1、第三十二章第三十二章 抗病毒药物的合理应用抗病毒药物的合理应用 概述 n 病毒感染,特别是 “非典 ”的肆虐 ,已成为现代社会人 们关注的一个沉重话题。有数据显示,约 60%的流 行性传染病是由病毒感染引起的。 n 抗病毒药物的研究与开发 ,自然成了医药界投资的热 点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克 隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。 n 迄今,全世界已发现的病毒超过 3000种 ,而且新 的病毒还在不断被发现。 n 2002年 8月在巴黎召开的世界病毒学大会上 ,由 国际病毒分类委员会提出的第 7份报告收录了 3600多种病毒 ,其中使人类致病的病毒有 1200多 种,分为
2、 29个科, 7个亚科, 53个属。 n 上世纪 80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒 (HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高 的传染病。 n 1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝 炎病毒,人疱疹 78型病毒,引起成人呼吸窘 迫综合征的 Sin Nombre病毒,巴西出血热 Sabia 病毒和委内瑞拉出血热 Guanarito病毒等。 n 对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。 n 临床上常用的药物主要有如下几类: 抑制病毒复制的抗病毒药 增强机体免疫功能的免疫调节剂 针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药 防止继发感染的抗感染药 预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒
3、药等。 n 抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂 (virustatic agentis),不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则也会损伤 宿主细胞。 n 抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖 ,使宿主免疫系统抵 御病毒侵袭 ,修复被破坏的组织,或者缓解病情使之不出 现临床症状。 n 至今,某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病 毒治疗药,只能靠疫苗预防,一旦错过防疫期 ,后果十分 严重。 抗病毒药物展史: n 20世纪 80年代前有 9种抗病毒药物: 碘苷( Idoxuridine,IDU); 马啉胍( moroxydine,ABOB); 三氟胸苷( trifluridine,TFT); 环胞
4、苷( cydocytidine,CC); 阿糖腺苷( Vidarabine) ; 阿糖胞苷( cidarabine,Ara-C); 甲红硫脲; 利巴韦林(三氮核苷、 ribavirin,RBV); 金刚烷胺( amantadine)。 n 20世纪 80年代有 4种: 齐多呋啶(叠氮胸苷, zidovudine,立妥威, Retrovir ZDV,第一个抗艾滋病 HIV药,参照药); 膦甲酸钠( trisodiun,phosphonformate, PFA); 阿昔洛韦( forscarnot,acyclovir, 1981); 金刚烷胺。 n 20世纪 90年代初有 8种: 贲昔洛韦( pe
5、ncidovir,PCV); 泛昔洛韦( famciclovir,FCV,是 PCV的前体); 伐昔洛韦(万乃洛韦, valacyclovir,VCR,1985年 6月,在体内 ACR ); 更昔洛韦( ganciclovir,GCV); 西多福韦( cidofovir); 去羟肌苷( dideoxyinosine, DDI地丹诺辛 -Didanosine,惠妥滋 - Videx); 二脱氧肌苷( dideoxyinosine); 司他夫定( stavudine,赛瑞特, 1994年 6月,治疗艾滋病歉疗效最 好的药物之一)。 拉夫咪啶(贺普丁, lamivudine,治疗 乙肝的抗 HIV药
6、); 沙奎那韦( saqunavir); 茚地那韦( indinavir,佳息惠); 瑞妥拉韦( ritonavir,利托拉韦); 奈非那韦( nelfinavir); 依非韦伦( efavirenz,stocrin,施多宁) ; 责纳米韦( zanamivir,扎那米韦) ; 奥司他韦( oseltamivir,奥塞米韦) ; 德拉维丁( Delavirdine); 安伦拉韦( Amprenavir,安普那韦 ); 罗平拉韦( Lopinavir); 扎西他滨( Zalcitabine,DDC); 阿巴卡韦( Abacavir、 ABC、 Ziagen); 奈韦拉平( Nevirapine、
7、维乐命、 Viramune); 阿德福韦( adefovir); 氟双脱氧腺苷( F-ddA); 干扰素; n20世纪 90年代后开发的共 17种: n 2001年后开发的有 6种: 神经氨酸苷酶抑制剂:帕拉米韦( Peramivir) 唾液酸酶抑制剂( 2种): BCX1812、 Pleconaril( Viropharma) - 能与 EV的 VP1整合,抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜 解旋酶 -引物酶复合体抑制剂( 2种): BAY57-1293(德甲拜耳)、 BILS197BS(美国 Boehringer Ingelheim) -为抗疱疹病毒带来了新 希望 缬更昔洛韦( valganci
8、clovir、 2001-3-5,为更昔洛韦的前体,口服吸 收的生物利用度为 60,是更昔洛韦的 10倍。 其它:如转移因子、白介素 -2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。 总之,到目前为止,抗病毒药物品种很少,不超过 50个,大约 44个 。 抗病毒药物分类 n 抗脱氧核糖核酸病毒药物( 19种): 碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿 苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛 韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋 啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双 脱氧腺苷、 BAY57-1293、 BILS197BS等 n 抗核糖核酸病毒药物( 23种): 甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他
9、滨、 阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、 依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、 奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、 金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、 BCX1812、 Pleconaril等。 n 广谱抗病毒药物( 2种): 利巴韦林、干扰素等。 按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为以 下 8种: n 抗甲型流感病毒表面 M2受体:金刚烷胺、金刚乙胺; n 抗神经氨酸苷酶:责纳米韦、奥司他韦(能抗乙型流感 病毒)、帕拉米韦; n 抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶:利巴韦林; n 抗病毒 DNA多聚酶:阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦 、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多
10、夫 定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦; n 抗 HIV逆转录酶:齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、 拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉 平、德拉维丁、氟双脱氧苷; n 抗 HIV蛋白酶:沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈 非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦; n 抗唾液酸酶: BCX1812、 Pleconaril(Viropharma) n 抗解旋酶 -引物酶复合体的药物: BAY57-1293、 BILS197BS。 n 金刚烷胺、金刚乙胺 : 仅对甲型流感有效; n 利巴韦林: 属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂, 能有效阻碍病毒核酸的合成,是广谱的抗病毒药物, 对 DNA、 RNA病毒
11、均有效。如 RSV、流感、付流感病 毒、单纯疱疹病毒等; n 阿糖腺苷: 在体内迅速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌 呤,达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒 1 、 2型,带状疱病毒的作用,但对 CMV疗效不好。 常用抗病毒药的抗病毒谱: n 环胞苷 : 外用药,治疗各种疱疹病毒; n 阿昔洛韦、伐昔洛韦(阿昔洛韦的前体)、泛昔洛韦 (转化为贲昔洛韦)、贲昔洛韦等 : 在体内转化为三磷 酸化合物,干扰病毒 DNA聚合酶,抑制病毒 DNA复制 。对疱疹类 DNA病毒(如单纯疱疹 1、 2型,水痘带状 病毒、 CMV)有效; n 更昔洛韦: 与阿昔洛韦机理相似,但其三磷酸化合物在 CMV感染细胞
12、内的浓度比非感染细胞高 10倍。对单纯 疱疹病毒 2型、 CMV的作用强于阿昔洛韦,因其半衰期 比阿昔劣韦长,不需一日多次用药。 n 膦甲酸钠: 抑制病毒 DNA聚合酶。对疱疹病毒 1、 2 型, CMV,乙肝病毒、 EB病毒有效; n 责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦: 抗神经氨酸酶,对甲 、乙两型流感有效; n BCX1812、 Pleconaril: 对甲、乙、丙三型流感均有效; n 拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦 、依非韦伦(抗 HIV逆转录酶)、沙奎那韦、茚地那韦、 奈非那韦(抗 HIV蛋白酶): 都可以与病毒的 DNA聚合 酶结合,中止 DNA链的延长。主要抗 HIV
13、; n 重组 -2b干扰素: 主要用于治疗丙型肝炎病毒。 【 药理作用 】 本品能特异性地抑制甲型流感病毒,干扰病毒 进入细胞,阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配,从而影响病 毒的复制。 【 临床应用 】 本品主要用于甲型流感的防治,对乙型流感无 效。 【 不良反应及防治 】 视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、 充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严 重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。 金刚烷胺( Amantadine ) 常用抗病毒药物的临床应用 碘苷( idoxuridine, IDUR, 疱疹净) 【 药理作用 】 IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的 DNA ,通过竞
14、争性地抑制 DNA合成酶,从而抑制病毒特别是疱 疹病毒和水痘病毒的复制。 【 临床应用 】 本品仅适用于单纯疱疹病毒 (HSV)的局部感 染,如 HSV角膜炎、结膜炎等。 【 不良反应 】 局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿,偶有 过敏、畏光,皮肤轻度烧灼感,偶有皮疹。 人工合成的嘌呤类抗病毒药,抑制 HSV的 DNAP, 对细胞 的 DNAP也有轻度抑制作用。 【 适应证 】 HSV- 、 HSV- 、 VZV、 EBV、 CMV治疗 ,对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染 和免疫 缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染 【 剂 量 】 口服 200mg, 1次 /4h或每日 1g, 分次给予;
15、静 滴每次 5mg/kg, 缓慢滴注持续 1h, 1次 /8h7天 【 不良反应 】 一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低 血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌 素合 用,以免增加毒性。 阿昔洛韦( Aciclovir, 无环鸟苷, Zivirax) 为第二代核苷类似药,口服后迅速吸收转化为有抗病毒 活性的潘昔洛韦( Penciclovir),生物利用度达 77%,有 抑 制 HBV DNAP的活性,但对细胞聚合酶的亲和力小。 【 适应证 】 HBV感染,对 HSV- 和 HSV- 及 VZV均有 作用。 【 剂 量 】 对 HBV感染每次 500mg, 3次 /d口服 4个月;
16、对疱 疹病毒每次 250mg, 3次 /d口服 7天 【 不良反应 】 乏力、恶心、头痛、腹部不适等 泛昔洛韦( Famciclovir) 能对抗所有疱疹病毒,尤其对 CMV有强烈抑制作用。 【 适应证 】 艾滋病及其他免疫缺陷者的 CMV感染 【 剂 量 】 每日 10mg/kg,分 2次静脉滴注,疗程 2 3周 , 为防止复发,每日 5mg/kg, 每周 5天,持续给药 【 不良反应 】 :骨髓抑制,肝、肾、中枢神经系统功能 障碍,静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和 致突变。 更昔洛韦( Ganciclovir, 丙氧鸟苷) 为 焦磷酸盐衍生物,可与病毒 RNA多聚酶的焦磷酸盐解
17、离部位结合,因而抑制病毒生长,也可非竞争性地抑制 逆转录病毒。 【 适应证 】 主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎,也可 用于 HSV、 EBV、 VZV等感染。 【 剂 量 】 初始剂量 60mg/kg, q8h 。 维持量每日 90 120mg/kg。必须在 1h 恒速滴入。以后根据肾功能调整剂 量。 【 不良反应 】 可引起多系统不良反应,宜慎用。 膦甲酸钠 ( Foscarnet sodium) 【 药理作用 】 本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核 苷单磷酸,能竞争性的抑制多种细胞酶,阻断鸟苷单磷酸的合成 ,因而抑制多种 RNA、 DNA病毒的复制。其抗病毒谱较广,体外 对甲、
18、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙 型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。 【 临床应用 】 作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎,但价 贵,操作不便,并不实用,气雾剂不推荐用于成人; 本品静滴 或口服治疗拉沙热或流行性出血热 (具肾病综合征或肺炎表现者 ); 本品口服联合干扰素 a-2b可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。 【 不良反应 】 长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制,为可 逆性。 利巴韦林(病毒唑, Ribavirin, Virazole) 有 、 、 三种类型,分别有人白细胞、成纤 维细胞、 T淋巴细胞产生;各含有氨基酸 165 166个 ( )、 166个(
19、 )、 143个( )。 在同种细胞中 具有广泛抗病毒活性。 干扰素( Interferon, IFN) IFN作用于细胞后,可产生钪病毒蛋白,干扰 mRNA信息 的传递,使病毒核酸合成产生障碍,终止其复制。 用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素( Re- combinant Interferon, rIFN) 在三种 INF中,以 INF免疫调节作用最强, INF次之, INF最弱。常用 干扰素。 INF(或 INF)有 20余种亚型,如我国常用的 1b型( 赛若金)、 2a型(因特芬、罗扰素)、 2b型(安福隆 、安达芬、干扰能)、 HuIFN( 仙台病毒诱导的,惠福 仁),混合 亚型(
20、干复津)等。 和 干扰素无亚型。 各亚型间抗病毒效果无明显差别。 影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。 干扰素 适应证:慢性乙型和丙型病毒性肝炎 艾滋病合并卡波济肉瘤 副作用:主要有发热、头痛、乏力等流感样症状,少 数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、 脱发 等。停药后一般可恢复。 干扰素 n 核苷类逆转录酶抑制 剂 n 非核苷类逆转录酶抑 制剂 n 蛋白酶抑制剂 抗艾滋病病毒药物 n 齐多夫定( Zidovudine, ZDV;又名叠氮胸苷, AZT) n 去羟肌苷( 2,3-dideoxyinosine, ddI) n 扎西他滨(双去氧胞苷 2,3-dideoxycytidine, ddC)
21、 n 司他夫定( Stavudine, 3-deoxy-2, n 3-didehydrothymidine, d4T) n 拉米夫定( Lamivudine, 3TC) 核苷类逆转录酶抑制剂 本品为 1987年 FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。 本品进入宿主细胞后,因细胞中酶的作用转化成活性型三磷 酸齐多夫定,后者竞争性抑制 HIV病毒的逆转录酶,抑制病毒 DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核,而抑制病毒复制。 本品为各期艾滋病患者包括 3个月以上婴儿的首选药物。 主要不良反应为抑制骨髓,患者可出现贫血、粒细胞减低, 但对巨核细胞影响小。 不能与醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰 松、
22、吗啡、磺胺 药、阿昔洛韦、丙磺舒联合应用。 齐多夫定( Zidovudine, ZDV; 又名叠氮胸苷, AZT) 本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形双去氧腺苷 (ddA),对 HIV逆转录酶起竞争性抑制作用,抑制病毒 DNA 的合成,减少 HIV对未感染细胞的扩散。 本品对齐多夫定耐药的 HIV病毒株仍有作用。 主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产 生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者。 主要不良反应为胰腺炎 (6 )、周围神经病变( 20) 本品应与其他抗 HIV药物联合用于 HIV感染患者的治疗。 去羟肌苷( 2,3-dideoxyinosine, ddI) 为另一具抗 H
23、IV活性的核苷类似物,亦为逆转录酶抑制 剂,但作用较 ddI强。 本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形三磷酸 ddC, 与细胞内的三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒的逆转录酶, 抑制病毒 DNA的合成。 本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用。可与 其他抗 HIV药联合用于 HIV感染者的治疗。 不良反应多见,主要的严重毒性反应是周围神经病变引 起的剧痛, 扎西他滨(双去氧胞苷 2,3- dideoxycytidine, ddC) 人工合成的逆转录酶抑制剂,阻止 HIV感染新的细胞, 可通过血脑屏障,对抗 AZT的病毒仍敏感,对骨髓抑制 较小。与蛋白酶抑制剂联合应用,可提高疗效。 适应证: HI
24、V感染 剂 量 : 体重 60kg者予 4mg口服, 2次 /d; 60kg则剂量 减 半。 副作用:溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎 司他夫定( Stavudine, 3-deoxy- 2, 3-didehydrothymidine, d4T ) 本品亦为核苷类似物,具有抑制 HIV逆转录酶作用,因 而延缓病毒复制。 本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。 本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗 后血中病毒量显著减少、 CD4细胞计数增加,其疗效优 于任何其他联合治疗方案,且作用可持续达 2年之久。 不良反应少见。 拉米夫定( Lamivudine, 3TC) 洛布卡韦 ( Lob
25、ucavir) 阿地福韦 ( Adefovir) FIC 国外 期临床试验认为上述药抗病毒活性强, 停药后 HBV DNA持续阴性率高。 正在研制的核苷类似物 Nevirapine 和 Pyridinone 两者均可直接抑制 HIV-1逆转录酶,对 AZT耐药株有 效;对 HIV-2无作用,易产生耐药性。 非核苷类逆转录酶抑制剂 Ritonavir Indinavir Saquinavir 三种药物与 HIV蛋白酶结合后,均可抑制 HIV 复制。 口服生物利用度不高,易于血浆蛋白结合,影响抗病 毒活性。 蛋白酶抑制剂 tat( HIV调节基因的产物)抑制剂,以阻断 病毒基因调节而抑制病毒的复制
26、,且对 AZT耐药 株有效。 正在临床试验中。 基因调节抑制剂 其他 以人工合成的寡核苷酸片段象 “封条 ”一样与病毒的调控 基因或其他功能基因牢固地互补结合,从而阻断病毒的 基因复制表达。 由于其技术复杂,目前正在研究中。 反 义 寡 核 苷 酸 展望 n 抗病毒药物发展的未来时代将反映许多正在进行的生物医 学研究努力的结果。 n 分子生物学研究的迅速突破将有助于解决两个问题: 第一可能确定病毒复制的专一酶,从而能区分病毒和宿 主细胞的功能。病毒复制的专一性可作为抗病毒药的理想 目标,这类例子包括胸苷激酶、蛋白酶或对特殊疱疹病毒 的蛋白激酶。 第二是生物技术的进展,出现了几种对病毒性疾病具有
27、早 期、灵敏和专特的诊断方法。 n 此外,将来的方法不仅包括有新的抗病毒药物,而且 ,有基因治疗和带有抗病毒药物的媒介动物。 n 应用分子生物学开发新颖的治疗药物的策略正在实施 ,一些实验室已在研究开发直接作用于 HSV蛋白酶和 蛋白激酶的药物,这些化合物的临床研究将有助于发 展不同于阿昔洛韦作用机制的新药。 n 未来治疗的努力必须直接面向开发安全、有选择性和 比较廉价的抗病毒药物。如果发现的抗病毒药对那些 不威胁生命的病毒性疾病有效,那么这种药物比较安 全尤其重要,这些药物应是有口服生物利用度的、能 透过血脑屏障的。 n 抗病毒药物发展的未来是开业医生的最大希望之一 ,在开发这类药物所面临的极其重要问题是获得目 标病人总体积累的合适数据,以确定治疗反应。 n 由于药物研制的发展,其作用机制可能改变,但安 全性不能让步。 n 人们十分希望采用新的抗病毒药会改善那些威胁生 命的病毒性感染疾病的治疗效果。