烷化剂治疗恶性肿瘤的研究.ppt

1、烷化剂 治疗 恶性肿瘤 的研究 1. 细胞周期 的调控 2. 肿瘤的 分子机制 3. 肿瘤的 化疗药物 4. 烷化剂 治疗 恶性肿瘤 5. 尼莫司汀 的临床应用 6. 恶性肿瘤 的 治疗 前景 1 1. 细胞周期 的调控 1.1 肿瘤细胞 源于 细胞周期 的 失控 1.2 细胞周期 的概念 1.3 细胞周期的 调控 1.4 肿瘤 细胞的 增殖动力学 2 1.1 肿瘤细胞 源于 细胞周期 的 失 控 对 所有真核生物 而言， 细胞周期 的不同时相 高度精确地协调着。 肿瘤 是机体在 各种因素 作用下， 局部组织 的细胞 在基因水平上失去了对其生长的正常调 控 ，导致 细胞的异常增生 而形成的新生

2、物。 3 1.2 细胞周期 的概念 通常将通过细胞分裂产生的 新细胞的生 长 开始到下一次细胞分裂 形成子细胞 结束为 止所经历的过程称为 细胞周期 。在这一过程 中 , 细胞的遗传物质复制并均等地分配给两 个子细胞。 4 1.3 细胞周期 的 调控 时相 经历时间 主要事件 G1 因细胞而异，早期阶段称 G 0期 。 为下次分裂合成 DNA所需的 前体物质、能量 和 酶类。 S 需几个小时 是细胞周期的关键时刻 ： DNA经过复制 而含 量增加一倍，使体细胞成为 4倍体；合成 组 蛋白 ；进行 中心粒 复制。 G2 需 1个多小时 合成 RNA和 微管蛋白 等。 M 需 1 2小时 前期 ：

3、开始合成 微管 ，形成 纺锤体 。中期 ： 微管 附着于每个染色体的 着丝点 上。 后期： 着丝点 纵裂，染色单体遂分为两组。 末期： 分裂为两个 2倍体子细胞。 5 1.4 肿瘤 细胞的 增殖动力学 n 肿瘤细胞分为增殖细胞群与无增殖力的少量细胞 。 n 增殖细胞群 ，包括 M期、 G1期、 S期、 G2期和静 止细胞群（ G0期）。 n G0期细胞 有增殖能力但暂不进行分裂。 当 周期中细胞被药物大量杀灭 时 G0期细胞即 可进入增殖期 ，是 肿瘤复发的根源 。 6 第一部分 细胞周期的调控 要点 1、 肿瘤细胞 源于 细胞周期 的 失控 。 2、细胞周期分为 分裂间期 （ G1-G0 、

4、 S、 G2） 与 有丝分裂期 M（前、中、后、末期）。 3、要 根治 肿瘤，最理想的 药物 能同时杀灭 肿瘤 细胞的 增殖细胞群（ 包括肿瘤复发根源的 G0期 细胞） 与 无增殖力的少量细胞 。 7 2. 肿瘤的 分子 机制 2.1 肿瘤 是 基因突变 疾病 2.2 基因突变 的 常见 机制 8 2.1 肿瘤 是 基因突变 疾病 肿瘤是基因疾病 ，其生物学基础是 基因的异常 。 致瘤因素 使体细胞 基因突变 ，导致正常基因失 常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与 遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能 上均有所不同的肿瘤细胞。 肿瘤的发生是 多基因、多步骤突变 的结果。 不同基

5、因的突变 与 不同强度的突变 形成了 不同的肿瘤。 9 2.2 基因突变 的 常见 机制 细胞 癌基因 和 抗癌基因 的发现是近年来医学生物学和遗传学 领域中的重大突破。这一发现不仅说明 外界致癌因素 (理化和生物 因素 )皆可通过细胞内在遗传物质的改变而诱发肿瘤 ；而且也为肿 瘤发病机制研究中 环境和遗传物质互相作用及其控制 等诸问题的 最终揭示展现了广阔的前景。 2.2.1 自发突变 2.2.2 诱发突变 2.2.3 DNA损伤的修复 10 2.2.1 自发突变 突变来源 突变因素 突变效应 背景辐射和环 境因素的诱变 充满宇宙空间的各种 短波辐射 、 高温的诱变效应 以及自然界中普 遍存

6、在的一些 低浓度的诱变物质 的作用等。 肿瘤发生 肿瘤自愈 由 DNA复制 过程中碱基配 对错误引起 DNA链每次复制中，每个碱基对 错误配对频率是 10-7 10-11，而 一个基因平均约含 1000 bp，故 自发突变频率约为 10-6。 是指生物体在无人工干预下自然发生的是指生物体在无人工干预下自然发生的 低频率突变低频率突变 。 11 2.2.2 诱发突变 指通过 人为的方法 ，利用物理、化学或生物因素显著提高基因自发 突变频率的手段。凡具有诱变效应的任何因素，都可称为 诱变剂 。 诱变方式 作用机理 诱变剂 碱基的置换 直接引起置换 烷化剂 : 尼莫司汀（ ACNU） 间接引起置换

7、碱基类似物： 氟尿嘧啶（ 5-FU ） 移码突变 核苷酸发生增添 (插入 )或缺失 吖啶类染料： -氨基吖啶 染色体畸变 引起 DNA大的损伤 烷化剂 :尼莫司汀（ ACNU） 12 2.2.3 DNA损伤的修复 修复方式 修复机理 关键控制点 修复效应 切除修复 通过 酶切作用 去除嘧啶二 聚体，随后重新合成一段 正常 DNA链。 内切核酸酶、外切核酸酶、 DNA聚合酶、连接酶。 抑制肿瘤 肿瘤耐药 重组修复 以带有二聚体的单链为模 板而合成互补单链，原母 链中遗留的损伤部分 ,在下 一个细胞周期中再以 切除 修复 方式去完成修复。 DNA多聚酶、连接酶。 紧急呼救 （ SOS） 修复系统

8、DNA损伤可诱导染色体重 组增强和细胞纤溶酶激活 物的形成等，产生与大肠 杆菌相似的 -复活效应和 -诱变效应 。 修复功能依赖于某些蛋白质 的诱导合成，与 癌基因激活 和 肿瘤形成 有直接关系。 13 第二部分 肿瘤的 分子机制 要点 1、 肿瘤 是 基因突变 疾病，肿瘤的发生是 多基因 、多步骤突变 的结果。 2、 不同基因的突变 与 不同强度的突变 形成了 不 同的肿瘤。 3、自发突变、诱发突变与 DNA损伤的修复，既 是 肿瘤发生 的原因，也是 肿瘤治疗 的理论基础 。 14 3. 肿瘤的 化疗药物 3.1 癌症 是 人类尊严的毁灭者 3.2 肿瘤治疗的主要手段 3.3 肿瘤的化疗药物

9、 15 3.1 癌症 是 人类尊严的毁灭者 n 人类需要有尊严地活着 n 癌症是人类尊严的毁灭者 癌症患者面临精神与身体的双重灾难 癌症患者在痛苦中离开人世 n 临床专家是癌症患者尊严最后的救命草 （奉献的是） 爱心 与 创新 （成就希望） 16 3.2 肿瘤治疗的主要手段 手段 最大优势 存在问题 外科 手术 能够彻底切除原发病灶和某些孤立的转移 灶，为预防肿瘤转移和最终治愈创造条件 。 功能保全性肿瘤根治术： 肿瘤局限于原 发部位和邻近区域淋巴结者。 姑息性手术 ： 晚 期、受犯范围较 广的患者需要辅 以放疗、化疗。 放射 治疗 立体定向治疗系统： 根治多种肿瘤。 伽马刀 ：采用钴 60

10、放射源 光子刀 ：采用直线加速器产生的光子线。 对于 大体积肿瘤 不适应。 化学 治疗 化疗从应用单一药物开始，发展到几种药 物联合使用治疗。强调 全身性治疗 ，已从 姑息目的向 根治性目标 迈进。 介入区域性 灌注化疗 ； 大剂量化疗骨髓移植 。 需 联合放疗和外 科手术治疗 ， 抗 药性 或 耐药性 。 17 3.3 肿瘤的化疗药物 （按抗肿瘤作用机制分类） 1、干扰核酸生物合成的药物 S(DNA合成 )期特异性杀伤 ： 抗代谢药 2、直接影响 DNA结构与功能的药物 细胞周期非特异性药物： 烷化剂 3、干扰转录过程和阻止 RNA合成的药物 细胞周期非特异性药物： 阿霉素类 4、干扰蛋白质

11、的合成与功能的药物 M(有丝分裂 )期特异性： 紫杉醇类 5、影响激素水平的药物 18 3.3.1 干扰核酸生物合成的药物（ 1） (S(DNA合成 )期特异性杀伤 ) 分类 代表药物 主要适应症 不良反应 1、二氢叶酸还 原酶抑制药 甲氨蝶呤（ MTX ） 我国 1960S上市。 儿童急性白血病和绒毛 膜上皮癌 骨髓抑制、消化 道反应；下肢疼 痛和行走困难 2、脱氧胸苷酸 合成酶抑制药 氟尿嘧啶（ 5-Fu ） 瑞士 1987年上市。 转移性结直肠癌 ； 消化 道癌症和乳腺癌 骨髓抑制、消化 道反应、脱发 卡培他滨 8（ 氟嘧啶氨基甲 酸酯 ） 美国 1998年上市。 结肠直肠癌；晚期原发

12、性或转移性乳腺癌 骨髓抑制、消化 道反应、脱发 盐酸吉西他滨 5（新型嘧啶 类抗代谢剂） 瑞典 1995年上市。 非小细胞肺癌 、 胰腺癌 骨髓抑制、消化 道反应、脱发、 肾毒性 19 3.3.1 干扰核酸生物合成的药物（ 2） (S(DNA合成 )期特异性杀伤 ) 分类 代表药物 主要适应症 不良反应 3、嘌呤核苷 酸生成抑制药 巯嘌呤 （ 6-MP） 急性淋巴细胞白血病 ； 绒 毛上皮癌、恶性葡萄胎 骨髓抑制、 肝脏损害 4、核苷酸还 原酶抑制药 羟基脲（ Hu） 慢性粒细胞白血病和黑色 素瘤 骨髓抑制、 高尿酸血症 5、 DNA多聚 酶抑制药 阿糖胞苷（ Ara-C） 转化成二或三磷酸胞

13、苷 , 可抑制 DNA多聚酶，也 可掺入 DNA中干扰其复 制，使细胞死亡。 成人急性粒细胞白血病 、 单核细胞白血病 骨髓抑制、 高尿酸血症 20 3.3.2 直接影响 DNA结构与功能的药物 (细胞周期（时相）非特异性药物 ) 分类 代表药物 主要适应症 不良反应 1.1 氮芥类 氮芥（ HN2） 何杰金病和急性白血病；脑瘤及脑转移癌 骨髓抑制、肝肾损伤 1.2 乙烯亚胺类 塞替哌（TSPA） 乳腺癌和卵巢癌；肝癌、肺癌、消化道癌 骨髓抑制及胃肠道反应 1.3 亚硝脲类 尼莫司汀（ ACNU） 日本 1980年上市。 肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森 氏病和慢性骨髓性白血病 骨髓抑制及胃肠 道反应

14、 2、金属化合物 奥沙利铂 2（ L-OHP） 美国 2002年上市。 转移性结肠癌、卵巢癌及黑 色素瘤 感觉异常和 /或肢 端麻木；恶心呕 吐；腹泻。 3、抗生素类 博莱霉素（ BLM） 鳞状上皮癌 ,可用于 淋巴瘤 的联合治疗 肺纤维化或间质性肺炎 4、拓扑异构酶 抑制药 羟基喜树碱 10 胃癌、 肝癌 、头颈部癌及白 血病 骨髓抑制、消化 道反应、脱发 21 3.3.3 嵌入 DNA干扰转录 RNA的药物 (细胞周期（时相）非特异性药物 ) 分类 代表药物 主要适应症 不良反应 阿霉 素类 表柔比星 4 （表阿霉素 ） 意大利 1984年上市。 乳癌、恶性淋巴瘤、 软组织肉瘤和 胃癌 心

15、脏毒性和骨髓抑制 吡柔比星 7(盐 酸吡喃阿霉素 ) 日本 1988年上市。 急性非淋巴细胞白血 病、恶性淋巴瘤；乳 腺癌、胃癌、膀胱癌 心脏毒性仅为阿霉素 的 / ;骨髓抑制、 脱发、胃肠道反应等 比阿霉素轻得多。 22 3.3.4 干扰蛋白质的合成与功能的药物 （ M(有丝分裂 )期特异性 ） 分类 代表药物 主要适应症 不良反应 微管蛋白活 性抑制药 长春碱类 （异长春花碱 6） 法国 1991年上市。 非小细胞 肺癌 、 乳腺 癌 、淋巴瘤 骨髓抑制、神经毒性 、胃肠道反应、支气 管肺毒性、 脱发 。 新型抗微管 药物 紫杉醇类 （紫杉醇 1 ） 美国 1992年上市。 促进微管蛋白聚

16、合抑 制解聚。 巢 癌 和 乳腺癌 ； 头颈 癌 、 食管癌 。 骨髓抑制、过敏反应 、神经毒性、 心血管毒性、胃肠道 反应、肝脏毒性、 脱发。 紫杉醇类 （多烯紫杉醇 3 ） 乳腺癌、前列腺癌、 非小细胞肺癌 。 干扰核蛋白 体功能药物 三尖杉生物碱类（ 高三尖杉酯碱 ） 分解核蛋白体。 急性粒细胞白血病 骨髓抑制、心功能毒 性。 影响氨基酸 供应的药物 L-门冬酰胺酶 水解血清中的门冬酰 胺。 急性淋巴细胞白 血病 胃肠道反应 23 3.3.5 影响激素平衡的药物 分类 代表药物 主要适应症 不良反应 糖皮质 激素类 泼尼松 泼尼松龙 急性淋巴细胞白血病、 恶性淋巴瘤 并发感染；糖尿 病、

17、消化道溃疡 雌激素类 己烯雌酚 前列腺癌、绝经期乳腺癌 血栓症；肝功异 常、高脂血症； 恶心、呕吐 雄激素类 氟羟甲酮 晚期乳腺癌 女性引起男性化现象 抗雌激素类 他莫昔芬 乳腺癌。他莫昔芬会导致血栓和子宫癌。 这种副作用所导致的损害已经超出了药物的 治疗作用，因而得不偿失。 24 第三部分 肿瘤的化疗药物 要点 1、 临床专家是癌症患者尊严最后的救命草， 奉献的是 爱心 ， 创新 成就希望。 2、肿瘤的化疗药物，按 抗肿瘤作用机制 分为五大类。 3、在临床应用前十位的药物中，化疗药物就有 9个（利 妥昔单抗 9），均为五大类化疗药物中 对基本药物结构 的改造 ，各自有其 最佳适应症 与 不同

18、副作用 。 4、 只要副作用所导致的损害不超出药物的治疗作用， 所有创新的治疗方案都是值得倡导的。 5、研究开发新机制的治疗药物需要一个漫长的过程， 临床应用效果的确证与不良反应的发现同样需要一个 漫长的过程。一个现实的选择是期待 “ 老树发新芽 ” 。 25 4. 烷化剂 治疗 恶性肿瘤 4.1 理论基础 4.2 应用历史 4.3 应用现状 4.4 应用前景 26 1、 DNA甲基化 为基因表达调节的控制环节 2、烷化剂的 分子结构 3、烷化剂治疗肿瘤的 作用机理 4.1 烷化剂治疗肿瘤的理论基础烷化剂治疗肿瘤的理论基础 27 4.1.1 DNA甲基化为基因表达调节的控制环节 1、 DNA的

19、碱基可被甲基化 ，主要形成 5-甲基胞 嘧啶（ 5-mC）和 6-甲基腺嘌呤（ 6-mA）。甲基 化的胞苷通常与鸟苷的 5-磷酸基相联。 2、 生物体内有两类甲基化的酶 ：一类为保持性 的甲基转移酶，可在甲基化的母链（模板链）指 导下使对应部位发生甲基化；另一类从头合成的 甲基转移酶，不需要母链指导。 3、 DNA甲基化作用 能引起染色体结构、 DNA构 象、 DNA稳定性以及 DNA与蛋白质相互作用方式 的改变，从而 控制着基因的表达 。 4、 DNA甲基化能关闭某些基因活性，去甲基化 能诱导基因重新活化。 28 4.1.2 烷化剂的分子结构 在有机化学中，碳元素和氢元素组成的有机化合物 称

20、为 “ 烃 ” ，如果其中的碳元素是饱和的 (指一个碳原子 结合 4个氢原子 )，即结合 “ 完全 ” ，称之为 “ 烷 ” 。 烷化剂结构分为两部分：烷基化部分和载体部分。 烷基化部分 是抗肿瘤活性的功能基团。 载体部分 主要影响药物在体内的吸收、分布等药代 动力学性质，通过 选择不同的载体 ，可以达到 提高药物选 择性和疗效、降低毒性 的目的。 29 4.1.3 烷化剂治疗肿瘤的作用机理 1、烷化剂可与细胞中的多种有机物如 DNA、 RNA或蛋白质的亲 核基团 (如 核酸 的磷酸根、羟基、氨基， 蛋白质 的羧酸根、巯基、氨 基 )结合， 以烷基取代这些基团的氢原子 ，使这些对生命有重要意义

21、 的生化物质和 核酸、酶等不能进行正常代谢 。 2、 烷化剂为细胞周期非特异性药物， 对处于细胞增殖周期中的各 期 (G1、 S、 G2、 M)或是休止期的细胞 (G0期 )均具有杀灭作用。 3、能与多种细胞成分起作用， 增生快的细胞首先被杀伤 ， 浓度足 够大时可杀伤各种类型的细胞 。 4、其共同的缺点是 选择性不强 ，对骨髓、消化道细胞也有杀伤作 用。 通过载体部分的改变 可提高选择性和疗效、降低毒性。 按照 ATC分类，烷化剂又分为氮芥类（异环磷酰胺）、亚硝基 脲类（尼莫司汀）、烷基磺酸盐类（白消安， BUS） 、乙烯亚胺类 （塞替哌， TSPA） 、环氧化物类、其他烷化剂六个小类。 3

22、0 4.2 烷化剂治疗肿瘤的应用历史 1、氮芥类的里程碑意义 2、亚硝脲类后来居上 31 4.2.1 氮芥类的里程碑意义 1、 氮芥类药物开创了癌症的药物治疗新时代 ，具有重要的里程碑意义。 2、氮芥类药物发源于 芥子气 ，它是第二次世界大战期间使用的一种毒气， 发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于毒性太大而不能药用。后来对其结 构进行改造得到氮芥类抗肿瘤药物。 3、氮芥类药物是 -氯乙胺类化合物 的总称，抗肿瘤活性的功能基团是烷基 化部分（即通式中的双 -氯乙胺基，也称 氮芥基 ）。根据载体结构的不 同，分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、甾体氮芥以及杂环氮芥等 ，包括环磷酰胺（ CTX）、消瘤

23、芥（ AT-1258）、苯丙酸氮芥（ MEL） 、苯丁酸氮芥（ CLB）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。 4、 1942年 氮芥 （结构中含三个乙烯亚胺基，能形成有活性的碳三离子与 细胞内 DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂）成功地应用于 淋巴瘤 的治 疗，这一成就促进了烷化剂的合成和应用。 32 4.2.2 亚硝脲类后来居上 1、 自 1956年 美国最先对 亚硝脲类化合物 1-甲基 -3-硝基 -1-亚硝基胍 进行研究以来，人们已开发出一系列活性显著的亚硝脲类抗肿瘤药 。 2、 亚硝脲（司汀）类 是烷化剂中发展最快的一类药物，包括： 1960S上市的 卡莫司汀 （卡氮芥、 1,3-双 (

24、-氯乙基 )-1-亚硝基脲， BCNU）； 1970S上市的 洛莫司汀 （罗氮芥， 1-(2-氯乙基 )-3-环乙基 -1-亚硝 基脲， CCNU）、 司莫司汀 （西氮芥，甲环亚硝脲 ， me-CCNU） ； 1980年上市的 盐酸尼莫司汀 （尼氮芥 ， 1-(4-氨基 -2-甲基 -5-嘧啶 ) 甲基 -3-(2-氯乙基 )-3-亚硝脲盐酸盐 ， ACNU）； 1990S上市的 福莫司汀 （福泰氮芥，二乙基 -1-3-(2-氯乙基 )-3-亚 硝基脲 -乙基磷酸， FCNU）与 雌莫司汀 （磷酸雌二醇氮芥）。 33 4.3 烷化剂治疗肿瘤的应用现状 药物名称 主要适应症 价格 主要生产企业

25、卡莫司汀 脑瘤、恶性淋巴瘤、骨髓瘤 2ml:0.125g 159元 /瓶 天津金耀氨基酸公司 洛莫司汀 脑瘤、小细胞和非小细胞肺癌 40mg*6/盒胶囊 18.67元 江苏南京制药厂 司莫司汀 恶性黑色素瘤，恶性淋巴瘤，脑瘤、肺癌 50mg*5/盒胶囊 38.74元 浙江浙南制药厂 盐酸尼莫司汀 脑胶质瘤、恶性淋巴瘤、肺小细胞瘤和慢 性骨髓性白血病 25mg /支 387元 天津太河制药 有限公司 福莫司汀 黑色素瘤、原发性脑瘤、恶性淋巴瘤 2445元 /支 法国 Servier公司 雌莫司汀 晚期前列腺癌 1183元 /盒 法玛西亚普强 34 4.4 烷化剂治疗肿瘤的 应用前景 n 烷化剂作

26、用机理清楚、应用最久 n 烷化剂效果肯定、不良反应明确 n 烷化剂价格低廉、服务于大众 n 烷化剂 老树发新芽： 联合治疗 肿瘤预见性化疗新策略 35 第四部分 烷化剂治疗恶性肿瘤 要点 1、烷化剂治疗恶性肿瘤有明确的理论基础： DNA甲基 化为基因表达调节的控制环节 2、烷化剂结构分为两部分：烷基化部分和载体部分。 烷基化部分 是抗肿瘤活性的功能基团，通过 选择不同 的载体 ，达到 提高药物选择性和疗效、降低毒性 的目的 。 3、烷化剂有明确的作用机理：可与细胞中的多种有机 物如 DNA、 RNA或蛋白质的亲核基团 结合， 以烷基取 代这些基团的氢原子 ，使这些对生命有重要意义的 生化 物质

27、 和 核酸、酶等不能进行正常代谢 。 4、烷化剂 开创了癌症的药物治疗新时代， 作用机理清 楚、应用最久、临床效果肯定、副作用明确、价格低廉 ，期待 老树发新芽。 36 5. 尼莫司汀 的临床应用 5.1 分子结构 5.2 作用机理 5.3 药代动力学 5.4 适应症与疗效 5.5 不良反应 5.6 用法用量 5.7 产品优势 37 5.1 盐酸尼莫司汀的分子结构 化学名： N- （ 4-氨基 -2-甲基 -5-嘧啶基）甲基 -N-（ 2-氯乙基） -N-亚硝基脲盐酸盐 38 5.2 盐酸尼莫司汀的作用机理 1、 盐酸尼莫司汀是属于烷化剂的 新型亚硝脲类广谱 的抗肿瘤化合物 。 2、其作用机理

28、是盐酸尼莫司汀的 已烯成分 分解后， 产生的 烷基部分 可与肿瘤细胞的亲核团发生 烃化反 应 ，使细胞 DNA发生烷化作用，从而使 DNA低分子 化，具有抑制 DNA复制、 RNA和蛋白质的合成作用 ，从而阻止肿瘤细胞生长，并促使细胞周期从分裂 后休止期时，直接由移行期到 DNA合成期，最终 导 致肿瘤细胞的分裂增殖停止或死亡 。 3、对肿瘤增殖细胞群和非增殖细胞群均有效 。 39 5.3 盐酸尼莫司汀的药代动力学（ 1） 1、 吸收 ： ACNU为水溶性注射给药后吸收迅速完全， 能迅速达到最高血药浓度，而 肝、肾浓度高于血中浓度 ，肿瘤组织内浓度也高于血中浓度 。 因 ACNU进入体内可形成

29、脂溶性游离硷， 脂溶性高易 通过血脑屏障 。活性物质有 7%-16%，最高可达到 30% 进入脑脊液。静脉注射 5min后可达脑室， 30min后脑脊 液中可达最高血药浓度，约为血中浓度的 30%。 研究表明，开颅术后，从颈 A注入 ACNU，迅速测定 脑皮质、白质及肿瘤内药物浓度，肿瘤组织内药物浓度 最高， 而其它亚硝脲类抗肿瘤药的同样实验发现，脑组 织内与脑肿瘤内的药物浓度相同 。 40 5.3 盐酸尼莫司汀的药代动力学（ 2） 2、 消除和分布 ： 一房室消除半衰期为 20min 25min， K10 为 0.031l/min， CLs为 56 78ml/min.Kg。 迅速消失是因为

30、代谢和分解 以及 高亲脂性药物迅 速分布至组织 。 Vd很大为 3.3 5.1l/Kg，血浆 蛋白结合相对较高 77%。 3、 排泄 ： 代谢物经尿排泄， 48h内排出 60%，多数在 24h内排出。 41 5.4 盐酸尼莫司汀的适应症与疗效（ 1） 适应症： 脑肿瘤、消化器官癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠 癌）、肺癌、恶性淋巴癌、慢性白血病 等 。 日本在 1974年启动的全国 44个协作点进行 ACNU 的临床试验，以脑肿瘤、消化器官癌、肺癌等实体瘤及 恶性淋巴瘤、慢性白血病等造血系统肿瘤共 963例中， 联合用药的有效率为 35.1%。 42 5.4 盐酸尼莫司汀的适应症与疗效（ 2） 1

31、、 脑肿瘤 ：主要是 级 星形胶质细胞瘤 ，因其在脑内呈浸润性 生长，且生长速度快，手术极难将其根除，故术后复发率高。据此 ，癌瘤切除后，施行盐酸尼莫司汀化疗，能抑制肿瘤细胞生长，延 长患者带瘤无症状生存期。 2、 消化器官癌 ：可用于胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌。 3、 肺癌： 包括 小细胞肺癌（ SCLC） 、非小细胞肺癌（ NSCLC） 和大细胞肺癌等。（ 1）单独使用或与其他抗肿瘤药合用治疗原发 性肺癌；（ 2）对肺癌病人可以预防其脑转移，降低脑转移率 15% 以上；（ 3）对肺癌已有脑转移病人可以对其两个病灶有明显治疗 效果。 4、 恶性淋巴瘤 ：盐酸尼莫司汀与其他抗肿瘤药物联合应用治

32、疗恶 性淋巴瘤有明显治疗效果。曾用过多种全身化疗药物无效的恶性淋 巴瘤患者，加用或改用盐酸尼莫司汀病情也可获得不同程度的缓解 。 5、 血液病 ：包括急、 慢性白血病 、真性红细胞增多症与血小板增 多症等，应用盐酸尼莫司汀联合其他抗肿瘤药物化疗有明显治疗效 果。 43 5.5 盐酸尼莫司汀的不良反应 1、血液学毒性：表现为白细胞或血小板减少 30% ，红细胞下降少见。 2、过敏反应。 3、消化道反应。 4、偶见肝、肾毒性等。 亚硝尿类药物的骨髓抑制作用出现较晚，约 4W最明显，约 6W恢复。应定期监测血象。 44 5.6 盐酸尼莫司汀的用法用量 ACNU以每 5mg溶于 1ml注射用水的比例溶

33、解 后按以下两种方法供静脉或动脉给药。以盐酸尼 莫司汀计，按体重给药： 1、 2 3 mg/kg/次。其后据血象停药 4 6周， 再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 2、 2mg/kg/次，每隔一周给药 1次， 2 3次后 ，据血象停药 4 6周，再次给药，如此反复，直 到临床满意的效果。 45 临床应用：盐酸尼莫司汀治疗脑肿瘤（ 1） n 颅内肿瘤的发病率 ： 原发于颅内： 7.8-12.5/10万 脑转移 2.1-11.1/10万 一般认为平均年发病率为 10/10万，而北京市发病 率为 36.6/10万 (包括原发及继发 )，其中 颅内胶质瘤 占 多数，在国内占 35.26%-60

34、.96%(平均 44.69%)。 n 颅内胶质瘤 的单纯手术治疗： 平均存活期为 612个月 ,平均 9个月。 n 综合治疗 = 手术 + 放疗 + 化疗 。 46 临床应用：盐酸尼莫司汀治疗脑肿瘤（ 2） n 脑肿瘤组织周围具有完整的血脑屏障 ，它可以阻挡许多化 疗药物到达瘤组织，且恶性脑肿瘤细胞具有在新生血管生 成之前就向正常脑组织浸润的特性，要求化疗药物必须具 有高度的脂溶性，易通过血脑屏障，渗透到瘤细胞局部。 n ACNU是亚硝基脲类化疗药，不但具有高度的脂溶性还具 有高度的水溶性，半衰期短，无需酶解作用，是很理想的 脑肿瘤化疗药物。 n ACNU抑瘤效应具有剂量依赖性 ， 如何获得

35、ACNU在瘤体 及瘤周组织的高浓度聚集是至关重要的 。 47 临床应用：盐酸尼莫司汀治疗脑肿瘤（ 2） n 治疗脑肿瘤的两种 用药方式 ：静脉内全身用药；选择性动脉注射。 n 大量的动物及临床试验表明，选择性动脉注射 ACNU从总体上要优 于静脉内全身用药。 动脉内注射 ACNU具有以下四个优点 ： 1）无对视神经的酒精相关性毒性； 2）药物悬浮简单且不产生血管 疼痛及毒性； 3）很短的生物半衰期和快速的组织分布； 4）与静脉 给药比较明显提高了 ACNU的瘤组织到达量而正常脑组织的 ACNU 的浓度却相对低些。 n 用药时间及剂量：主张术后早期化疗（第 1天和第 3），剂量不能大 于 1.5

36、mg/kg。否则，副作用骨髓抑制、白细胞脑病、脑局灶性坏 死及消化道症状将出现。 虽然选择性动脉注射 ACNU提高了瘤组织 药量，但还不足以完全杀灭瘤细胞 。 48 临床应用：盐酸尼莫司汀治疗脑肿瘤（ 3） 为了进一步 提高瘤组织局部的 ACNU药量 ，取得更好的抑瘤效果 ，临床上应用了许多方法： n 在用药前利用高渗药物如 20%甘露醇或高渗糖来预先打开血脑屏障 ，随后动脉内注射 ACNU取得了较好疗效，如同时 提高脑温 则疗效更 佳。 n ACNU联合静脉全身应用苯巴比妥 ，延长了瘤组织持续 ACNU高浓度 的时间，降低了体循环中 ACNU的浓度，提高了化疗效果，减少了骨 髓抑制副作用。

37、n ACNU联合钙调蛋白抑制因子 如利血平、尼卡地平、可抑制 ACNU从 细胞内向外渗出，提高了瘤细胞的 ACNU浓度。 n ACNU联合自体骨髓移植并应用集落刺激因子 、 CNU联合免疫调节 因子 PSK、 BCNU、 IFN-beta以及联合放疗 都取得良好的疗效。 49 5.7 产品优势 1、 ACNU是烷化剂中能通过血脑屏障最多的药物 ，常用于 脑肿 瘤和恶性肿瘤脑转移 的治疗。 2、 ACNU适应症广泛，除用于脑肿瘤外，还用于 消化器官癌（ 胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌）、肺癌、恶性淋巴癌、慢性白血 病 等多种恶性肿瘤的治疗。尤其对 肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森氏 病和慢性骨髓性白血病 具

38、有很高的响应率（高于 40%）。 3、 ACNU在同类药物中水溶性最强 ，注射给药后，吸收迅速完 全，能迅速达到治疗血药浓度。所以， ACNU给药途径广泛 ，可 以静脉滴注、静脉注射、胸腹腔注射、动脉（颈动脉）注入和膀 胱腔内注射， 可达到较强治疗效果，并最大限度的降低毒性 。 50 第五部分 尼莫司汀的临床应用 要点 1、盐酸尼莫司汀（ ACNU ）是属于烷化剂的 新型亚硝 脲类的广谱细胞毒性药物 ，可同时杀灭肿瘤增殖细胞群 （ 作用于各期的细胞，包括 G0期细胞 ）和非增殖细胞群 。 2、适应症有脑肿瘤、消化器官癌（胃癌、肝癌、结肠 癌、直肠癌）、肺癌、恶性淋巴癌、慢性白血病等 。尤 其对

39、 肺小细胞瘤、脑瘤、霍金森氏病和慢性骨髓性白血 病 具有很高的响应率（高于 40%）。 3、 ACNU是 高亲脂性药物 ， 是烷化剂中能通过血脑屏 障最多的药物 ，并在同类药物中 水溶性最强 。 通过选择 ACNU给药途径与联合用药， 可达到较强治疗效果，并 最大限度的降低毒性 。 51 6. 肿瘤预见性化疗新策略 n 军事医学科学院野战输血研究所 章扬培 任会明 贾延军 高建华 武未 n 军事医学科学院放射医学研究所 吴祖泽 李满文 n 中国医学科学院肿瘤医院 孙燕 孙耘田 n 中日友好医院 左焕宗 52 6.1 肿瘤化疗的局限性 n 肿瘤细胞的 抗药性或耐药性 。 有些癌从一开始就对某些药

40、物不敏感，这是由肿瘤的 细胞的内在特性或药物方面的因素所致，称为内在耐药 性；而另一些则反复治疗后或肿瘤复发时出现获得耐药 性。 n 在 设计化疗方案 时应考虑三个方面的基本因素： （ 1）为达到最大肿瘤细胞杀伤所需要的剂量和经药计 （ 2） 患者的耐受性 （ 3）化疗与其他药物和其他方法（如放疗、外科等）可 能的相互影响。 n 烷化剂不出现获得耐药性 ， 需要考虑的是 内在耐药性 。 53 6.2 肿瘤对烷化剂产生内在耐药性 n O6-甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶 (MGMT)，是细胞修复 DNA损伤的一种酶，这种酶又被称为 O6-烷基鸟嘌呤 DNA烷基转移酶 (AGAT)。顾名思义，此酶可

41、以修复由 各种烷化剂造成的细胞 DNA烷基化损伤，特别是 DNA分 子中鸟嘌呤第 6位氧原子上的甲基乃至烷基化损伤。 n 根据 MGMT基因及其表达水平的不同，将细胞特别是肿 瘤细胞分成 Mer 和 Mer 两种类型： Mer 对烷化剂耐 药， Mer 对烷化剂敏感，即 细胞中的 MGMT水平决定 了细胞对烷化剂的耐药程度 。 54 6.3 肿瘤预见性化疗新策略总体设计 1、 O6-甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶与肿瘤细胞 对烷化剂（亚硝脲）耐药性之间的关系 2、甲基转移酶诊断试剂盒的研制 3、化疗药盐酸尼莫司汀的研制 4、抑制 MGMT药物链脲菌素的研制 5、临床应用 肿瘤 MGMT分析 MG

42、MT低 MGMT高 烷化剂化疗 抑制 MGMT药物 55 MGMT与亚硝脲耐药 肝 4、肺 4、鼻咽 2、脑 2、胃 2、恶黑 1、 直肠 1、舌 1、乳腺 1、食管 1、宫颈 1 共计 20株中国人肿瘤细胞株、 2株标准 MR/S3 MR/S3 MR/MR MGMT高耐药 /MGMT低敏感 （裸鼠移植实验） 56 有关 MGMT的其他基础研究 n 病理学观察证明 烷化剂有效治愈 MGMT低的 肿瘤细胞 。 n 分子生物学分析证明 MGMT低的细胞中 MGMT的 mRNA低表达，缺 1.0Kb区段。 n 分子生物学实验证明 MGMT cDNA转导可提 高肿瘤细胞对烷化剂的耐药性。 n 观察到

43、74例肿瘤患者中 6例 MGMT酶活阴性 。 57 克服耐药性研究： STZ+ACNU/BCNU STZ浓度（ mmol/L) 细胞 MGMT活性 ACNU D10（ g/ml） BCNUD10（ mol/L） 未用 STZ 使用 STZ 未用 STZ 使用 STZ 未用 STZ 使用 STZ 1.5 HeLa S3 1.10 0.59 114 69 - - 1.0 SMMC- 7721 0.77 0.39 77 47 - - 0.5 Cc801 0.39 0.14 39 23 - - 3.0 HeLa S3 1.10 0.01 114 10 164 18 2.0 SMMC- 7721 0.7

44、7 0.01 77 10 137 18 1.0 Cc801 0.39 0.01 39 10 91 18 0 HeLa MR 0.01 0.01 10 10 18 18 58 肿瘤预见性个体化化疗方案 肿瘤组织 检测 MGMT MGMT低 MGMT高 烷化剂 （ ACNU） 化疗 克服耐药性 STZ O6-BG 59 6.3.2 甲基转移酶诊断试剂盒的研制 n 分析 MGMT蛋白空间结构及优势抗原表位，固相合成 14肽、质谱色谱鉴定合成肽的分子量和纯度，做为半 抗原 n 制备 MGMT全抗原，免疫小鼠，获得杂交瘤细胞 n 制备 MGMT单抗、单抗质量鉴定 n 优选试剂盒配套组分 n 确定试剂盒半

45、成品与成品质控标准 n 专利：公开号 CN1502630A（ 2004-6-9） 60 6.3.3 化疗药盐酸尼莫司汀的研制 原料合成优化工艺流程： 盐酸尼莫司汀 注射用氯化钠 注射用水 溶解配液 滤膜除菌 分装 冷冻干燥 封盖 制剂生产优化工艺流程： 1， 3-双（ 2-氯乙基）脲 1， 3-双（ 2-氯乙基） -1-亚硝基脲 1-（ 4-氨基 -2-甲基 -5-嘧啶基）甲基 -3-（ 2-氯乙基）脲 盐酸尼莫司汀 盐酸尼莫司汀精制盐酸尼莫司汀精制 尿素 /乙醇胺 原料合成优化工艺特点：原料合成优化工艺特点： 大生产工艺要求条件温和 纯度达 .以上 制剂生产优化工艺特点：制剂生产优化工艺特点

46、： 大生产工艺达 30000支 /批 质量稳定性好 61 6.3.4 抑制 MGMT药物链脲菌素的研制 n 1959 Upjohn公司从产色链霉菌变异菌株中，发 酵分离而得 n 1967 确定其结构，开始化学合成 n 1982 美 FDA批准上市，商品名 Zanosar n 化学名： 2-脱氧 -2（甲基 -亚硝基 -氨基） 羰基 - 氨基 -及 -D-吡喃葡萄糖 n 分子式： C8H15N3O7 n 仅美国一家药厂生产 n 专利已过保护期 62 6.3.5 临床应用 试剂盒临床检测结果汇总表 (瘤种 1175例） 强阳性（ +） 阳性（ +） 可疑（ ） 阴性（ -） 合计 例 数 百分 率

47、 （ %） 例 数 百分率 （ %） 例 数 百分率 （ %） 例 数 百分率 （ %） 头颈部肿瘤 17 15.32 61 54.95 4 3.60 29 26.13 111 肠癌 34 21.12 80 49.69 19 11.80 28 17.39 161 乳腺癌 51 42.50 38 31.67 19 15.83 12 10.00 120 胃癌 37 23.27 87 54.72 19 11.95 16 10.06 159 肺癌 23 33.82 26 38.24 12 17.65 7 10.29 68 食道癌 30 29.41 57 55.88 3 2.94 12 11.77 10

48、2 泌尿系肿瘤 8 25.00 12 37.50 7 21.88 5 11.62 32 甲状腺癌 6 40.00 6 40.00 1 6.67 2 13.33 15 肝癌 16 72.73 6 27.27 0 0.00 0 0.00 22 生殖系肿瘤 17 13.73 21 41.18 5 9.80 8 15.69 51 软组织肿瘤 2 22.22 4 44.45 2 22.22 1 11.11 9 脑瘤 43 14.05 110 35.95 95 31.05 58 18.95 306 其它 6 31.58 9 47.36 2 10.53 2 10.53 19 合计 290 24.68 517

49、 44.00 188 16.00 180 15.32 117563 STZ + ACNU联合治疗 8例恶性脑胶质瘤患者结果 1 32 M MA S+R+ic ACNU(3) 2 CR 2 23 M GBM S+R+ic ACNU(3) 1 PR 3 53 M MA S+R+ic ACNU(1) 1 PR 4 30 M GBM S+R+ic ACNU(2) 1 PD 5 29 F MA S+R+ic ACNU(1) 2 NC 6 43 M MA S+R+ic ACNU(2) 2 NC 7 53 M GBM S+R+ic ACNU(1) 2 NC 8 31 M MA S+R+ic ACNU(1) 2 NC Case No Age Sex Tumor type Prior treatment No of treatment ResponseSTZ +ACNU MA= Malignant astrocytoma, GBM=glioblastoma multiforme 64 脑瘤病人 MGMT蛋