原发性胆汁性肝硬化诊治指南.ppt

1、原发性胆汁性肝硬化诊治指南 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2 原发性胆汁性肝硬化的诊治指南 （ Practice Guidelines.Management of Primary Biliary Cirrhosis） AASLD promotes preferable methods of approaching diagnostic, therapeutic and preventative aspects of care through the development of practice gui

2、delines. HEPATOLOGY 2000;31:1005-1013 3 原发性胆汁性肝硬化（ PBC）是一种自身免疫性疾病，好发于中年 以上女性，多数病例明确诊断时并无临床症状。 血清 抗线粒体抗体 （ AMA） 阳性率很高，但并非 100%。 尽管 PBC通常进展缓慢，但其生存率较同性别及同龄人群为低。 临床上可表现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣 脂溶性维生素缺乏，以及复发性无症状尿路感染。 此外，尚可伴有非肝源性自身免疫异常。 Practice Guidelines.Management of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatoloy

3、 2000;Vol 31,No.4.pp10051013. 4 近年来 PBC检出率越来越高，但其发病机制至今仍未完 全阐明，治疗上也缺乏上特异的防治措施。 美国肝病学会推出 PBC诊治指南，旨在帮助内科医生 了解 PBC的诊断 评估病情的严重程度及其伴发的其它异常 对病人有益的一些治疗、预防措施提出建议。 Practice Guidelines.Management of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatoloy 2000;Vol 31,No.4.pp10051013. 5 PBC的诊断 许多 PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体（ AMA）阳性时，无任

4、何症状及肝功能异常。当然血清 AMA检测也有假阳性结果的可能。 1 生化检查： 肝源性血清硷性磷酸酶（ ALP）升高是 PBC最常见的生化异常。 尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高，但高胆 红素血症升高为 PBC晚期的表现，并是判断 PBC预后的良好指标。 在任何慢性胆汁淤积性肝病中，血清总胆固醇均可升高。 6 2 胆管影像学检查： 对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的 B超检查。 B超提示胆管系统正常 而 AMA阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断 PBC 如果 PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高，则必需进行胆管成像 检查。 7 3 抗线粒体抗体（ AMA）： 血

5、清 AMA阳性是 PBC的一个重要免疫特征。 最简单和最经济有效的检查方法 : 是用 大鼠胃和肾进行的免疫荧光法测定 。在 PBC病人， AMA通常呈现为 高滴度（ 1:40），而低滴度（ 1:40） AMA阳性对 PBC诊断并无特异 性，在复测时可转为阴性。用于测定 AMA的最特异的底物为 2-氧化还原 酶，故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测，其对 PBC病例 AMA阳性 检测的特异性和敏感性均超过 95%。 约有 1/3的 PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。 8 4 免疫球蛋白： PBC病人免疫球蛋白的升高以 IgM为主， IgA通常正常，但有 IgA缺乏的报道。 Ig的检测 一般仅

6、用于 PBC可疑病例。在 AMA阴性的病人，免疫球蛋白的升高以 IgG为主 ,而 IgM升 高不常见。 5 肝活检： 对 AMA阳性并具有 PBC典型临床表现和生化异常的病人，肝活检对诊断并非必须。 PBC组织学上分为四期： 期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏； 期为门脉周围炎伴胆管增生； 期可见纤维间隔和桥接坏死形成； 期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于 PBC组织学表现主 要为胆管破坏，因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。 尽管 PBC在组织学上明确分为四期，但在一份活检标本上，可同时具有不同时期表现 的典型特征。然而， 组织学检查对于无肝硬化的 PBC病人的诊断并

7、不具有特异性。 9 6 AMA阳性而肝功能正常的 PBC： 有学者对一组无症状且 ALP正常而 AMA阳性的 29例病人进行肝活检 组织学随访结果发现： 12例患者肝组织学改变具有诊断价值，仅 2例患者肝组织学基本正常 。 24例随访 10年发现其 AMA仍阳性，并且所有病例均出现明显胆汁淤 积的证据，其中 22例出现临床症状。 10 7 AMA阴性的 PBC： 有几位学者报道有的病人具有 PBC的典型临床症状 、生化特征和组织学的所有表现，但 AMA持续阴性。 这些病人常被描述为 “免疫性胆管炎 ”或 “自身性免疫性 胆管炎 ”。除了无器官特异性的抗体阳性（高滴度的抗 核抗体和 /或抗平滑肌

8、抗体阳性）与自身免疫性肝炎相 似外，其很可能即为 PBC的亚型。 11 AMA阳性和 AMA阴性的 PBC的病人 的自然病程和伴随 的自身免疫状态均极为相似。 但由于 AMA阴性的 PBC在自身抗体 方面类似于自身免 疫性肝炎，因此结合组织学和肝功能进行仔细的鉴别 诊断至关重要。 一个以组织学上具有 PBC典型表现而诊断的 200例病 人进行回顾性分析时发现，其中 12%的病例无自身抗 体标记阳性。 12 14 关于 PBC诊断的建议 1. 如病人有难以解释的 ALP升高（超声示胆管正常），进行 AMA检 查有极大价值。 2. AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现，且无其它原因可解释时 ，可作

9、出 PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断。 3. AMA阳性而 ALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查。 4. 患者无其它原因可以解释的 ALP升高（超声上胆管正常）和 AMA 阴性，此时应进行免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组织学检查。 15 如果 AMA阴性或 AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化 以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确 PBC的诊断或排 除 PBC的诊断是必须的。 有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积，大多数可以 导致肝内胆管消失。 至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出 PBC诊断 16 PBC的特异性治疗 所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。 至今尚无应

10、用免疫抑制剂治疗延长 PBC患者寿命的报道， 熊去氧胆酸（ UDCA）尽管不能降低患者对肝移植的需求，但可全面 改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓病人需要进行肝移植的时间，并 有可能延长患者寿命。 17 1.熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是 PBC病变进展的主要原因 UDCA可促进 PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆 小管，从而降低细胞内疏水胆酸的水平，起到保护细胞膜的作用。 另外 UDCA还具有免疫调节作用。 UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指标，延缓患者门脉高压的发 生，降低食管胃底静脉曲张的发生率，但其并不能降低曲张静脉出血的概率 ，对

11、乏力、瘙痒的疗效不肯定，对 骨质疏松则无效。 18 即使长期应用 UDCA也不能延缓 PBC病程进展，疾病的进行性发 展最终仍需要肝移植治疗。 UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同，但后者的临床依从 性似乎更好。 UDCA副反应少见，主要为腹泻。有几个小样本的 UDCA联合甲 氨喋啶、秋水仙硷、或泼尼松治疗 PBC的资料，结果发现联合 用药的效果并不比单用 UDCA好。 19 建议： PBC的进展极其多变，对无症状病人进行的研究表明其生存率较同 年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对 UDCA治疗的应答不 肯定。 UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果 好。 最好选

12、择伴有肝功能异常的 PBC的病人应用 UDCA治疗，剂量 1315mg/kg/d，分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺（考来烯 胺散），二者应间隔 4小时以上。 20 2.免疫抑制治疗 由于 PBC是一种自身免疫性疾病，已有数个随机对照实验来研究免 疫抑制药物的疗效。但尚无一种药物有明显的治疗效益，且有较大 的副反应，如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前无足够的证据支 持免疫抑制剂应用于 PBC病人。 3.肝移植 PBC是肝移植的一个指征。 尽管有一些资料提示在肝移植后 PBC可 以复发，但复发率极低，并且病情进展较慢。因此推荐对终末期 PBC进行肝移植是合理的。 PBC预后最可靠的指标是血清胆红

13、素升 高的程度和 Mayo危险度评分。 21 Mayo危险度评分： R=0.872 e胆红素（ mg/dl） -2.53 e白蛋白（ g/dl） +0.039年龄（岁） +2.38 e凝血酶原时间（秒） +0.859水肿评分（ 0、 0.5、 1分） 在一些情况下胆红素的升高并不一定导致 PBC病变恶化，如 Gilbers综合症 、败血症、妊娠 /激素替代治疗 /口服避孕药、胆管结石、未治疗的甲状腺疾 病、溶血和中毒性肝损伤。 近来有报道认为胆红素升高水平和 Mayo危险度评分对于已应用 UDCA治疗 的病人并无价值，且 UDCA治疗不能改变 PBC肝移植后的结果。 建议： 对 PBC的病人进

14、展到肝功能衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质 疏松建议行肝移植术。 22 PBC并发症的处理 针对 PBC的症状和伴发症（如吸收不良、门脉高压和 /或骨质疏松） 的治疗也是必不可少的。 1.皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。 口服阴离子交换树脂消胆胺（考来烯胺散）是治疗皮肤瘙痒的一线 药物。如果病人不能难受消胆胺（考来烯胺散）的副反应，利福平 可作为二线用药。 利福平可以很好控制 PBC的瘙痒症状，但其并非对所有病人均有效 。其效果常在用药 1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆 酸的内环境以及改善 PBC病人的生化指标，达到止瘙作用。 23 Nalmephene、

15、Naltrexone等鸦片类药物可用于对消胆胺（考来 烯胺散）和利福平无效的病人。 还有许多其它方法（如紫外线、光照和血浆驱除疗法等）用于 PBC瘙痒症状的控制，但均没有通过正规的临床实验予以证实。 对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。 24 2骨质疏松 明确 PBC诊断后即应定期检测骨密度，以后每 2年随访 一次。教育病人养成良好的生活习惯（如正常作息、 戒烟），并可补充维生素 D和钙。绝经期后女性病人推 荐应用激素替代疗法，并最好通过皮肤给药。如果骨 质疏松很明显，可应用 biophosphonate治疗。 3 SICCA综合症 对所有 PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困 难等

16、症状的有无，女性病人还要询问有无性交困难， 如有则应给予相应的治疗措施 。 25 4雷诺综合症 对于寒冷地区的病人，雷诺综合症的处理是一个棘手问题，病人应避免将 手和脚暴露于寒冷的环境中，吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂 ，但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。 5门脉高压症 PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压，肝硬化病人的门脉高压的 处理同其它类型的肝硬化。 但 受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实，必要时可 考虑进行分流手术。 建议： PBC第一次明确诊断时即应筛查有无食管胃底静脉曲张的存在，其后 2 年复查一次。 如发现存在静脉曲张，即应采取措施防止出血。

17、26 6脂溶性维生素缺乏 高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良，在无 黄疸病人，对其脂溶性维生素水平和口服补充的价值知之甚少。 脂溶性性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射 维生素 K可以矫正继发于维生素 K缺乏所致的凝血病。 7甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响约 15%25%的 PBC的病人，它通常在 PBC病 人起病前即可存在。建议在病人诊断为 PBC时，应测定其血清甲 状腺激素的含量，并定期检查。 27 8妊娠 关于 PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例，妊娠可导致病人出现瘙 痒症状或瘙痒加重，这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用。 还有报告提示胆汁淤积的孕妇

18、流产率高。 对于有胆汁淤积表现的 PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。 建议： 由于针对 PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了，因此在妊娠的 前三个月应停用所有的治疗措施。 UDCA在妊娠的后三个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。 妊娠的女性应进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在，如有应给予非特选择的 受体阻抗剂。 产科医生应建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度。 28 29 北京协和医院改进原发性胆汁性肝硬化诊治方法 北京协和医院风湿免疫科张奉春主任等 ,对原发性胆汁 性肝硬化 (PBC)的诊断和治疗进行了长期前瞻性研究 , 发现糖皮质激素和硫唑嘌呤对 PBC无肯定疗效

19、 , 熊去氧胆酸 (UDCA)治疗 PBC与其他组合药比较 ,疗效 相当 ,但不良反应最小 ,因此 UDCA是治疗 PBC的首选方 案。 30 张奉春教授介绍 ,PBC是一种慢性进展性自身免疫疾病 , 多见于中老年女性 ,既往国内对此病的认识不足 ,认为很 少发病 ,并因其发病隐匿、早期临床症状不明显及无生 化改变而误诊 ,即使出现临床症状 ,也常常作为病毒性肝 炎误诊误治。 从目前临床病人数量分析 ,我国 PBC患病率远高于国外 报道。 31 北京协和医院对 PBC的诊断 除按照 2000年美国肝病学会提出的 PBC诊断标准外 ,还进行了一系列 探索 ,发现血清抗线粒体抗体 (AMA)滴度、

20、 AMA-M2浓度与病情不相关 , 也不受药物治疗影响 ;抗 SP100抗体阳性与否不反映病情轻重 ;抗 GP210抗体阳性患者病情重等 ,为 PBC诊断提供了新的检查方法。 在治疗方面 研究者对国际上争论较大的几种治疗 PBC药物 ,进行了为期 2年的前瞻 性观察研究。他们将 82例患者随机分成三组 ,分别采用 UDCA、 UDCA 联合泼尼松龙、 UDCA联合硫唑嘌呤进行治疗。每例在治疗 3、 6、 12 个月后采血监测及肝脏病理分析。 32 河北医科大学第二医院消化内科 白文元 Department of Gastroenterology of Internal Medicine Second Hospital of Hebei Medical University WenYuan Bai 起薪 目前薪資 教育年數 以前資歷 .124* .806* -.102* .688* .219* R2=.802* .556* .090 n.s. .556* .544* -.231 .417* .171* -.062 .492* .157* -.050 .064 -.237* .278 -.290* .621* .074 .806* R2=.446* .295* .053 n.s. .403* 結論：職務階層調節了路徑模型 欢迎大家来我院指导工作！