1、主要内容 l 药物的体内过程 l 药物代谢动力学参数 l 临床给药方案的拟定与调整 第一节 药物的体内过程 临床药物代谢动力学 临床药物代谢动力学 （ Clinical parma- cokinetics）简称为临床药代动力学或临床 药动学，它是以药动学的基本原理和基本规 律为理论基础，研究药物在人体（主要是患 者）内吸收（ absorption, A）、分布（ distri- bution, D）、代谢（ metabolism, M）和排 泄（ excretion， E）的 ADME体内过程动态 变化规律，并运用数字图解或方程计算来表 达其规律。 药物的体内过程 一、药物的转运机制与转运体
2、被动转运 滤过 简单扩散 载体转运 主动转运 易化扩散 一、药物的转运机制与转运体 药物转运体（ transporter） 摄取性转运体： OATP、 OAT、 OCT、 PEPT、 CNT、 MCT 外排性转运体： P-GP、 MRP、 BCRP 、 LRP 药物转运体 转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道 P-GP介导的外排； 分布：屏障组织中存在的外排转运体； 代谢： ABC转运超家族及 OATP在肝胆 外排药物中的作用； 排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。 药物转运体（举例） P-糖蛋白（ P-glycoprotein, P-gp ） 多药耐药基因 1（ multidr
3、ug resistance 1, MDR1，现称 ABCB1）的产物，广泛分布于 全身组织器官。 P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物 质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的 药物浓度。 P-糖蛋白在药物吸收、分布、代 谢等过程介导了重要的外排作用 。 P-糖蛋白在 ADME过程介导的外排作用 引自： Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、药物的吸收 药物从给药部位进入血 液 循环的过程称为 吸收。 临床上的给药途径除局部用药外，一般包 括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管 外（口腔、胃肠道、肌
4、内、皮下、肺和直 肠）给药途径。 后者涉及吸收。 药物在胃肠道的吸收 胃 小肠 大肠 表面积 小 大 小 吸收 酸性药液体 药 主要部位 缓 (控 )释 剂 、 栓剂 方式 被动吸收 被动 、 主 动吸收 、 其他 被动为主 胞饮 、 吞 饮 影响药物自胃肠道吸收的因素 药物方面因素 机体方面因素： 胃排空及肠蠕动功能 血流量 首 关 消除 （ first-pass elimination） 其他途径的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮肤和 黏膜吸收 三、药物的分布 药物从血 液 循环向机体各组织转运的过 程称为分布。 影响药物分布的因素 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的
5、 pH和药物的理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢 药物的代谢又称生物转化或药物转化， 是指药物在体内经酶或其 他 作用而发生 的化学结构改变。 药物代谢的方式主要分为两类： I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合 药物代谢酶： CYP450酶 CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧 化酶。 因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白， 在还原状态下可与一氧化碳结合在 = 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称 为细胞色素 P450（简称 CYP）。 肝 CYP酶比例 影响药物代谢的因素 遗传因素：多态性 环境因素 ： 酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性
6、别 病理因素 药物代谢酶基因多态性 异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（ NAT）及其多态 性 硫嘌呤甲基转移酶（ TPMT）及其多 态性 UGT酶系及其多态性 CYP酶的诱导剂与抑制剂 五、药物的排泄 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排 出体外的过程 。 肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆 汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、 肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。 肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 第二节 药代动力学参数 速率过程与速率常数 n 一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数 n 零级速率过程：主动转运和易化扩散过 程 k0为零级速率常数 一
7、级动力学 vs零级动力学 一级动力学 零级动力学 消除规律 恒比消除 恒量消除 t1/2 与剂量无关 与剂量有关 AUC 与剂量成比例 与 (剂量 )2成比 例 药 -时曲线 指数衰减图形 直线衰减图形 消除速率常数 K K0 房室模型 (compartment model) n 概念： 按动力学特点把身体视为若干个 房室（ Compartment）。 接受药物及消除药物的速率常数相似 的部位可视一个房室 ； 与器官、组织的血流量 、 膜的通透性 、 药物与组织的亲和力等相关 。 n 封闭系统与开放系统 一室模型 与 二室模型 的比较 一室模型 二室模型 将整个机体看作一个房室 将整个机体划分
8、为两个房室 （血流量多、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余 构成周边室） 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。 一室模型 二室模型 C， VX0 K 中央室 XC， VCX0 K10 周边室 Xp， Vp K12 K21 一室模型 与 二室模型 的比较 （静 脉注射） K代表消除速率常数 一房室模型 （血管外给药） 二房室模型 （血管外给药） C， VX0 K 中央室 XC， VCX0 K10 周边室 Xp， Vp K12 K21 一室模型 与 二室模型 的比较 Ka Ka Ka代表吸收速率常数 静注二室一级动力学模型 C(ng/ml) log C t(h) t(h) 相 相 药动
9、学参数 n 血药浓度 -时间曲线下面积（ AUC） n 表观分布容积（ Vd） -分布 n 半衰期（ t1/2） -消除 n 清除率（ CL） -消除 稳态的药动学参数 生物利用度： F， Fr 血药浓度 -时间曲线下面积 （ AUC） 单次血管外给药后的药物浓度 -时间曲线 t(h) C(mg/L) Cmax AUC tmax AUC可代表被吸收到体内的总药量 AUC的计算 梯形法 n 梯形法 AUC的计算 积分法 静脉注射 一室模型 二室模型 血管外给药 一室模型 二室模型 表观分布容积 （ Vd） n 设想药物是均匀地分布于各种组织与 体液，且其浓度与血液中相同，在这 种假设条件下药物分
10、布所需的容积称 为 Vd 。 n 是一个数学概念，并不代表具体的生 理空间 。 n 代表给药剂量或体内药物总量与血浆 药物浓度相互关系的一个比例常数 。 Vd的计算 静脉注射 一室模型 二室模型 血管外给药 一室模型 二室模型 Vd的应用 n 估算血容量及体液量。 n 反映药物分布的广度和药物与组织结合 的程度 正常体液值： 0.6L/kg； 药物 Vd为 0.10.3/kg，表明药物不易进 入组织； 药物 Vd0.6kg，表明有组织蓄积。 n 根据表观分布容积调整剂量 。 半衰期 （ t1/2） n 生物半衰期（ biological half-lifetime）是 指药物效应下降一半所需的
11、时间。 n 血浆半衰期（ plasma half-life time）是 指药物的血浆浓度下降一半所需的时间 。 n 消除半衰期 是指消除相时血浆药物浓度 降低一半所需的时间 。 调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。 t1/2的计算 一室模型 二室模型 当药物在体内符合一级动力学过程时，其 消除半衰期与血药浓度水平无关 。 清除率 （ CL） n 指单位时间内机体清除药物的速率，其 单位有 ： L/h， mL/min等 。 n 总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外 CL的计算 n 根据静注剂量与药 -时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药 ： CL的计算 n 根据药物中央室分布容
12、积与药物消除速 率常数的乘积计算 一室模型 ： CL=KVd 二室模型 ： CL=K10V1 CL的计算 n 根据药物的消除机制计算 药物肾清除率 （ CLR）：指每分钟有多 少毫升血浆中的药物被肾清除。 当药物部分或全部以原形从肾排泄时， 可以下式计算 CLR： U为尿内药物浓度， V为每分钟尿量， C为血浆中药浓度 稳态及稳态药动学参数 n 定义：在恒定给药间隔时间重复给药时 ，当一个给药间隔 时间 内的摄入药量等 于排出量时，血药浓度达到稳态 （ steady state）。 n 一般给药后 45个半衰期到达稳态。 n 稳态的药 -时曲线。 多次静脉注射给药后的药 -时曲线 稳态的主要药
13、动学参数 n 稳态血药浓度： Css n 最高稳态血药浓度： (CSS)max n 最低稳态血药浓度： (CSS)min n 平均稳态血药浓度： Cav n 积累系数： R n 负荷剂量： DL 积累系数 （ R） n 用来反映多次给药后，药物在机体内的 积累程度 。 n 药物的积累程度与药物本身的消除速率 常数或半衰期以及给药间隔 时间 有关 。 维持剂量（ Dm）与负荷剂量 （ DL) n 药物到达稳态后给予的药物剂量，称为 维持剂量 。 n 临床上为了使药物尽快到达稳态，先给 予一个剂量使药物迅速达到稳态水平， 称为负荷剂量 。 DL 的计算 静脉注射给药： 血管外给药： 当 =t1/2
14、时 两个公式均可简化为 ： DL=2Dm 生物利用度 （ bioavailability ） n 概念：指药物从某制剂吸收进入全身血 液循环的速度和程度。 n 意义：评价药物制剂质量的重要指标， 也是选择给药途径的依据之一。 n 分类 绝对生物利用度（ F） 相对生物利用度（ Fr) 绝对生物利用度 （ F） n F指血管外给药后，吸收进入血液循环的 药物量占所给予的药物总量的比例。 相对生物利用度 （ Fr) n 指血管外途径给予的两种制剂等剂量使 用后，二者吸收进入血 液 循环的药物量 之比 血药峰浓度（ Cmax）与达峰时间 （ tmax） n Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药 浓
15、度 n tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓 度的时间 在消除速率常数一定时，吸收速率越快， Cmax越高， tmax越短， 血药浓度下降的速率越快 吸收速率对血药浓度的影响 三种制剂的药 -时曲线比较 最小中毒浓度 MIC 最小有效浓度 MEC 1 2 3 第三节 临床给药方案的拟 订 与 调整 给药方案的调整 给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间 隔时间的确定。 给药途径的选择 不同给药方案的拟订 个体化给药方案的调整 给药途径的选择 静脉内给药 血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 静脉注射 药动学特点 : 吸收完全，生物利用度 100% 起效快、起始浓度高 血药浓度
16、落差较大，多次用药时血药浓度波动 大。 治疗浓度范围窄的药物不宜使用。 静脉滴注 药动学特点 吸收完全，生物利用度 100%； 血药浓度波动小 。 适于治疗指数较小或半衰期较短的药物 。 血管外给药 药动学特点 ： 血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响 生物利用度：肌内 皮下 口服 吸收速 率 ：一般规律，肌 内 注 射 皮下 单次给药方案的拟订 n 静脉注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 剂量的确定 D=CVdekt 单次给药方案的拟订 n 恒速静脉滴注给药 恒速静脉滴注给药时，如果滴注速率 k0，整个 滴注时间为 T 单次给药方案的拟订 n 血管外给药 多次给药方案的拟订
17、 n 多次静脉注射维持剂量的确定 多次给药方案的拟订 n 多次静脉注射维持剂量的确定 多次给药方案的拟订 n 多次静脉注射给药间隔时间的确定 多次给药方案的拟订 n 多次静脉注射负荷剂量的确定 多次给药方案的确定 n 多次血管外给药 求 D, 给药方案的调整 n 多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率 T为滴注持续时间 给药方案的调整 n 多次静脉滴注给药 给药间隔时间 负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度 为 Cb，那么 实际应用中的给药方案 给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的 维持剂量 当 t1/2 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间 小于 t1/2， 初始剂量
18、高于 2倍的维持剂量。 治疗窗较宽并且 t1/2在 6 24 h的药物，给药间隔 时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为 2 倍的维持剂量。 当 t1/2 6 h，如果考虑重复给药，则治疗浓度范 围要求有比较宽。初始剂量等于维持剂量 。 个体化给药方案的剂量调整 个体化给药方案调整内容 ： 药物的种类、 给药途径、给药时间、给药剂量 。 剂量调整 根据分布性质作剂量调整 ； 根据药物处置变化作剂量调整 。 根据分布性质作剂量调整 按体表面积计算用药剂量 儿科用药 肥胖患者 癌症患者 小儿用药剂量的计算 体表面积 = 0.0061身高 (cm) +0.0128体 重 (kg) 0.1529 根据药物处置变化作剂量调整 肝病给药方案的调整：主要通过 TDM 肾病给药方案的调整 ： 肌酐清除率法
