1、以 EGFR为靶点的抗 肿瘤药物 * 1 n 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor， EGFR)是 一种广泛分布于人体各组织细胞膜上 的多功能糖蛋白，是 HER/ErbB 家族 成员之一。该家族包括 EGFR、 HER2 、 HER3 和 HER4。 Date 2 Date 3 n EGFR的蛋白结构由三部分组成： 1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 由 621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由 23个氨基酸残基构 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 端区域，包含 542个氨基酸残基
2、。 Date 4 EGFR的配体包括表皮生长因子（ EGF）、 转化生长因子 TGF 、 amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、 betacellulin等。其 中 EGF和转化生长因子 TGF是 EGFR最重 要的两个配体。 Date 5 nEGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与 erbB 家族其它 成员形成的异源二聚体。 Date 6 n 表皮生长因子受体 (EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用 ,其结构如图 a,当其被配体 EGF活化时 ,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活 ,从而受体被活化 (图 b、 c)。
3、 Date 7 n 受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活 化， TK 磷酸化从而激活其下游的 3 条 主要信号通路： Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇 ( P I3K)和 丝苏氨酸蛋白激酶 (AKT)通路、 JAK 和 STAT通路。 n 3 条信号转导通路最终介导细胞分化 、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损 伤修复等一系列过程。 Date 8 Date 9 n 表皮生长因子受体 (EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长 、损伤修复和生存、新生血管生 成、侵袭和转移中具有重要的作 用，同时在相当一部分的人类肿 瘤中都有表达。 Date 10 表皮细胞生长因子受体（ EGFR
4、）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ： n 非小细胞肺癌 n 乳腺癌 n 结直肠癌 n 胃癌 n 前列腺癌 n 卵巢癌 n 头颈部肿瘤 Date 11 n 以 EGFR为靶点的药物主要 有 : 1.作用于受体胞内区的小分子 酪氨酸激酶抑制 剂 (TKI) 吉非替尼、 erlotinib、 EKB-569、 PKI-166 、 GW-2016及 CI-1033 2.作用于受体胞外区的 单克隆抗体 (MAb) 西妥昔单抗 (cetuximab)、 ABX-EGF及 EMD 72000等。 3.其他类 ：如免疫导向治疗、基因治疗等。 Date 12 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Date
5、 13 n 酪氨酸激酶（ TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。 n 酪氨酸激酶（ TK）抑制剂能竞争 性地与 ATP结合位点结合从而阻 断配体激活表皮生长因子受体（ EGFR）。他们的小分子结构使其 能轻松地进入肿瘤并且能通过口服 用药。 Date 14 n多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为： 1.喹唑啉类 2.pyralo-/吡咯并 -/吡啶并嘧 啶类 Date 15 喹唑啉 n喹唑啉类分子能高选择性地 与 EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在 G1期。 Date 16 n Gefitinib（ Z
6、D1839， Iressa） -一种选 择性，可逆性的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 n Erlotinib（ OSI-774， Tarceva） -能够 高度特异性和可逆性的与细胞 EGFR的 TK 结合，在我国目前已被批准用于 NSCLC、 胰腺癌。 n Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于 EGFR 和 Her2 的 TK 部分的两个靶点，主要不良反 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。 Date 17 n Gefitinib 于 2003 年 5 月被美国 FDA 批准 ，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并已于 2005
7、 年 3 月在中国获 准上市。 Date 18 n Gefitinib（ ZD1839， Iressa） 能抑 制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（ NSCLC）、前列腺癌、 卵 巢癌 、乳腺癌、 结肠癌 和外阴癌。 n Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面 生长因子受体 -酪氨酸激酶（ EGFR-TK ） 催化区域 Mg-ATP结合位点上，截断 EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。 Date 19 n 在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑 制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在 与放射治疗
8、同时应用时，也具有累加和协 同作用。 Date 20 pyralo-/吡咯并 -/吡啶并 嘧啶 n这类化合物对 EGFR酪氨酸激 酶也具有高度的选择性。 Date 21 n CI-1033一种不可逆的 EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。 n PKI 166-在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 n PD 158780-吡啶并嘧啶的一种衍生 物，能有效地对抗 EGFR家族的所有成 员。 Date 22 单克隆抗体 (MAb) Date 23 n 与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体 （ EGFR）的单克隆抗体与 EGFR结合时， 具有更高的亲和
9、力，因此阻断 EGFR介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。 Date 24 n 表达 EGFR的 健康 细胞具有较低的更新率， 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很 小的。 n 单克隆抗体能与配体竞争性结合 EGFR，抑 制配体激活 EGFR的酪氨酸激酶活性，并促 进 EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效 应。 Date 25 n EGFR靶向抗体： n C225(又名 Cetuximab,Erbitux)为目前唯 一获准上市的新型人 - 鼠单克隆嵌合抗 EGFR 抗体 Date 26 n 体外研究资料表明， C225能阻断 EGF 诱导的 EGFR磷酸化，并促进 EGFR的
10、内吞降解，进而减弱下游信号通路的 传递。同时它还可以通过下调 VEGF等 相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转 移。 n C225与其它化疗药物还有相加或协同 作用。 Date 27 n I期临床试验显示， C225能达到与 EGFR完全结合的效应。 n II期临床试验显示， C225单药或与放 化疗联合治疗 EGFR高表达肿瘤如肾细 胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有 显著疗效。 Date 28 n 其他尚在研究的 EGFR靶向抗体包括： ABX-EGF、 MDX447、 EMD72000（ Matuzumab）、 Mab425及 MINT5等。 Date 29 n其它 1.免疫导向疗法 配体 -
11、毒素和免疫毒素联结物 2.基因治疗 反义核苷酸策略 Date 30 配体 -毒素和免疫毒 素联结物 Date 31 配体 -毒素和免疫毒素联结物分别 由抗表皮生长因子受体（ EGFR）的抗 体或 EGFR配体与强效的细胞毒素（例 如：假单胞菌外毒素 A或蓖麻毒素）通 过联结反应而生成。 这些联结物与 EGFR结合后进入细 胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。 Date 32 能直接作用于 EGFR的配体 -毒素联 结物包括 heregulin/neu分化因子、 EGF或转化生长因子（ TGF） -与多 种毒素而通过结合反应而生成的产物 。 这些合成物在体外实验、裸鼠和 人类恶性肿瘤异种移植物实验中
12、都表 现出抑制肿瘤的作用。 Date 33 n 进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白 的开发，这种蛋白是一种 EGFR配体与酪氨 酸激酶（ TK）抑制剂的合成物。 n 例如，人类表皮生长因子（ EGF）与 genestein的合成物， genestein是一种天 然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的 条件下快速地发动细胞凋亡。 Date 34 反义核苷酸策略 Date 35 n 反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链 DNA或 RNA，它具有与某些 mRNA互补的 序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的 蛋白质，例如：表皮生长因子（ EGFR）或 它的某一个配体。这种方法具有很高的敏 感性并有可能
13、用于疾病的治疗，包括抗癌 治疗。 Date 36 n EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒 性药物同时应用于人类结肠细胞株时 ，可以抑制细胞增生，诱导凋亡。同 样在体外实验中，抗 EGFR寡聚核苷酸 也能抑制乳腺癌和 胃癌 细胞株的生长 ，同时在体内实验中 EGFR反义 RNA能 抑制人类头颈部的鳞状细胞癌（ SCCHN）。 Date 37 n 转化生长因子（ TGF） -，双调蛋白 和表皮生长因子相关肽（ cripto）寡 核苷酸能在体外实验中抑制一些人类 肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结 肠癌和头颈部鳞癌。在应用化疗药物 处理卵巢癌细胞株后，使细胞继续暴 露在反义核苷酸中，可以得到累加的 细胞抑制作用。 Date 38 n 当 EGF样生长因子靶向的反义核苷酸 和 EGFR单克隆抗体联合应用时，同样 也能得到累加的细胞抑制作用，这提 示通过多途径来抑制 EGFR通路的治疗 方法要比单一治疗方法更有效。 Date 39 n 在细胞中有多种内源性和外源性的核 酸酶能降解寡聚核苷酸，因此降低药 物的生物利用度，这可能成为反义核 苷酸治疗方法的潜在障碍。 Date 40 谢 谢 ！ Date 41
