1、课 程 内 容 阐 述抗生素的基本 概 念、分 类 、 应 用、 药 理 学 、抗生素的 研 究 内 容和 趋势 ，然后 概 述整 个 抗生素的工 业 生 产概况 及 总 的生 产 工 艺 ， 并 列 举 一些典型抗生素的 发 酵及提取工 艺 。 接下 来 ，按照抗生素的完整的生 产 工 艺 流程， 从种 子制 备 、菌 种 选 育、培 养 基、 发 酵工 艺 的控制、 发 酵后的 处 理等方面 进 行 较 为详细 系 统 的 学习 。 总成绩为 100分，其中试卷成绩占 70%,平时成绩占 30%。 试卷为百分卷，考试形式拟定为闭卷。最后折合 70%计入总成绩 平时成绩分三个部分：出勤情况、
2、课堂听课提问和专题小报告的 完成情况，缺勤一次直接从出勤情况总分的 10中扣除 1分，最高 扣除 10分。课堂提问回答良好，加 1分，主动回答且回答良好的 加 2分。专题小报告完成质量较高、认真的加 1分，不能按时完成 或不认真完成的一次扣除 1分 成 绩组 成 课 程 内 容安排 Chapter 1. 绪论 （ 3 classes） Chapter 2. 抗生素的作用机制（ 3 classes） Chapter 3. 细 菌的耐 药 性（ 3 classes） Chapter 4. 抗生素 药 理 学 （ 6 classes） Chapter 5. 菌 种选 育理 论与 技 术 （ 3 cl
3、asses） Chapter 6.培 养 基、 灭 菌 与 染菌的防治（ 3 classes） Chapter 7. 发 酵 过 程的控制（ 6 classes） Chapter 8. 抗生素 产 生菌的代 谢调节 控制（ 6 classes） Chapter 9. 发 酵液的 预处 理和液 -固分离（ 6 classes） Chapter 10. 溶媒萃取法提取抗生素（ 6 classes） Chapter 11. 离子交 换 法提取抗生素（ 3 classes） Chapter 12. 吸附法提取抗生素（ 3 classes） Chapter 13. 沉淀法提取抗生素（ 3 classes
4、） 绪论 第一节 抗生素概述 第二节 抗生素发展史 第三节 抗生素的分类 第四节 抗生素的应用 第五节 抗生素研究的范畴及趋向 第六节 抗生素工业生产概况 第一章 概 述 第一 节 抗生素的定 义 和命名 一、 “共生 ”和 “拮抗 ”现 象 拮抗 现 象是存在于微生物之 间 的普遍 现 象 抗生素就是拮抗菌用 来与别 的微生物站斗的一 种 武器 二、抗生素定 义 的 变迁 及 现 代定 义 早期定 义 ： 抗生素是微生物在新 陈 代 谢过 程中所 产 生， 具有抑制 它种 微生物生 长 及活 动 ，甚至 杀 死 它种 微生 物的一 种 化 学 物 质 。 抗菌素 现 代定 义 ：抗生素是微生
5、物所 产 生的能 够 在低微 浓 度下 有 选择 地影 响 或 杀灭它种 生物机能的微生物的次 级 代 谢产 物及其衍生物。 具有 抗菌、抗 肿 瘤、 杀 虫除草、抑制生物体中某 些酶 类 的作用，有些 还 具有某些 药 理活性，如强 力霉素 镇 咳；新霉素 降胆固醇 7 现在： 来源： 随 着抗生素 研 究和生 产 的 发 展，新的抗 生素的 来 源正在 扩 大。可以是 微生物 、 植物 （如蒜素 、常山 碱 、 黄连 素、 长 春花 碱 、 鱼 腥草素等） 、 动 物 （如 鱼 素、 红 血球素等） 。但抗生素的工 业 化生 产 主要是 来 自微生物的大量 发 酵法，微生物是抗生素 舞台上
6、的主角。 作用对象： 病毒、 细 菌、 真 菌、原生 动 物、寄 生虫、藻 类 、 肿 瘤 细 胞等。因此不能把抗生素 仅仅 作 为 抗菌 药 物。 8 定义： 虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗 生素的多样性，关于抗生素的定义在专家中一 直存在着分歧。 目前，一个 大多数专家所接受的定义 是： 抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动 物在内）在其生命活动过程中产生的，能在 低 浓度下 有选择地抑制他种生物机能的 低分子量 的 有机物质 。 狭义的定义 是：抗生素是低分子量的微生 物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生 物的生长。 9 掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以 下几点： A、低
7、分子量 分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶 及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性 ，但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不 将它们归入抗生素一类。 10 B、天然代谢产物 只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通 过化学修饰的只能称为 半合成抗生素 ，根据天然抗生 素的结构完全采用化学合成方法制造的则称为 全合成 抗生素。 C、抑制其他微生物生长 是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而 不是个别细胞而言的。这种抑制作用 一类是永久性 的 ，例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死； 另 一类抗生素 只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但 不能将它们杀死。 11 D、低浓度 因为在高浓
8、度下，即使是正常的细胞组分，如 甘 氨酸 和 亮氨酸 ，也会对细菌的生长产生抑制作用。基 于同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇， 虽然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生 素。典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔 甚至纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。 自 从 A. Fleming于 1929年 发现 第一 种 广泛用于 医疗 上的抗生 素以 来 ，至今已找到 1万 种 以上新抗生素（ 1984）和合成了 7万多 种 的半合成抗生素，但 真 正得到 临 床 应 用的常用抗生素 仅约 五六十 种 。 三、抗生素的命名 1、 根据 产 生菌命名： 是最常用的命名法，即在 产 生
9、菌的 生物 学属 名或 种 名之后，加上 “霉素 ”或 “菌素 ”两 字。 例如： 青 霉素、 链 霉素、灰 黄 霉素、 头孢 菌素、多粘 菌素等。 2、 按化 学结构与 性 质 命名： 多用于化 学结构 明确的抗 生素，例如：四 环 素、 氯 霉素、 环丝氨 酸、 两 性霉素 等。 3、 按 发现产 生菌的地点命名： 如西伯利 亚 霉素、春日 霉素、菲律 宾 菌素等。 4、 按作用 对 象命名： 如制癌菌素、制霉菌素、 杀 假 丝 菌 素、 杀 原虫菌素、抗 真 菌素等。 5、 其他： 如反映 时 代特征命名的 庆 大霉素；表示 发现 单 位的命名，北里霉素等。 第二 节 抗生素 发 展史
10、一、抗生素 时 代的 开创 1929年， Fleming 发现青 霉素 Chain 和 Florey提取 纯 化了 青 霉素， 并实现 了 青 霉素的工 业 生 产 二、抗生素 发 展的 黄 金 时 代 1943年， Waksman 发现链 霉素 ,并 根据自己的 研 究工作提出了一整套 较为 系 统 的如何 从 微生物中 寻 找抗生素的方法， 这为 以后有目的的 从 微生物中 筛选 抗生素奠定基 础 。 在以后的 20年 内 ， 陆续发现众 多抗生素品 种 ， 并 有不少 应 用于 临 床， 造就抗生素 发 展 黄 金 时 代。 又分 为两个时 期： 1、 传统 抗生素的 发 展 2、半合成
11、抗生素的 发 展 1、 传统 抗生素的 发 展 内酰胺类 ： 青 霉素、 头孢 菌素 氨 基糖 苷类 ： 1943， Waksman发现链 霉素； 1957， Umezawa发现 卡那霉素； 1963年， Westein发现庆 大 霉素 大 环内酯类 ： 1952年， McGuire发现红 霉素。 这 三 类 抗生素及其 它们 的衍生物是目前 临 床是 应 用的主要 抗菌抗生素。 除 这 三 类 以外，其 它 天然抗生素也不 断 被 发现并 有些 应 用 于 临 床，如： 1939年， 发现 第一 个 抗 真 菌抗生素 -灰 黄 霉素，其后又 发现 了制霉菌素和 两 性霉素 B等； 1947年
12、 ， 发现 第一 个 广 谱 抗生素 氯 霉素； 1948年， 发现 金霉 素，代表四 环类 抗生素 诞 生， 随 后又 发现 土霉素、四 环 素； 1957年， 发现 安莎 类 抗生素 -利福霉素； 1962年， 发现 林可霉素； 1967年， 发现 磷霉素； 1974年，我 国 发现 具有 独 特 结构 的 创 新霉素； 目前， 临 床 应 用的大多 数 天然抗生素是在 50-60年代 发现 的。 2、半合成抗生素的 发 展 临 床上 应 用的抗生素有 时 存在以下一些 问题 ：（ 1）耐 药 菌 （ 2） 过 敏反 应 （ 3）毒性 较 大（ 4）活性 较 低等，迫使 寻 找新型 药 物
13、。而 对 原有抗生素 进 行 结构 改造以 获 得更好的 临 床效果是 研 究的一 个 主要方向，因此抗生素 发 展到 60年 代，即 进 入了半合成抗生素的 时 代。 1959年， 半合成 青 霉素包括：耐 青 霉素酶的甲 氧苯青 霉素、耐酶可口 服和注射的 苯唑青 霉素、广 谱 的 氨苄青 霉素。 这 些抗生素广泛 应 用于 临 床， 预 示着半合成抗生素的 诞 生。 酰胺酶裂解 6-APA（ 6-氨基青霉烷酸） 6-APA 各种半合成青霉素 青霉素 G 真 正 将 半合成抗生素推向 黄 金 时 期的是半合成 头孢 菌素 类 抗生素的出 现 。 半合成 头孢 菌素：如 头孢噻 吩、 头孢唑
14、啉 、 头孢噻肟 、 头孢 他定等。 头孢 菌素母核比 青 霉素母核可供化 学 修 饰 的部位多， 对 青 霉素酶 稳 定，因此半合成 头孢 菌素的工作比半合成 青 霉素的工作更 为 活 跃 。目前 临 床已上市的有五六十 个 品 种 ， 为 抗生素中最有潜力和最 为 广泛的一大 类 。 头孢菌素 C 7-ACA（ 7-氨基头孢烷酸） 7-ACA 各种半合成头孢菌素类抗生素 其他 类别 抗生素改造工作 半合成 氨 基糖 苷类 ： 由卡那霉素 经 改造得阿米卡星（丁 胺 卡 那霉素）、阿 贝 卡星、地 贝 卡星等 半合成大 环内酯类 ：有乙 酰 螺旋霉素、 罗红 霉素、阿 齐 霉素 、甲 红 霉
15、素等。 对红 霉素的 结构 改造工作最 为 活 跃 ，在 临 床中具有 较 好 疗 效，如 罗红 、阿 齐 、甲 红 等，因 为它们 比 红 霉素具有更高的血 药浓 度、更 长 的半衰期和更好的生物 利用度及 独 特的抗菌范 围 。 四 环类 抗生素 ： 从 土霉素和去甲基金霉素改造 为脱氧 土 霉素（强力霉素）和二甲 胺 四 环 素。 抗 肿 瘤抗生素的 结构 改造 ：如何克服抗 肿 瘤抗生素的毒 副作用是其 结构 改造的主要目 标 。如 从 柔 红 霉素 经结 构 改造得阿霉素和表阿霉素，不 仅将 低原 来 的毒副作 用，其 剂 量也有所降低，已成 为 癌症化 疗 中首 选药 物 。 抗虫
16、抗生素 : 阿弗米丁的半合成 产 品依弗菌素已被作 为 杀 虫抗生素广泛 应 用于 农业 和畜牧 业 。 三、微生物 来 源的其 它 生理活性物 质 酶抑制 剂概 念的提出： 梅 泽滨 夫 酶 动 物和人体 内产 生的 参与 各 种 生命活 动 有 关 的酶 。 研 究小 组研 究 发现乌苯 美司（ bestatin）是 氨肽 酶 B和 亮 氨 酸 氨肽 酶的抑制 剂 ， 并 具有免疫 调节 功能（如恢 复 已 经损伤 的免疫功能、活化 细 胞毒 吞 噬 细 胞、刺激 细 胞介 导 的免疫性、增强 IL-1和 IL-2从 巨噬 细 胞和脾 细 胞中 释 放）。 这 一 发现 ，震 动 了不少正
17、在 从 事新抗生素 筛选 的 研 究人 员 ，使他 们从 本 质 上 开 始 真 正 认识 到微生物的次 级 代 谢产 物不 仅 是作 为 抗生素可用于 临 床治 疗 ，也可被 开发 成各 种药 物 应 用于 临 床。 梅 泽滨 夫 研 究小 组 的工作 开创 了微生物 药 物的新 纪 元。 其 它 微生物 药 物 举 例： 洛伐他汀，普伐他汀 ：治 疗 高血脂症的有效 药 物（ HMG抑制 剂 ）。 环孢 菌素 A：免疫抑制 剂 微生物 药 物 ：由微生物所 产 生的除抗感染、抗 肿 瘤以外的其 它 生物活性物 质 ，如特 异 性酶抑制 剂 、免疫 调节剂 、受体 拮抗 剂 和抗 氧 化 剂
18、 等，其活性已超出了抑制某些生命活 动 的范 畴 ， 将这 些 药 物 统称为 微生物 药 物。 四、我 国 抗生素事 业 的 发 展 状况 1950年 3月，上海 青 霉素 实验 所成立， 并开 始 研 制生 产青 霉 素。 1951年 4月， 试 制成功第一支 国产青 霉素 针剂 。 该项 发 明 结 束了中 国 不能生 产 抗生素的 历 史。 1953年 5月，上 海 青 霉素 实验 所更名 为 上海第三制 药厂 ， 4个 5吨发 酵 罐， 这 是我 国 自行 设计 的第一座抗生素生 产专业 工 厂 。 1964年，建立华北制药厂，最大的 联合制药企业。 四环素盐酸盐被誉为 “中国黄 ”
19、 截止 1996年上半年，总计 127个 品种生产，总产量近几年 3万吨 ，约占世界抗生素产量的 1/4。 农用抗生素研究生产也获得了可 喜的成绩，灭瘟素、春日霉素和 有效霉素等。 目前生产水平同西方发达国家相比 ，还存在很大差距。已成为许多中 抗生素原料药的生产基地，但研发 水平还很缺乏，多为仿制产品。 第三 节 抗生素 剂 量表示法及抗菌 谱 使用 剂 量不足， 达 不到抑菌能力，使用 剂 量 过 高， 会产 生毒副作用，且引起病原菌的耐 药 性。 一、抗生素 剂 量表示法 抗生素应用时剂量小，因此除重量外，常用特定的效价单 位表示 （ 1）稀释单位： 无法制得纯品，最初的表示方法，一定基
20、 于稀释法定的基准单位。 一个青霉素的效价单位： 为能在 50mL肉汤培养基中完 全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株的发育的最小青霉素剂量 。 一个链霉素效价单位： 能在 1mL肉汤培养基中完全抑制 大肠杆菌（ ATCC9637）发育的最小剂量。 效价 单 位： 每 ml或每 mg样 品中所含某 种 抗生素有效成分 的多少。效价是衡量抗生素有效成分的尺度，也是衡量抗 生素性能的 标 志。 26 （ 2）重量单位： 以抗生素的有效成分（生理活性成分）的重量作为 抗生素的基准单位。（大多数使用） 一般定义 1mg=1400单位。对于各种酸、碱、盐，指定其中的一个。如 链霉素、氯霉素等以游离碱计，又如金霉
21、素、氯霉素以盐酸盐计。 例 1： 1mg硫酸链霉素的效价 链 霉素 (SM)效价 ： 规 定凡能抑制 1ml肉 汤 培 养 基中生 长 的 E.coli的最小 SM浓 度 为 一 个 SM效价 单 位。 1mg SM的效价 为 1000 u。 =1400580.1( 链霉素碱的分子量 ) / 728.1(硫酸链霉素的分子量 ) =798U (实际上使用的要求必须大于 720U） 例 2： 1mg青霉素 G钠盐，可抑制 83300ml中的金黄色葡萄球菌的生长， 有多少单位？ 解： 83300/50=1667U， 1U=0.6g 金葡球菌可能被多 种 抗生素抑制，如 对 ， 强力霉素 四 环 素
22、土霉素 MIC 8.75 g/ml 60 g/ml 100 g/ml 强力霉素 四 环 素 土霉素 抗菌 谱 ：把某 种 抗生素所能抑制或 杀灭 病原体的范 围 和 剂 量 称为该种 抗生素的抗菌 谱 。 抗瘤 谱 ：抗瘤 谱 是指杭 肿 瘤 药 物治 疗 各 种肿 瘤的有效范 围 二、抗菌谱 （ 1）与物理化学消毒剂不同，抗生素对病原菌的作用是有选择 性的。 （ 2）另外，不同的抗生素 虽对 同一 种 菌有抑制作用，但 它们 的作用强度可能不一 样 。 如 头孢 菌素 I、 II、 III、 IV号对 E.coli均有一定作用，但 它 们 的最低抑菌 浓 度（ MIC）却不相同，分 别为 3
23、2、 8、 82 、 16 ug/ml，因此 它们 的抗菌作用依次 为 II、 IV、 I、 III。 MIC(minimal inhibitory concentration) ：最低抑菌 浓 度 如青霉素 G对 G+有较强的作用，如金葡菌 氨苄青霉素对 G+和 G-都有较强作用 链霉素对 G-有较强的作用，如 E.coli 灰黄霉素对真菌有较强作用。 因此，抗生素对病原菌有一定作用范围。 最小抑菌浓度（ MIC） ：培养 24h以最低浓度无菌体生 长者。用来表示抗生素的抗菌活性作用，单位是 g/mL 。 最小杀菌浓度（ MBC） ：次代继续孵化 24h以最低浓度 无菌生长者。即当药物浓度在
24、稍高于 MIC值浓度下的抑 菌作用是不可逆的，称为杀菌作用。最低抑菌浓度与 最低杀菌浓度可以相同，也可以有所不同。 最低杀菌 浓度的确定即依次将未见细菌生长的各管培养物各吸 取 0.1mL涂布于合适的琼脂培养基平板上，在规定的温 度下培养 18 24h，平板上的菌落数小于 5个的最小稀 释度的药物浓度即为最低杀菌浓度。 第四 节 抗生素分 类 抗生素分 类 迄今无 统 一的方法，常按不同的需要 进 行分 类 一、按 产 生菌分 类 (生物学家 ) 1、 真 菌 产 生的抗生素：如 青 霉素、 头孢 菌素、灰 黄 霉 素 2、放 线 菌 产 生的抗生素： 绝 大部分抗生素由放 线 菌 产 生，如
25、 链 霉素（灰色 链 霉菌）、 红 霉素（ 红 色 链 霉菌 ）、四 环 素（金色 链 霉菌）、林可霉素（林肯 链 霉菌 ） 、 庆 大霉素（小 单孢 菌）等 3、 细 菌 产 生的抗生素：如多粘菌素、杆菌 肽 、短杆菌 肽 二、按作用 对 象分 类 （ 医 生、病理 学 家） 1、抗 G+的抗生素：如 青 霉素、 红 霉素等 2、抗 G-的抗生素：如多粘菌素、 链 霉素等 3、抗 真 菌的抗生素：如制霉菌素、 两 性霉素、灰 黄 霉素 4、抗 肿 瘤的抗生素：如柔 红 霉素、博 莱 霉素等 5、抗 结 合分支杆菌的抗生素：如 链 霉素、卡那霉素 6、抗原虫抗生素：如巴 龙 霉素 三、按化 学
26、结构 分 类 （ 化 学 家） 1、 内酰胺类 ： 这类 抗生素都包含一 个 四元的 内酰 胺环 -lactam ring ，比如 青 霉素 类 、 头孢 菌素 类 、 碳 青 霉 烯类 等 2、 氨 基糖 苷类 ： 既 含有 氨 基糖 苷 又含有 氨 基 环 醇的 结 构 ，比如 链 霉素、卡那霉素、 庆 大霉素、春日霉素等 。 3、大 环内酯类 ：含有一 个 大 环内酯 作 为 配糖体，以 苷 键 和 13个 分子的糖相 连 ，比如 红 霉素、柱晶白霉素 、螺旋霉素等。 4、四 环类 ： 以四 并苯 作 为 母核，如金霉素、四 环 素、 土霉素等。 5、多 肽类 ： 这类 抗生素多由 细
27、菌 产 生，特 别 是芽 孢 杆 菌 为 多，由 氨 基酸 经肽键缩 合而成 线状 、 环状 或 带 侧链 的 环状 多 肽类 化合物。比如多黏菌素、放 线 菌素 和杆菌 肽 等。 目前临床常用的目前临床常用的 -内酰胺类内酰胺类 抗生素的基本化学结构抗生素的基本化学结构 . 青霉素类 头孢菌素 克拉维酸 单环 -内酰胺 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 the aminoglycosides 四环类抗生素的结构 R1 R2 H H 四环素 H OH 土霉素（氧四环素） Cl H 金霉素（氯四环素） 大环内酯类抗生素 糖肽类抗生素糖肽类抗生素 万古霉素的化学结构 多烯大环内酯类抗生素 6、多
28、烯 大 环内酯类 ：化 学结构 中不 仅 有大 环内酯 ，而 且 内酯 中有共 轭双键 ，比如制霉菌素、 两 性霉素等。 7、 苯烃 基 胺类 ：如 氯 霉素 8、 蒽环类 ：比如柔 红 霉素、阿霉素等 9、安莎 类 ：一 个 脂肪 链桥经过酰胺键与 平面的芳香基 团 的 两个 不相 邻 位置相 连 接的 环桥 式化合物，如利福 霉素。 10、其 它类 ： 凡不 属 于上述九 类 者均 归 其 它类 ：如林 可霉素、磷霉素、 创 新霉素等。 四、按作用机制 进 行分 类 1、抑制或干 扰细 胞壁合成： 青 霉素、 头孢 菌素、 万古霉素等 2、抑制或干 扰 蛋白 质 合成： 红 霉素、四 环
29、素、 链 霉素 3抑制或干 扰 DNA或 RNA合成： 丝 裂霉素、柔 红 霉 素、利福霉素等 4抑制或干 扰细 胞膜功能： 两 性霉素、制霉菌素等 5、作用于能量代 谢 系 统 的抗生素：短杆菌 肽 、寡霉 素等 第五 节 抗生素的用途 一、 医疗 用抗生素用途 1、抗生素的 应 用已使 细 菌感染基本得到控制 2、抗 肿 瘤抗生素的 应 用：如柔 红 霉素、博 莱 霉素、 丝 裂霉素等 除此以外，抗生素以外的其他生理活性物 质 也 发挥 重要 作用，如 HMG-CoA抑制 剂 和 环孢 菌素 A等。 二、 医 用抗生素 应 具 备 的 条 件 1、具有 “选择 毒力 ”，即 对 人体 组织
30、 和正常 细 胞无毒或 只有 轻 微毒性， 对 某些致病菌或 肿 瘤却具有 较 强的毒 力。 2、在人体 内应发挥 其抗生效能，而不被人体血、 脑 脊 液及其他 组织 成分所破坏。同 时它 不 应 大量 与 体 内 血 清 蛋白 结 合。 3、在 给药 后 应 很快被吸收， 并 迅速分布至被感染的器 官或 组织 中去。 4、 细 菌在体 内对该 抗生素不易 产 生耐 药 性。 5、具有 较 好的理化性 质 ，以利于提取、精制成 稳 定的 纯 制品，能具有一定的有效期。 三、 农 用抗生素 抗生素在 农业 上用于防治粮、棉、蔬菜、水果的病害 如有效霉素（井 冈 霉素）、春日霉素、 杀 稻瘟菌素、
31、 杀 粉蝶素等 也可作 为 植物生 长 激素，如赤霉素 四、 滥 用抗生素 问题 普遍存在以下一些 问题 如： 1、无指征 滥 用抗生素 2、 对 抗生素不良反 应 重 视 不 够 3、抗生素的 疗 程 没 有 计划 且 过长 ， 剂 量不 规 范 4、存在不合理抗生素 联 用 现 象 5、 细 菌耐 药 性的 检测与 抗生素 应 用指 导 方面 滥 用抗生素 将导 致的后果：毒性反 应 、二重感染、菌群失 调 、病菌耐 药 性等。 二重感染：指 长 期 应 用广 谱 抗菌 药 后，体 内 正常菌群因受到 不同抑制作用而 发 生生 态 失 调 ，未受到抑制的 细 菌或外 来 的耐 药 菌乘机大
32、量繁殖而致病。通常以金 黄 色葡萄球菌、 革 兰 氏 阴 性菌和白色念球菌 为 多 见 ， 临 床表 现为 消化道感 染、肺炎、尿路感染或 败 血症。 6 抗生素工业生产概况 一、抗生素的生产方法（三大类） 1. 生物合成法（微生物发酵法） 菌种 种子制备 发酵 提炼 精制 成品 特点：成本较低，周期长，波动性较大。 2. 化学合成法 某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方法进行生产，如氯 霉素。 3. 半化 学 合成法（半合成法） 利用化 学 方法 对 生物合成的抗生素 进 行 结构 改造， 从 而 获 得性能更 优 良的新抗生素。 此法分 为两个阶 段： 通 过 生物合成法制取某 种 抗生
33、素，如 青 霉素 G6APA 用化 学 法 进 行 结构 改造。 二、抗生素工业生产的特点 （一）一般发酵工业的特点 1. 原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低 。 2. 反应条件温和。 3. 反应过程一般无毒。 4. 设备通用。 5. 染菌问题。 （二）抗生素生产的特殊问题 1. 粮耗问题：每生产 1Kg抗生素要消耗 25200Kg粮食 。 2. 动力消耗问题。 3. 抗生素的稳定性和质量问题。 7 抗生素 研 究的范 畴 及 趋 向 一、生物 学 方面 1 新抗生素 产 生菌的 寻 找 （ 1） 扩 大 筛选 范 围 （ 2）培 养 超敏 细 菌 （ 3）新的 筛选 模型的建立 （ 4）微生物 转 化 （ 5）分子生物 学 的方法 “ 工程菌 ” 制造法 第一次由 “工程菌 ”制造的全新抗生素 麦 迪紫 红 素 A ，是美 国报 道的。他 们将产 放 线 紫 红 素的部分基因 插 入 产 麦 迪霉素的放 线 菌中， 构 建的 “工程菌 ”产 生了全新的抗生 素。 我 国 新 构 建的生 产 丁 胺 卡那霉素的 “工程菌 ”，就是把 酰 化酶基因克隆到卡那霉素 产 生菌中 获 得的。新的 “工程菌 ” 生 产 的新抗生素毒副作用小， 对 耐卡那霉素、 庆 大霉素 致病菌 临 床 疗 效 显 著。
