1、前列地尔注射液 伍彬、高玮萍、郑晶晶、朱明涛 * part one 前沿背景 一、简介（前列地尔） 前列地尔（）为 内源性 血管舒张药 ，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物 质，不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作 用，治疗效果确切，优于外源性药物。 5 一、简介（脂质微球） 将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制 成 脂质乳剂 , 是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的 微粒体分散系 , 其中平均粒径 200 和 50nm 的乳粒分别被 称为脂质微球 (lipid microspheres , LM)及脂质毫微球 (lipid nanospheres , LN) * 6 脂微球跨
2、膜机理脂微球跨膜机理 细胞膜融合作用（ Fusion） 占 60% 细胞胞饮作用（ Endocytosis） 占 40% * 7 脂微球与红细胞直径比脂微球与红细胞直径比 1 30-50 * 8 前列地尔 卵 磷 脂 软 基 质 油 0.2m 一、简介（凯时） 将 PGE1封入直径为 0.2m 的脂微球中 ,给药剂 量仅为 PGE1粉针剂的 1/10,极大地降低了副作用。 * 9 第一代：传统工艺 、 无菌粉针剂 第二代 ： 环糊精包 合物（保达新） 第三代： 脂微球载 体制剂（凯时） 二、剂型比较 * 10 u 第一代 剂型为前列地尔的 普通粉针剂 ，其副作用多，半 衰期短，具有热的不稳定性
3、，不具备靶向性。 以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采用大剂 量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床上 的推广。 * 11 u 第二代 环糊精包合物，也就是 PGE1-CD。减少了一部 分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注 射用的辅料是存在风险的。 * 12 u 第三代（优势） 靶向 长效 高效 安全 方便 靶向性聚 集在病变 血管，在 病变局部 发挥强大 作用。 每日一次 给药，药 效持续作 用 24小时 。 只需使用 传统粉针 剂 1/10的 用量，能 够达到更 好的效果 。 副反应发 生率不到 传统粉针 剂 1/10， 无严重不 良反应发 生。 每日一次 ，静推或 静滴，可
4、以在门诊 及住院使 用。 * 13 前列地尔的靶向性前列地尔的靶向性 病 变 血 管 痉 挛 血 管 病变情况下 前列地尔 1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止盗血。 2、在正常血管分布少，不影响全身的血压。 * 14 血管痉挛、血管壁皱褶 血管壁硬化、粗糙 血管内皮细胞间隙扩大 血流由层流变为湍流 流速变为异常 前列地尔在病变部位靶向沉积 靶向机制 * 15 荧光标记的 - 前列地尔 病变血管壁 前列地尔的靶向性前列地尔的靶向性 * 16 2、 脂微球制剂脂微球制剂 ： 经肺循环仅经肺循环仅 10%被灭活，达到持续有效血药浓度被灭活，达到持续有效血药浓度 1、 传统制剂传统制剂
5、：经肺循环：经肺循环 80%被灭活，无法达到有效血药浓度被灭活，无法达到有效血药浓度 持续性作用机理持续性作用机理 肺部 灭活率由 90% 降至 10% * 17 持续性的比较持续性的比较 * 18 u 第三代（缺点） 前列地尔脂微球注射液，由于生产工艺的缺陷，需要高 温灭菌，前列地尔不稳定，受热易分解，乳液在低温环境 下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要 的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷 链保存费用。 * l 新剂型 前列地尔脂微球干乳剂 注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体 注射用前列地尔胶束 外用剂类（前列地尔尿道栓）（前列地尔乳） * 20 u 脂微球干乳剂
6、(优帝尔 ) 保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向性 、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。（无 需冷藏、不怕冻结） * 质量评价 剂型特点 载药 /释药行为 乳粒大小与分布 药动学 稳定性 * 载药 /释药行为 普通注粉针剂 全身血管 无靶向性 水溶性释药 经肺一次灭活 效价 70%80% * 载药 /释药行为 脂微球 病变血 管壁 靶向 特殊亲和力 肺部失活 减少 * 药动学 以 3H标记的静脉给予大鼠 5分钟后组织内前列地尔含量最高，以后缓慢 下降至消失。 主要 分布 在肾、肝、肺组织中，在中枢神经 系统、眼球和睾丸内含量最低。 主要与血浆蛋白结合。 在血中 代谢 较快。其代谢产物
7、（ 13、 14-二氢 -15-酮 -PGE1） 主要通过肾脏 排泄 。给药后 24小时内尿中排 泄大约 90%，其余经粪便排泄。 * 药动学 半衰期 普通粉针剂 凯时 35min 明显延长 持续时间 1224h * 稳定性试验 前列地尔脂微球载体制剂在生理盐水和 葡萄糖注射液中的稳定性研究 pH 值及外观的变化 含量及有关物质的变化 平均粒径、 90%累积粒径的变化 * THE END * 50ml生理盐水 100 mL 生理盐水 50ml5%葡萄糖注射液 100ml5%葡萄糖注射液 A(0.2g/ml) B(0.1g/ml) C(0.2g/ml) D(0.1g/ml) 外观及 pH 值的变
8、化 前列地尔脂微球 载体制剂 10g 0、 2、 4h（ 25 、避光） 测定 pH,观察外观 结果 供试品 * 外观及 pH 值的变化 结果外观无明显变化，均呈白色乳状液体； pH 值在 4.0 6.0，无显著变化。 * 含量及有关物质的变化 精密称取 A1对照品 2.5mg 置于 25ml棕色量瓶 对照品贮备液 置 25 mL 量 瓶中 加流动相稀释至刻度 5ml无水乙醇溶解 水稀释至刻度 A1对照品溶液 精密量取 5ml A1对照品溶液 供试品 20 L HPLC 20 L HPLC 结果 * 含量及有关物质的变化 * 平均粒径、 90%累积粒径的变 化仪器：静态激光散射计 条件：温度
9、25 ，散射角为 90 1ml供试品 小心加入样品管（无气泡 ） 供试品温度 达到 25 结果测定平均粒径、90%累积粒径 * 平均粒径、 90%累积粒径的变化 * 平均粒径、 90%累积粒径的变化 乳粒粒径为本品的重要质控指标， 国家标准规定平均粒径不得过 0.4m， 90%粒径累计值不得大于 0.6m； * 平均粒径、 90%累积粒径的变 化 临床应用 一、普通粉针剂型 1.1副作用：静脉滴注多有不同程度的 灼样肿胀痛或瘙痒有的病人沿静脉 皮肤出现 “红线 ”，一般都能耐受，滴注 过快时疼痛加重，疼痛和 “红线 ”在停止 注射后消失，但有的则出现非感染性 静脉炎。另外也可能产生恶心、呕吐
10、等消化系统不良反应以及头痛头晕 等神经系统不良反应。 1.2原因： 一是前列地尔本身有扩张血管和收缩胃肠道平滑肌的作用 ，加上半衰期短，不得不采用大剂量 (100 200ug)、长时 闻 (5h以上 )持续静脉维持给药； 二是个体差异，同一批 PGE，冻干粉针剂，不同的人静脉 滴注，有的没有感到疼痛，只是胀或痒，而有的却感到疼 痛； 三是 PGE的合成工艺不同，即使冻干粉针剂的生产工艺相 同，患者静脉滴注的感觉仍然不同，疗效亦有差异； 四是 PGE。冻干粉针需冷藏运输保存，但一些销售商并未 按照该药的储存要求进行运输和冷藏，而是常温下运输和 储存于仓库或者柜台。经检验常温下储存 5个月以上的
11、PGE，均有不同程度的质量问题。 1.3临床应用： 由于副作用较大，极少用 于临床 二、前列地尔冻干粉 (环糊精包合物 ) 2.1副作用：环糊精作为注射用辅料尚有一定 的风险尤其是 一环糊精注射给药时，肾毒 性较大，会造成肾脏损害，引起溶血及注射 部位坏死。 2.2临床应用：用于治疗第 III、第 IV期慢性阻 塞性动脉疾病 三、脂肪乳水针注射剂（凯时） 3.1副作用： 与普通粉针剂类似，但是不良反应概率大大降低。 3.2特点： 靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病变部位； 持续性：在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭 活明显降低； 高效性：仅需传统剂型 1 10的给药量； 低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对 血管的刺激和炎性反应； 使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。 3.2临床应用： 治疗慢性动脉闭塞症 (血栓闭塞性脉管炎、闭塞 性动脉硬化症等 )引起的四肢溃疡及微小血管循环 障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环 障碍。 脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内 的血栓形成。 动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血 症，保持导管血流以等待时机手术治疗。 用于慢性肝炎的辅助治疗。
