1、医学科研基本概念及内容 医学科研的范畴和分类 科研的基本程序 临床研究的类型 医学科研基本概念及内容 医学科研的范畴和分类 科研的基本程序 临床研究的类型 临床试验 评估一系列问题的客观 工具 临床试验的重要性 肿瘤诊断和治疗的发展来自于临床试验 临床试验为患者提供了接受新的治疗，这可能 比标准治疗更好 所获得的新知识将使其它患者获益 通过对治疗方案标准化临床试验是提高治疗质量 的手段 参与 n在美国不到 3%的成年患者参加临床试 验 n临床试验可以提供比现行的最佳标准 治疗更新的，可能是更好的选择 参与 (续 ) n严格审视试验计划，最大限度的提高患者安全性 n根据所选择的治疗，知情同意使医
2、、患均受到培 训 伦理问题 : 保护参加临床试验的受试者 n独立的伦理委员会审批试验计划 n编写知情同意书 n报告严重不良事件 n资料和安全性监察 科学性方面 n假设：研究所强调的问题是不是很重要？ n研究人群：什么是研究的入组和出组适合 的标准 n 疾病类型和临床分期 n 一般状况 n 既往治疗的数量和形式 n 器官功能：肝，肾，骨髓等 科学性方面 (续 ) n终点指标：将要测量什么参数？ n 缓解率，无进展生存，总生存 n 生活质量，症状控制情况 n 次要研究：血及组织中的药物和靶向抑制指标 的水平，肿瘤的图像资料，和代谢情况 n生物统计 n 正确的研究设计 n 患者的类型及数量 医学科研
3、基本概念及内容 医学科研的范畴和分类 科研的基本程序 临床研究的类型 医学科研的范 畴和分类 按属性分类 基础医学科研 临床医学科研 预防医学科研 社会医学科研 按学科体系分类 现代医学科研 传统医学科研 中西医结合科研 药学科研 按科研的意义分类 基础理论研究 应用研究 应用基础研究 按设计与事实的关系分类 前瞻性研究（ prospective study） 回顾性研究（ retrospective study） 按科研过程所采用的方法分类 实验性研究（ experimental research） 调查性研究 (survey) 医学科研的任务 发展医学中未知事物与未知过程 揭示医学中已知事
4、物的未知规律 探索医学中已知规律的应用 验证与发展医学中已有理论和学说 医学科研基本概念及内容 医学科研的范畴和分类 科研的基本程序 临床研究的类型 科研的基本程序 选题 设计 实践 统计分析 总结概括 选题 选题或立题就是确立所要探索的题目 。选题是科研的起点。选题的正确与否直 接关系到科研的成败或成果的大小。 选题要求 情况明 起点高 新意强 思路好 设计 科研设计就是制定完成选题目标的技 术路线与实施方案。 科研设计是科研计划的核心，它是针 对某科研课题而制定的总体计划与方 案。 科研设计包括 专业设计 统计学设计 专业设计就是完成课题的专业思路、技术路 线与方法的确定。它是科研创新性与
5、学术水 平的决定因素。 统计学设计就是控制误差、改善实验有效性 与资料分析方法的规定，它是保证专业设计 的布局合理性和实验结果可信性的关键因素 。 要想搞好科研，必须作好这两种设计。 实践 调查法 观察法 实验法 调查法 凡属于判断某个未知事物是否存在、 存在比率（或强度）如何以及哪些因素与 之有关都需要采用现场调查法。现场调查 法在流行病学与病因学研究中具有重要地 位。 观察法 从自然存在的现象中搜集材 料，观察法是最基本的方法。观 察的层次可以是整体的、系统的 、器官的、组织的、细胞的、亚 细胞的、分子的甚至是亚分子的 。 实验法 实验法指的是在人为地控制一些条件 与因素的基础上，施加欲考
6、核因素于受试 对象，观察由此引起的结构、功能、生化 或疾病过程的变化，从而揭示规律性的方 法。与调查法相比，实验法具有主动、精 确、效率高的特点，所以它是取得经典材 料的重要方法。 统计分析 由科研实践得来的材料，其数 据总是离散的，但分布又是有规律 的。这种规律性的揭示要有赖于统 计学。所谓统计分析就是按照数理 统计方法，对收集的材料进行统计 描述与统计推断。 为什么医学研究必须用统计学 探索未知领域，未知事物特征的指标带有变 异性，其存在的结果必然带有不确定性 样本有限，时间、精力、人力、物力有限 试验资料必须经过统计处理才能下结论 组间的差异不仅取决于两者之差的绝对值 ，更主要是取决于随
7、机误差的大小，不能轻 率地作出统计结论 医学科研基本概念及内容 医学科研的范畴和分类 科研的基本程序 临床研究的类型 临床研究的类型 nI期临床研究：首次在人身上进行的 研究 nII期临床研究：研究疗效 nIII期临床研究：随机、标准地比较两 组或多组治疗 I期临床研究：特征 n新药或联合方案的首次试验 n患者通常为晚期病人 n可研究多种肿瘤 n受试人数的数量相对较小（ 15-30例） I期临床研究：目标 n主要目标 n 评价安全性及毒性 n 为 II期临床研究推荐合适的剂量 n次要目标 n 药代学研究新药的代谢及排泄情况或与其 它药物的相互作用 n 药动学探讨与组织中分子靶向的作用 n 观察
8、可能的抗肿瘤作用（ I期临床不作为常 规） 剂量递增 :100%, 67%, 50%, 30%, 30% 30%, 每组人数 :3例 50mg 3 100mg 3 167mg 3 250mg 3 325mg 3 422mg 3 I期临床研究：局限性 n样本量小意味着只能观察到常出现的毒性 n因为第一组患者用了较低、低于所需剂量治疗，临床疗 效可能较低 n晚期患者药物代谢的情况可能与早期患者的不一样 n对有肝、肾功能障碍者或许需要进行安全性和药物剂量 的特殊研究 II期临床研究：目的 n设计以确定抗肿瘤活性 n确定抗瘤谱 n对某些特定患者进行药物疗效的进一步研 究 n进一步搞清治疗的毒性 II期
9、临床研究：特征 n受试者数量较 I期临床多（ 20-80人） n可以是随机的但没有把握确定一个新 的标准 n肿瘤缩小通常不能足以确定新药地位 n通常是 III期临床试验能否成功的前题 III期临床研究：目的 n确定实用性 n实用性的定义 n 比 “ 不治疗 ” 好 n 比 “ 标准 ” 治疗好 n 和 “ 标准 ” 治疗一样，但毒性 小或花费少 III期临床研究：特征 n可以在早期或晚期患者中进行 n可在两组或多组中与标准治疗方案进行随 机比较 n设计并确定标准 n应具有大样本（几百例至几千例） 临床研究设计 问题 是否相关？ 是否可行？ (它能否回答？） 临床研究设计 (续 ) 问题 是否值
10、得？ 什么终点指标可以用以回答 ？ 我们能学到什么？ 临床研究设计 (续 ) 人群 是否具有代表性 ？ 是否有意义？ 是否容易找到？ 对 照 对照类型 历史性 配对的 同步的 随机 分层：均衡主要 变量 用安慰剂和盲法 统计 我们如何回答临床试验的问题 无效假设 备择假设 接受或拒绝假设 p值代表如果无效假设是真实的那么接受 观察结果的可能性 P值和可信区间 n试验开始前：确定 alpha和 beta错 误值 n分析完试验后：用 p值总结结果 n但是 p 值小并不意味着 “ 疗效高 ” n 用估算和可信区间总结疗效高低 n报告估算情况，可信区间，和 p值 研究的设定： 样本量和把握度分析 n计
11、算样本量就是对要完成研究所需患者 数目的估算 n把握度分析用以估算检验出某种差别的 “ 把握度 ” ，提供出所需的样本量 P 值 n描述：描述发生随机事件可能性的大 小（无效假设 Ho 是真实的） nP = 0.01 意味着：如果检验假设是成立 的，那么百分之一的机会认为两组相同 。或者与检验假设相反，那么有 99%的 机会认为无效假设是不成立的 统计和可信区间要点 n相对危险度（ RR） 是对试验性治疗疗 效的估计 n可信区间（ CI） 根据样本资料得出的 一个相对风险度的范围 把握度 (power) n如果差别是存在的，把握度（ 1-beta ）是研究中检验出组间治疗确实具有差 别的机会
12、n把握度越大，研究所需要出现事件和 显示出组间差别的所要求的样本量就越 大 实例 假如你要想比较两种治疗的有效率，你希望你 新的治疗有效率为 35%，而作为对照的现行标准 治疗有效率为 15%，你想显著性 alpha = 5% ， 把握度为 80%（ beta为 20% ）以检验差别 ,研究 中需要多少参试病人？ 实验设计的 4个基本原则 v重复 v随机 v对照 v均衡 重复（ replication） 意义：要使样本能代表总体除用随机抽样方法缩小抽样 误差外重复实验是保证结果可靠的另一基本方法，是实 验设计的另一基本原则。 含义： 实验样本必须要大要有充分的重复 如若结果可靠必须经得起重复实
13、验的检验 重复 实验因素各水平组合下要有足够的 样本含量 . 统计学研究的是随机现象的变化的 规律，重复次数少，内在规律表现不出 来 A B A B A B A B 随机化（ randomization） 科研的任务是从 “ 总体 ” 中抽出一定数量的对 象为 “ 样本 ” 进行研究，得出规律，推及总体。 为使样本能代表总体必须缩小抽样误差。随即 抽样的目的是避免人的主观性，让机遇起作用，以 反映总体的客观情况，这是科研设计的原则之一。 随机不是随便或随意 ! 随机 每个实验单位都有相同的机会被 分配到任何一组中去，分组的结果不 受人为因素的干扰和影响。 对照 control 对照是实验设计的
14、基本原则 对照既齐同对比。除了要观察研究的 因素之外，实验组与对照组一切条件应尽 量相同，要有完全的可比性才能排除其他 因素的影响，才能对实验观察的项目作出 科学结论。 均衡分配 均匀与分层 分层的依据 均衡性检验 均 衡 设法使各条件（即实验因素的各水平组 合）下的受试对象受到非实验因素的干扰和 影响的机会和数量基本相等 不平衡指数最小的分配原则 在制定实验设计方案时应将这些非实验因素一 并考虑，用随机化法分入各治疗组的病人在重要非 处理因素上尽量达到均衡一致，以便提高组间可比 性，不平衡指数最小的分配原则可尽可能排除若干 重要非处理因素干扰，对依次入组的患者进行动态 分组。 对晚期非小细胞
15、肺癌进行随机入组 ，在考虑治疗的同时使患者的一般状况 、病期、性别这些非实验因素达到均衡 一致。 例 题 A组 B组 P值 分期 IIIB 40 15 0.05 IV 20 45 ECOG 0 32 17 0.051 19 19 2 9 24 性 别 男 45 20 0.05 女 15 40 Trial result - Survival Group A vs Group A Median 7.5 vs 4.6 mos. Log-rank P = 0.010 1-year 37% vs 12% Chi-square P = 0.003 T B 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0
16、.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 Survival Time (months) Cumulative Probability A ? 组别 例数 ECOG 0 1 2 病期 IIIA IV 性 别 男 女 合 计 治 疗组 0 1 0 0 1 1 0 对 照 组 1 0 0 1 0 1 0 差数 绝 对值 1 1 0 1 1 0 0 4 治疗组：对照组 1:1 组别 例数 ECOG 0 1 2 病期 IIIA IV 性 别 男 女 合 计 治 疗组 0 1 1 1 1 1 1 对 照 组 1 0 0 1 0 1 0 差数 绝 对值 1 1 1 0 1
17、 0 1 5 治疗组：对照组 2:1 ECOG 2, IIIA, 女性 入治疗组 组别 例数 ECOG 0 1 2 病期 IIIA IV 性 别 男 女 合 计 治 疗组 0 1 0 0 1 1 0 对 照 组 1 0 1 2 0 1 0 差数 绝 对值 1 1 1 2 1 0 0 7 治疗组：对照组 1:2 ECOG 2, IIIA, 女性 入对照组 盲法（ blindness ） 单盲法（ single blindness） 双盲法（ double blindness） 三盲法（ triple-blind trial） 单盲法可以避免病人的心理与精神因素对药 物疗效的影响 单盲法可以避免病
18、人的心理与精神因素，但 不能避免医生的主观因素影响，如会影响疗 效判断，会通过暗示影响病人。所以双盲法 可以避免病人与医生两方面精神因素的影响 ，得到客观的结果，对正确评价试验是很重 要的。 资料处理 n获取有关资料 n设计简便易行的表格 n尽量减少出现不合格的资 料 n落实监察措施 n尽量减少修改 伦理学方面 n让患者参与 n获得签署的知情同意书 n 提供相关细节 n 检查患者是否理解有关内容 n 强调自愿参与的含义 n 让患者有时间做出决定 研究者责任 n严格执行研究计划 n绝不宽容不诚实行为 n揭露潜在的利益冲突 n及时准确的录入数据资 料 n及时报告不良事件 汇报结果 n陈述质控方法 n要涉及所有病人 n确定不能评价的患者少于 15% n对符合入组条件的进行终点指标比较 n对阴性结果要公布可信区间 汇报结果 (续 ) n解释样本量大小的变化 n不要对非随机的 II期临床研究中的疗效下结论 n阐述研究中所选患者的代表性 n谨慎对待亚组分析结果 n描述统计结果的细节内容使之具有重复性
