1、2型糖尿病的流行病学 病因及发病机理 2型糖尿病在 IDF所属国家中 2000年患病率的分布 Diabetes, Atlas 2000I.D.F. : 国 际糖尿病联盟 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年 患者人数（亿） 糖尿病流行情况（ 全球 ） WHO 2001 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中 国家尤为明显 发达国家 发展中国家 1995 5千 1百万 8千 4百万 2000 5千 5百万 1亿 2025 7千 2百万 2.28 亿 增加 42% 增加 170% WHO 2001 60岁老年男性糖尿病患病率 60岁老年女性糖
2、尿病患病率 美国肥胖情况 (BMI30) 1960-2000 (男性 ) Flegal 282:16, 2001;286:10. No Data 6.1 mmol/L的比例 84%82%77% n= 236917112462 6.1 mmol/L 7.9 8.7 9.1 2001 平均空腹血糖 血糖控制目标亚洲共识 (2002) 2003 (rr=99.7%) 2001 (rr=41.8%) 1998 (rr=72.6%) 0 5 10 15 20 25 30 9 7 4 12 14 24 n= 913 364 1048 513 691 1230 次数 /月 血糖 尿糖 血糖自我监测 34%
3、39% 59% 19% 74% 70% of respondents: 胰岛素 (单用联用 ) n= 2729 2003 2001 1998 0 10 20 30 40 50 37 36 22 Proportion of Patients (%) 24142245 胰岛素治疗 2003: 在过去个月中，有 65%和 31%的患者进行了眼底和足部检查 2001: 过去个月中，有 54%和 36%的患者进行了眼底和足部检查 其他并发症报告率 6% ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy200318378292001233211361
4、99828315 背景期视网膜病变 白内障 脑卒中 神经病变 0 10 20 30 40 50 18 37 28 23 32 31 8 11 5 29 36 31 Proportion of Patients (%) 1998年调查人群 : 没有截肢、血管手术和终末期肾病 并发症发生率 Frequency (%)分类 2003 血清肌酐血清肌酐 2001 2 mg/dL 2% 6% 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 20 - 300 mg/L (both inclusive) 30% 41% 蛋白尿蛋白尿 30 mg/dL 15% 20% n = 1623 (60%) n = 1299 (58%) n
5、 = 1272 (47%) n = 657 (29%) n = 1623 (72%) No. of patients with valid data (response rate%) Data presented as % positive out of no. with valid data n = 1488 (55%) 2% 39% 26% n = 1793 (74%) n = 1061 (44%) n = 2004 (83%) 1998 肾功能 1. 在全部 3次调查中， 2型糖尿病患者 93%，性别分布均等 2. 3次调查人群分布具有可比性：平均年龄 (60岁 ), 起病年龄 (52
6、岁 ) , 糖尿病病程 (9 年 )和平均 BMI 24 kg/m2 3. 尽管最近的调查显示血糖控制有所改善 ( 8.8% - 7.5% ;9.1 7.9mmol/L)，但是总体上 72%患者的血糖、至少 40%患者的血 脂、 81%患者的血压没有达到推荐的控制标准 专科医师治疗的患者比 (1998 57% 13:161-166 l 2型糖尿病 2 染色体 12q 在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。 其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降 Nature Genetics 1996; 14:90-6 2型糖尿病易感基因位点 染色体 人群 方法 1q 美国犹他州白
7、人 ASP 2q(+15) 墨西哥美洲人 ASP 10q 墨西哥美洲人 QTL (发病时年龄 ) 11q 匹玛印地安人 ASP 12q 芬兰白人 QTL (胰岛素水平较低 ) 20q 芬兰白人 ASP 糖尿病的基因 未知的 2型糖尿病基因 (70%) 未知的 1型糖尿病 基因 (15%) 未知的 LADA 基因 (10%) MODY (4%) 胰岛素受体基因 (1%) MIDD (1%) Wolfram (1%) 候选基因的突变或表达异常 胰岛素抵抗 葡萄糖转运蛋白， GLUT-2及 GLUT-4的数量减少或活性 降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗 胰岛素受体：编码胰岛素受体 亚基和
8、 亚基的基因 都位于染色体的 19p， 现已鉴定了近 40种突变，造 成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗 2型糖尿病的致病基因分类 抵抗胰岛素 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓 2型 糖尿病 2型糖尿病 的单基因亚组 2型糖尿病 的寡 /多基因亚组 2型糖尿病基因研究所面临的问题 由于以下因素导致的疾病异质性 1) 基因 (等位基因及非等位基因 ) 2) 基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难 发现糖尿病易感性基因的展望 l根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 l临床前期的危险因素评估，对疾病进行
9、初级预防 l研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和 /或安 全性 l开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 l基因治疗 环境因素 l 肥胖 l 热量摄入过多 l 体力活动不足 l 吸烟 l 衰老 l 2型糖尿病发病机理（ 1） 胰岛素 (效应 )抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应 减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能 力减低，包括胰岛素的敏感性 、反应性 胰岛素 抵抗 隐藏 的危险 2型糖尿病 高胰岛素血症 IGT 血脂 异常 高血压 凝血 异常 IGT = impaired glucose tolerance 组织器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 糖利
10、用 脂肪 /生酮 糖异生 糖分解 NO ， CT 受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亚细胞及分子水平的 IR 胰岛素受体后抵抗 细胞内信号 复合 体组装 细胞内组件的效能 生物作用 shc GRB-2 SOSRas 顺式、反式作用因子 基因表达 EPCKP 糖原异生 肝脏、肾脏 GLUT4 易位 糖原摄取 骨骼肌、脂肪组织、心脏 糖原合成 IRS PI-3K 代谢综合征 又名 X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍 包括一组导致动脉粥样硬化的症候群 基因背景的异质性 表型表达不一致 _ WHO 诊断标准 胰岛素抵抗 或 糖尿病 / IGT
11、 / IFG 其他项目 1)血压 140/90 2)血脂异常 3)中心肥胖 4)微量白蛋白尿 (2个或以上 ) ATPIII 1)腹型肥胖 2)高甘油三酯 3)低 HDL胆固醇 l 4)血压 130/85 5)空腹血糖升高 (3或更多 ) EGIR 主要标准 胰岛素抵抗 其他项目 1)高血糖 2) 血压 140/90 3)血脂异常 4)中心肥胖 (2个或更多 ) 代谢综合征不同的定义 胰岛素抵抗 : 遗传性的与获得性的影响 遗传性 获得性 6 少见突变 6 胰岛素受体 6 葡萄糖转运子 6 信号蛋白 6 常见形式 6 大量未经确认的 6 较少运动 6 饮食过量 6 老龄化 6 用药 6 高血糖
12、 6 FFA升高 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性评估 实践中判定胰岛素抵抗较困难 机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（ IR） 胰岛素产生的量（ 细胞功能） 测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影 响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性 胰岛素敏感性评估 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准） 微小模型（ Minimal Model） 计算公式 空腹胰岛素水平 空腹血糖 /空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（ Homa Model） 的胰岛素抵抗指数 空腹血糖、胰岛素乘积的倒数 胰岛素耐量试验 1） 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第
13、一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高 血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态 2型糖尿病发病机理（ 2） 细胞缺陷 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 急性胰岛素应答（ AIR） 25克静脉 葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准 胰岛素 时间（分） 口服 葡萄糖耐量试验 葡萄糖 胰岛素 葡萄糖 胰岛素 时间（分） 时间（分） 胰岛素第一时相快速释放的临床意义 （细胞膜上的胰岛素等待释放） 维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐
14、后血糖 和胰岛素升高 T2DM的 餐时胰岛素分泌不足 FPG 18 mmol/l 正常人 0.40 1.00 0.80 0.60 胰岛素平均浓度 (nmol/l ) 0.20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 (分钟 ) Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 2型糖尿病人 早期胰岛素释放不足 造成餐后高血糖 pmol/l Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 mmol/lfmol/l 60 0 60 120 180 240 300 糖摄入后时
15、间 (分钟 ） 60 30 45 血浆胰高糖素 0 120 240 360 60 0 60 120 180 240 300 血浆胰岛素 60 0 60 120 180 240 300 糖摄入后时间（分钟） 5 10 15 20 血浆血糖 mol/kg/min 60 0 60 120 180 240 300 8 内源性葡萄糖生成 4 12 2型糖尿病 正常人 2） 细胞数量减少 尸检发现肥胖和非肥胖 T2DM患者的 细胞凋亡分别增加了 3倍和 10倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加 肥胖的 IFG和 T2DM患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分 别减少了 40和 63 非肥胖的 T2DM患者 细
16、胞数量较非肥胖的正常人减少 41 2型糖尿病发病机理（ 2） 细胞缺陷 -细胞功能障碍 的多种原因 高血糖 (葡萄糖毒性 ) 蛋白质糖基化 -细胞 胰岛素抵抗 脂毒性 GLK 和其他 MODY突变 细胞凋亡 药物 ? LADA 胰岛淀粉样变 Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221. 脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加 高血糖 胰岛素抵抗 细胞功能异常 游离脂肪酸升高 葡萄糖毒性 脂毒性 胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联 2型糖尿病的病理生理 （ 1）脂毒性学说 脂毒性发生机制
17、l 脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l 脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血 糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶 A的前体柠檬酸堆积 ,抑制肉毒碱酯酰转移酶 1活性 ,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶 A堆积 ，并通过 ATP敏感的钾通道、蛋白激酶 C、解偶 联蛋白 2等引起慢性毒性反应 遗传 高脂饮食 体力活动 功能正常的脂肪细胞缺乏 脂肪组织胰岛素抵抗 FFA 脂肪肝 肝糖异生、糖输出 糖尿病 骨骼肌 TG 葡萄糖利用 胰腺 TG沉积 细胞凋亡 胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗 异位脂肪沉积 脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进 FFA释放导致肝脏和肌肉 IR 高血糖 葡萄糖输出增加 体积较大
18、的 胰岛素抵抗性 脂肪细胞可 减弱对脂肪分解的抑制作用 血浆 FFA升高 葡萄糖摄取减少 游离脂肪酸对 细胞的影响 l 影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平 l FFA影响胰岛素原基因表达 l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌 l 胰腺内 TG l 细胞凋亡 在有型糖尿病家 族史但未患糖尿病的 易患人群中，血浆游 离脂肪酸升高天即 出现胰岛素分泌受损 0 40 80 120 160 -20 0 20 40 60 80 100 120 时间 (min.) Data #2 输入 TG (FFA升高 ) 输入盐水 (对照 ) +125 mg 高血糖钳夹 1 阶段 2阶段 血浆胰岛素 ( uU
19、 /ml) FFA促进 -细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282 FFA TG 酯化作用 氧化作用 NO -细胞凋亡 FFA iNOS 2型糖尿病的病理生理 （ 2）高糖毒性学说 l 长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高 糖毒性 l 高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物 （ ROS) l ROS抑制了细胞内 GAPDH，促使糖代谢转向过度利 用葡萄糖，激活多元醇途径、 AGE、 PKC途径和己 糖胺途径等 4大代谢途径，造成细胞功能异常 DM 95 95-109 110-125 FPG (mg/dL) 血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵
20、抗 Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285. 0 .02 .04 .06 .08 .1 .12 .14 ISI ( mol/kg/min)/ pM 高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制 l 骨骼肌 Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受 损 l 脂肪细胞 PKC激活，胰岛素受体和 IRS磷酸化发生障碍 Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 l 骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致 胰岛素抵抗和高瘦素血症 Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(1
21、6):10695-9 血糖代谢障碍不同阶段的 细胞功能 Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285. FPG (mg/dL) DM 95 95-109 110-125 0 50 100 150 200 250 300 HOMA-B 餐后高血糖加速 细胞功能衰竭 Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能 (%) 0 20 40 60 80 100 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 诊断后年数 UKPDS 高血糖对 细胞的损害 l 降低 细胞内两
22、种重要的转录因子 胰十二指肠 同源盒 1和胰岛素启动子 3b1活性，抑制胰岛素合 成 l 引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低 DIABETES,2003（ 52）： 581 从 2型糖尿病研究中所得到的结论 l 2型糖尿病的发生过程中 ,遗传因素发挥了非常 重要地作用 l 2型糖尿病是一个多因素的疾病 ,所伴随的遗传 成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其 所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗 之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素 碳水化合物 葡萄糖 (G) 胰岛素 (I) I I I I I I I G G G G G G G GI G G G 胰岛素分泌 过量脂肪酸释放 胰岛素摄入降低 IG 过度糖生成 胰岛素作用抵抗 2型糖尿病的病理生理
