1、广泛性焦虑障碍的治疗研究进展 CONTENTS目录 焦虑障碍概论与症状维度 广泛性焦虑障碍治疗研究进展 阿戈美拉汀治疗广泛性焦虑障碍的 询证 0 1 02 03 PART 01 焦虑障碍概论与症状维度 焦虑：焦虑是机体处于危险情境时的一种正常情绪反应 ,并且被认为是进化过程中 “ 战斗或逃跑 ” 的 生存反应的一部分。 焦虑障碍：以过度恐惧和忧虑为核心症状 焦虑程度的异常均为病理性焦虑，我们更加关注过多焦虑引出的问题。 其他鉴别：自主性 、强度、持续时间、行为表现 u正常和病理性焦虑的鉴别？ 过少 正常 过多 1 2 3与抑郁症共病 不同亚型焦虑 障碍共病 与其他疾病共 病 u焦虑障碍共病率高
2、 睡眠障碍 注意力集中困难 疲倦 精神运动 /觉醒症 状 广泛性焦虑 惊恐障碍 社交焦虑障碍 创伤后应激障 （ PTSD） 强迫障碍（ OCD） 物质滥用 注意缺陷 多动障碍 双相障碍 疼痛障碍 睡眠障碍 其他 同时共患 2种 甚至 3种 uMDD与焦虑障碍的重叠症状 MDD 和焦虑障碍的重叠症状 uMDD与焦虑障碍的重叠症状 重叠症状： 睡眠问题 注意力集中的问题 疲倦 精神运动 /觉醒症状 3.4% 1.7% u广泛性焦虑障碍（ GAD）发生率 5.7%终生患病率 65岁以下患病 率 65岁以上个体的 12月患病率 GAD显著损害患者的日常活动、心理及社会功能，还常共病躯体疾病（如偏头痛、
3、胃肠道疾病 等）及其他精神障碍（尤其是抑郁），进一步加重了患者的负担。 PART 02 广泛性焦虑障碍的治疗进展 伦敦大学学院 April Slee等开展了一项系统综述及网络 meta分析， 比较了多种 GAD治疗药物相比于安慰剂以及活性药物之间的相对疗 效及耐受性， u广泛性焦虑障碍的最新进展 Lancet. 2019 Jan 31 IF:53.234 MEDLINE Web of Science Cochrane Library ClinicalTrials.gov 中国知网 /万方 DrugsFDA 药厂研究登记处 u2019柳叶刀网络 meta分析 目标： 探讨门诊成年 GAD患 者药
4、物治疗的随机安 慰剂或活性药物对照 研究 主要转归： （ 1）抗焦虑疗效，以汉密尔顿焦虑量表（ HAM-A）总分减分表示； （ 2）可接受度，以全因研究终止率（停药 率）表示。图 1 本项网络 meta分析所涉及的比较；连线宽度与研究数量成比例，圆圈大小与总样本量成比例 （ Slee A, et al. 2019） 本项纳入 89项研究、超过 25 000名广泛性焦虑障碍（ GAD）患者 阿戈美拉汀、苯二氮类药物、安非他酮、丁螺环酮、西酞普兰、 度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、羟嗪、丙米嗪、马普替林、米氮平、 奥西普隆、奥匹哌醇、帕罗西汀、普瑞巴林、喹硫平、舍曲林、噻加宾、文拉法辛、 维拉唑酮
5、、伏硫西汀 。 研究共涉及 22种类活性药物 u2019柳叶刀网络 meta分析 研究者从 1992项题录中筛选出 89项符合入组标准的研究。 这些研究发表于 1998年 1月 1日至 2016年 8月 31日之间，共 25 441名患者； （一） 研究时间及患者数 大部分（ 82%）研究采用 DSM诊断标准，意味着受试者症状持续至少 6个月； 研究随访时长 4-26周不等，中位随访时长 8周； （ 二 ） 研究标准及周期 所有研究均采用 HAM-A减分作为主要或次要转归，受试者基线 HAM-A总分为 25分 （四分位距 24-27）。 （ 三 ） 研究转归 u2019柳叶刀网络 meta分析
6、 有 16项研究（ 18%）主要针对中国人群开展 u2019柳叶刀网络 meta分析 22种活性药物相比于安慰剂的抗焦虑疗效（ A） 及可接受度（ B）； 上方横线为置信区间， 下方箭头向左提示活性药物更优， 下方箭头向右提示安慰剂更优 大部分药物的疗效优于安慰剂，且可接受度与安慰剂相当。 1 喹硫平 的 抗焦虑效应量最高 ，且样本量较大。 使用喹硫平的受试者完成研 究的比例显著低于安慰剂， 可接受度较差 。 度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛 及艾司西酞普兰 同样在较大的样本量中 呈现出 优于安慰剂的疗效 ，且停药率不 显著高于安慰剂， 可接受度理想 。 2 3 4 5 6 其他如 米氮平、舍曲林
7、、氟 西汀、丁螺环酮及阿戈美拉 汀 ，相比于安慰剂同样 有效 且耐受性良好 ，但样本量相 对较小 帕罗西汀及苯二氮类药物 在 GAD患者 中得到了广泛的研究； 其 疗效明确 ，但使用上述药物者的 停药 率高于安慰剂。 近年来新出现的药物中，只有 阿戈 美拉汀针对 GAD的疗效优于安慰剂 ；伏硫西汀及维拉唑酮相比于安慰 剂的疗效优势错失统计学意义，且 维拉唑酮的耐受性较差。 u2019柳叶刀网络 meta分析 u2019柳叶刀网络 meta分析 一线治疗药物：文拉法辛、普瑞巴林、艾司西酞普兰、度洛西汀 准一线药物：舍曲林、氟西汀及丁螺环酮（样本量较小） 对于一线药物未能有效缓解症状的 GAD患者
8、，阿戈美拉汀或可加以考虑。 不建议优先选择伏硫西汀及维拉唑酮治疗 GAD。 米氮平针对 GAD的疗效及可接受度仅在中国有所研究； 10项短期研究中，停药的患者数量较少，但其安 全性仍不清楚。 丁螺环酮及羟嗪起效较大部分药物快，且疗效可，对于症状急性恶化的患者可作为苯二氮的替代药 物。 讨论 PART 03 阿戈美拉汀治疗GAD相关询证 2014年加拿大临床实践指南：推荐阿戈美拉汀为一线抗 GAD药物 u 综合医院抑郁、焦虑 阿戈美拉汀（ I级推荐 /A级证据） u阿戈美拉汀 VS褪黑素 褪黑素 调节睡眠 -觉醒周期 临床应用尚无一致性结论，不建议作为催眠药 物 脂溶性小，药代动力学性质差， 血
9、浆半衰期为 20 30 min，生物利用度差， 且个体差异大 根据褪黑素结构改造 脂溶性高、容易进入血脑屏障 生物利用度高 调整睡眠 -觉醒周期、重建生物节律 改善抑郁、焦虑 增加神经营养因子表达、改善认知 阿戈美拉汀 1. 阿戈美拉汀 2. 阿米替林 3. 安非他酮 4. 西酞普兰 5. 氯米帕明 6. 去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8. 艾司西酞普兰 9. 氟西汀 10. 氟伏沙 明 11. 左旋米那普仑 12. 米那普仑 13. 米氮平 14. 萘法唑酮 15. 帕罗西汀 16. 瑞波西汀 17. 舍曲林 18. 曲唑酮 19. 文拉法辛 20. 维拉唑酮 21.伏硫西汀 （ Cipri
10、ani A, 2018） 3 种抗抑郁药的疗效和耐受性综合效应 最好 : 阿戈美拉汀 艾司西酞普兰 伏硫西汀 头对头比较中， 21种抗抑郁药的疗效及可接受度坐标图； 横轴为疗效，纵轴为可接受度； u2018年柳叶刀：阿戈美拉汀抗抑郁疗效和耐受性俱佳 恶 心 便 秘 腹 泻 口 干 头 痛 头 晕 嗜 睡 神 经 质 焦 虑 激 动 失 眠 疲 劳 出 汗 衰 弱 震 颤 厌 食 食欲 增加 体重 增加 男性 性功能 障碍 阿戈美 拉 汀 c C C C C C C C C C C 艾 司 西 酞普兰 15 4 8 7 3 6 4 2 2 8 5 3 2 2 2 10 氟西汀 21 10 13
11、14 12 16 8 9 10 11 2 帕罗西 汀 26 14 11 18 18 13 23 5 5 2 13 11 15 8 1 16 舍曲林 a 26 8 18 16 20 12 13 3 3 6 16 11 8 11 3 1 16 度洛西 汀 20 11 8 15 8 7 3 11 8 6 3 10 文拉法 辛 IR 37 15 8 22 25 19 23 13 6 2 18 12 12 5 11 18 米氮平 13 25 7 54 8 7 17 12Can J Psychiatry. 2016 Aug 2. u2016CANMAT：阿戈美拉汀 良反应发生率低 c ：常见反应，发生率
12、110% ：比较常见 ,发生率 10-30%， ：常见，发生率大于 30% u 询证 1：阿戈美拉汀可以预防 GAD的复发 没 有 复 发 的 剩 余 比 例 这是一项为期 6个月的随机、双盲、多中心的安慰 剂对照研究。研究结果表明： 1.在 6个月的双盲期间， Agomelatine组的 复发率 低于安慰剂组。 2. Agomelatine预防更严重患者的复发率优于安 慰剂，具有统计学意义。 3. Agomelatine的耐受性很好，无明显撤药反 应。 J Clin Phychiatry 37： 7 July 2012 u询证 2：阿戈美拉汀有效改善 GAD 安慰剂 10mg组 25mg组
13、在一个为期 12周、安慰剂对照、双盲的研究中，研究了阿戈美拉汀对 非抑郁的 广泛性焦虑症患者的疗效。 结果表明： 1.10mg组、 25mg组较安慰剂组均显著改善焦虑症状 2.应答率 :10mg组与 25mg组较安慰剂组具有统计学意义 3.缓解率 :25mg组较安慰剂组具有统计学意义 D.J. Stein et al. 焦虑障碍共病率高，广泛性焦 虑与抑郁障碍有重叠症状 2019年柳叶刀荟萃分析：近年 来新出现的药物中，只有阿戈 美拉汀针对 GAD的疗效优于安 慰剂 指南提出：阿戈美拉汀可最为 GAD的一线药物 5-HT2C MT1 MT2 阿戈美拉汀 拮抗 激动 重建生物节律 治疗抑郁症 u小结
