付反应是心脏毒性其最主要付反应是心脏毒性 . 【 适适 应应 症症 】 乳癌乳癌 【 开发公司开发公司 】 基因泰克基因泰克 (Genentech) Produ
16、ction of anti-HER2 monoclonal antibodies Production of monoclonal antibodies Myeloma cells Immortal hybridoma Assay for antibody production, selection of a single cell, multiplication Spleen Cell fusion B cells Herceptin: Humanised anti-HER2 monoclonal antibody l High affinity (Kd=0.1nM) and specifi
17、city l 95% human, 5% murine decreased potential for immunogenicity Dr. Herbert Boyer 1976 Robert Swanson and Dr. Herbert Boyer founded Genentech on April 7. 生长激素抑制素生长激素抑制素 (Somatostatin) 胰岛素胰岛素 Dr. Herbert Boyer加州大学 的生化学家、 DNA重组领域 的奠基人 5、 CD20单克隆抗体单克隆抗体 利妥西单抗利妥西单抗 (Rituxan)rituximab，美罗华，美罗华 【 药物种类药物
18、种类 】 是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对 CD20 抗原抗原 特异嵌合性单抗。特异嵌合性单抗。 【 靶靶 点点 】 CD20 【 作用机制作用机制 】 CD20是是 B细胞的特异表面分子细胞的特异表面分子 , 与细胞生长和分化与细胞生长和分化 有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏有关。此抗原抗体复合物使已耐药的恶性淋巴瘤细胞复敏 ,也能抑也能抑 制细胞增殖制细胞增殖 ,促进细胞凋亡。促进细胞凋亡。 【 适适 应应 症症 】 2019年第一个获年第一个获 FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，批准上市的抗肿瘤抗体药物， 用于治疗用于治疗 B细胞性
19、非何杰金淋巴瘤。细胞性非何杰金淋巴瘤。 【 开发公司开发公司 】 IDEC 400mg支的价格大约为支的价格大约为 21000元人民币。元人民币。 2019年年 Rituxan的销售额达的销售额达 16.1亿美元亿美元 Rituximab抗抗 CD20单克隆抗体单克隆抗体 可与 CD20特异结 合的鼠源可变区 人源 恒定区 人源 IgG1的 Fc片断 6、 艾比特思艾比特思 （ Erbitux） 【 通通 用用 名名 】 Cetuximab 【 药物种类药物种类 】 嵌合单克隆抗体。嵌合单克隆抗体。 【 靶点靶点 】 EGRFR HER1 【 作用机制作用机制 】 Cetuximab与与 EG
20、RFR竞争结合，阻断肿瘤竞争结合，阻断肿瘤 细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。细胞的信传导，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞调亡。 【 适适 应应 症症 】 FDA2019年年 2月批准为晚期直、结肠癌三线月批准为晚期直、结肠癌三线 用药。用药。 【 开发公司开发公司 】 Imclone 、 Bristol-Myerssguibb 7、 Mylotarg（ Gemtuzumab ozogamicin） 【 药物种类药物种类 】 【 药物种类药物种类 】 抗抗 CD33单抗和抗肿瘤抗生素单抗和抗肿瘤抗生素 calicheamicin的偶联物的偶联物 【 靶点靶点 】 CD33 【 作用机制
21、作用机制 】 90 %的幼稚白血病粒细胞表达 CD33 (骨髓干 细胞不表达 ) 。 抗抗 CD33单抗和抗肿瘤抗生素单抗和抗肿瘤抗生素 calicheamicin 偶联结合偶联结合 ,作为作为 “弹头弹头 ”药物，药物， calicheamicin对肿瘤细胞有强烈对肿瘤细胞有强烈 的杀伤作用。的杀伤作用。 【 适适 应应 症症 】 2000 年 ,美国 FDA 批准使用于 60 岁以上的 急性粒细胞性白血病患者 ,在治疗前患者的白血病原始细胞 计数少于 30000/ mL 。 据报道，以据报道，以 calicheamicin为为 “弹头弹头 ”，可分别与靶抗原各不相同的抗体进，可分别与靶抗原
22、各不相同的抗体进 行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物行连接，制备用于治疗不同肿瘤的抗体药物。这表明，特定的化疗药物 与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。与不同的抗体偶联，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。 8、 ZEVALIN 【 药物种类药物种类 】 放射免疫制剂放射免疫制剂 【 靶点靶点 】 CD20 【 作用机制作用机制 】 使用了专门攻击使用了专门攻击 B细胞表面的细胞表面的 CD20蛋白质蛋白质 分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇分子的单克隆抗体，同时携带有放射性元素钇 -90。由。由 于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感
23、，钇于淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，钇 -90所释放的射线所释放的射线 可以与单克隆抗体联合，形成可以与单克隆抗体联合，形成 “交叉火力交叉火力 ”，深入肿瘤内，深入肿瘤内 部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效部杀死细胞，比仅仅使用单克隆抗体杀死肿瘤更加有效 。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。单独使用的抗体，药力难以到达肿瘤深部。 【 适适 应应 症症 】 2019年被年被 FDA批准治疗批准治疗 NHL 。 【 开发公司开发公司 】 先灵公司先灵公司 历史意义：历史意义： 它是用于治疗它是用于治疗 NHL的的 FDA批准的第一个放射性免疫治疗批准的第一个放射性免疫治疗 的单抗
24、药物的单抗药物 ，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利，放射免疫疗法是一个很有前景的治疗癌症的方法，利 用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞用单抗的专一性和同位素放射的杀伤性可快速有效的杀伤癌细胞 。 Zevalin的作用机制的作用机制 ADCC CDC 巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬 射线的短距离射线的短距离 杀伤杀伤 Y-90具有放射作用 释放 射线 作用距离 5mm 半衰期 64.1小时 （二）、血管生长抑制剂（二）、血管生长抑制剂 20 世纪 70年代初， Folkman 首先提出 “肿瘤生 长和转移都依赖于新生血管形成 ”的概念。这为 靶向血管的抗肿瘤研究奠定
25、了坚实的基础 。 实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成 。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气， 血管又是发生转移的主要途径。针对血管形成 的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿 瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿 瘤远处转移有重要意义。 血管生成的调节血管生成的调节 Hanahan等于等于 2019年提出了血管生成的开关年提出了血管生成的开关 平衡假说平衡假说 ，认为血管生成受血管生成促进因子和，认为血管生成受血管生成促进因子和 血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮血管生成抑制因子的共同调控。肿瘤细胞、内皮 细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道细胞和巨噬细胞受缺氧、系
26、统刺激、基底膜通道 的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作 用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被 打破打破 ,血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子 浓度下降时，即发生血管生成。浓度下降时，即发生血管生成。 1. 血管生成因子血管生成因子 现在研究最多的是现在研究最多的是 bFGF和和 VEGF，二者具有协同作用，二者具有协同作用 。 2. 血管生成抑制因子血管生成抑制因子 现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮抑现已识别的血管生长抑制因子有：血管抑素、内皮
27、抑 素、血小板因子素、血小板因子 4、金属蛋白酶组织抑制剂等。、金属蛋白酶组织抑制剂等。 1、以、以 VEGF或或 VEGFR为靶点为靶点 阿瓦斯汀阿瓦斯汀 Avastin 【 通通 用用 名名 】 Bevacizumab 【 药物种类药物种类 】 人源性的抗人源性的抗 VEGF单抗单抗 【 靶点靶点 】 VEGF（抗原）（抗原） 【 作用机制作用机制 】 Bevacizumab与与 VEGF结合，阻结合，阻 断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生断肿瘤血管为细胞信号传导，抑制肿瘤血管生 长，抑制肿瘤细胞。长，抑制肿瘤细胞。 【 适适 应应 症症 】 2019年年 2月上市月上市 FDA批准
28、用于治批准用于治 疗晚期结、直肠癌的一线用药。疗晚期结、直肠癌的一线用药。 【 开发公司开发公司 】 基因泰克（基因泰克（ Genentech） 2019销售额销售额 4-5亿美金亿美金 AVASTIN抗抗 VEGF单克隆抗体单克隆抗体 可与 VEGF特异结 合的鼠源可变区 人源 IgG1的 Fc片断 2、基质金属蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂 (metalloproteinase inhibitiors MMPI) Marimastat (BB2516)： Marimastat是新一代人工合成的是新一代人工合成的 MMPI，也是最早进入，也是最早进入 期临床试验的口服期临床试验的口服 M
29、MPI。 Marimastat是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组 织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合 MMP含含 锌离子的活性区，从而抑制其活性。锌离子的活性区，从而抑制其活性。 能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部 浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉 醇等联合应用，并有协同作用。醇等联合应用，并有协同作用。 目前已经完成了该药的目前已经完成了该药的 、 期临床试验，正在美国
30、及欧期临床试验，正在美国及欧 洲多中心进行洲多中心进行 期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞 肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患 者。者。 AG3340是一种新的是一种新的 MMP合成抑制剂。合成抑制剂。 AG3340 的作用机制可能与其抑制肿瘤新生血管生成、细的作用机制可能与其抑制肿瘤新生血管生成、细 胞增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关。胞增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关。 AG3340 、 临床试验已取得可喜的成果，临床试验已取得可喜的成果， 期临床试验用于治疗非小细胞肺癌复发和转移、期临床试验用于治疗非小细胞肺癌复发和
31、转移、 前列腺癌转移和多形性胶质母细胞瘤。前列腺癌转移和多形性胶质母细胞瘤。 3、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物、直接抑制内皮细胞和（或）促进其凋亡的药物 主要包括主要包括 TNP-470，内皮抑素，内皮抑素 (Endostatin)、血管抑素、血管抑素 (Angiostatin) 等等 。 TNP-470是人工合成的烟曲霉素的代谢衍生物，可抑制内是人工合成的烟曲霉素的代谢衍生物，可抑制内 皮细胞的增生、移动和管腔形成，抗血管生成能力是烟曲皮细胞的增生、移动和管腔形成，抗血管生成能力是烟曲 霉素的霉素的 50倍以上，且毒副作用大大减少。倍以上，且毒副作用大大减少。 TNP-470是细
32、胞是细胞 抑制效应，而非细胞毒效应；并可抑制细胞周期调控因子抑制效应，而非细胞毒效应；并可抑制细胞周期调控因子 依赖激酶，抑制依赖激酶，抑制 DNA合成及细胞进入合成及细胞进入 G1期。目前该药已期。目前该药已 经进入临床经进入临床 期试验治疗包括老年晚期实体瘤、淋巴瘤和期试验治疗包括老年晚期实体瘤、淋巴瘤和 急性白血病等。急性白血病等。 a.血管抑素血管抑素 angiostatin源于纤溶酶原源于纤溶酶原 ,能抑制血管形成能抑制血管形成 , 可用腺病毒局部转染可用腺病毒局部转染 . 血管抑素对肿瘤生长的抑制血管抑素对肿瘤生长的抑制 , 起增起增 效作用效作用 . b.内皮抑素内皮抑素 - e
33、ndostatin 与化疗与化疗 +免疫联用起增效免疫联用起增效 , 且能且能 延长病情稳定时间延长病情稳定时间 . 迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。迄今为止动物实验中抗肿瘤血管生成最有效的药物。 但令人遗憾的是这两种抑制因子的但令人遗憾的是这两种抑制因子的 期临床研究都只取得期临床研究都只取得 了很有限的疗效，这也说明临床前研究和临床研究之间还了很有限的疗效，这也说明临床前研究和临床研究之间还 是有较大差异的。是有较大差异的。 （三）（三） 抑制抑制 COX-2酶酶 类药物类药物 与结肠癌关系比较密切。环氧合酶分与结肠癌关系比较密切。环氧合酶分 1型和型和 2型型 ， COX-
34、1为人体内固有酶，机体各组织均能表为人体内固有酶，机体各组织均能表 达，在许多正常生理过程中发挥作用；达，在许多正常生理过程中发挥作用； COX-2 为诱导型，只在炎症和肿瘤时高表达。为诱导型，只在炎症和肿瘤时高表达。 COX-II COX-2 晶体结构 美丽的蝴蝶型蛋白 COX-2抑制剂抑制剂 作用机理的诞生作用机理的诞生 1971 年 John Vane 报道了研究的结论 Aspirin-like drugs 的 作用机制 是抑制 前列腺素的合成 ,NSAID 的治疗作用及其 主要的副作用都是阻碍 PGE形成的结果 . 因为他这个伟大的发现 Sir John Vane 获得 1982年 诺
35、贝尔医学奖 COX-2 引发肿瘤的机制引发肿瘤的机制 COX-2 与与 肿瘤血管肿瘤血管 生成生成 刺激刺激 VEGF、 bFGF表达上调表达上调 、 肿瘤体积增大肿瘤体积增大 . COX-2 与与 肿瘤的浸润肿瘤的浸润 和和 转移转移 COX-2 与与 免疫抑制免疫抑制 恶性肿瘤 转染转染 COX-2 MMP-1、 MMP-2 COX-2 PGE2 组胺组胺COX-2 抑制抑制 NK、 LAK、 TCL 细胞的活性细胞的活性 抑制抑制 IL-2、 IFN- 受体的表达受体的表达 免疫监视功能免疫监视功能 细胞杀伤能力细胞杀伤能力 浸润转移 美国美国 Montana 大学的研究者根据检索大学的
36、研究者根据检索 2019-2000年年 关于关于 cox-2 抑制剂的文献抑制剂的文献 进行分析研究结果显示进行分析研究结果显示 : 规律服用规律服用 NSAID 可减少一般人群可减少一般人群 结、直肠癌结、直肠癌 的发生率的发生率 非阿司匹林类非阿司匹林类 NSAID (如如 塞来昔布塞来昔布 ) 可减少可减少 FAP 患者的腺瘤患者的腺瘤 推推 测测 :在常规内镜监测下除外科手术治疗外在常规内镜监测下除外科手术治疗外 塞来昔布塞来昔布 可能成为有效的辅助治疗药物可能成为有效的辅助治疗药物 之一之一 有望预防癌变和复发有望预防癌变和复发 . NSAID可作为结直肠癌的辅助治疗药物可作为结直肠
37、癌的辅助治疗药物 North GL - Ann Pharmacother 35 (12) 1638-43 Dec 2019 COX-2抑制剂抑制剂 (Celecoxib)对胰腺癌的影响对胰腺癌的影响 0.438 0.212 抑瘤率 51.6% 对照组 治疗组 移植瘤近似体积 (cm 3) 0.2 0.4 P10kb)，随着有丝分裂进行，端粒缩短是个缓慢过程，随着有丝分裂进行，端粒缩短是个缓慢过程， 在此情况下，端粒酶抑制剂是否有效？在此情况下，端粒酶抑制剂是否有效？ (3)人类细胞中可人类细胞中可 能还存在不依赖端粒酶的端粒替代途径，端粒酶抑制剂能能还存在不依赖端粒酶的端粒替代途径，端粒酶抑制
38、剂能 否导致所有肿瘤细胞死亡还有待证实？否导致所有肿瘤细胞死亡还有待证实？ (4)人类肿瘤细胞人类肿瘤细胞 中亦有端粒酶阴性的细胞，可能导致对端粒酶活性的耐药中亦有端粒酶阴性的细胞，可能导致对端粒酶活性的耐药 。 (5)正常细胞的端粒较多数肿瘤细胞长，且原始干细胞较正常细胞的端粒较多数肿瘤细胞长，且原始干细胞较 少进行有丝分裂，其端粒缩短速度低于肿瘤细胞，故端粒少进行有丝分裂，其端粒缩短速度低于肿瘤细胞，故端粒 酶抑制剂的疗程在正常细胞端粒耗尽前会停止。这样，当酶抑制剂的疗程在正常细胞端粒耗尽前会停止。这样，当 抑制端粒酶活性的治疗结束后，正常细胞端粒酶活性是否抑制端粒酶活性的治疗结束后，正常
39、细胞端粒酶活性是否 得到修复还有待研究。得到修复还有待研究。 当前对端粒动力学及端粒酶的作用、调控当前对端粒动力学及端粒酶的作用、调控 机制认识尚不深入，所以，要将端粒酶抑机制认识尚不深入，所以，要将端粒酶抑 制剂最终应用于治疗恶性肿瘤尚需更深入制剂最终应用于治疗恶性肿瘤尚需更深入 的研究和探索。的研究和探索。 2009年诺贝尔生理学或医年诺贝尔生理学或医 学奖学奖 授予美国科学家伊丽授予美国科学家伊丽 莎白莎白 布莱克本布莱克本 (Elizabeth H.Blackburn) 、卡罗尔、卡罗尔 格格 雷德雷德 (Carol W.Greider)、 和和 杰克杰克 绍斯塔克绍斯塔克 (Jack
40、 W.Szostak)。 以表彰他们以表彰他们 “ 发现端粒和端粒酶是如何发现端粒和端粒酶是如何 保护染色体的保护染色体的 ”。 三、靶向药物的现实和展望三、靶向药物的现实和展望 Targeted Therapy in the Common Solid Tumors: The Reality Why the Difference? Most solid tumors have complex genetics, not one or two hits but 20+. The more advanced the tumor, the greater the heterogeneity. Mol
41、ecular heterogeneity. Hitting one narrow target is not likely to be that beneficial. Tumors Progressively Make More Angiogenesis Stimulators Relf et al., Cancer Research, 57:953, 2019 bFGF bFGF VEGF bFGF VEGF PDGF bFGF VEGF PDGF IL-8 How to hit the target If you know the target, and there is only on
42、e target you can be very specific. If you dont really know or its a really big target, a larger weapon may be needed. Leveraging your opponents weight, or how targeted therapy can work with other treatments and toss the opponent out of the ring Targeted Therapy: The Future Modern biology has identif
43、ied a host of new potential targets for cancer therapy Drugs interacting with these targets are available. The benefit of these agents is dependant upon the criticality of the target. More than one target may need to be inhibited. New agents may “tip the balance” when combined with chemotherapy, rad
44、iation. Targeted Therapy: The Future (contd) The design and careful assessment of new agents in Phase I and II trials will result in better understanding of the potential population and magnitude of benefit for any particular agent. Phase II trials should guide the decision for Phase III. Phase III trials with a good chance of success can then be accomplished. Thank you!
