1、PPI的药理学基础 复旦大学药学院 程能能 主要内容 l PPI作用机理 研究和进展 l影响 PPI作用的因素 l PPI临床应用中的几个问题 l小结 5min 10 hr Parietal cells PPI在体内的分布 酸积聚 静止期与分泌期壁细胞的超微结构 (3) (2) (1)(1) (4) (5) (5) (6) 静止期 分泌期 (1) 细胞内分泌小管；细胞内分泌小管； (2) 小管泡系统；小管泡系统； (3) 高尔基复合体高尔基复合体 ； (4) 粗面内质网粗面内质网 ； (5) 线粒体线粒体 ； (6) 微绒毛微绒毛 PPI的作用模式图 PPI为何对胞浆内 的 静止泵 无作用 P
2、PI的作用过程 酸积聚和酸活化 l 这两个过程都需在酸性环境（这两个过程都需在酸性环境（ H+）中完成）中完成 l 这两个过程都与这两个过程都与 PPI内在特性内在特性 - pKa密切相关密切相关 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. l PPI的的 pKa包括包括 pKa1和和 pKa2， pKa1决定第一决定第一 次质子化（嘧啶环）次质子化（嘧啶环） , 导致导致 PPI在壁细胞的积聚在壁细胞的积聚 ; pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）则决定第二次质子化（苯并咪唑） , 导致壁导致壁 细胞中细胞
3、中 PPI酸活化的速率。当前酸活化的速率。当前 PPI最大活化速率最大活化速率 总体依赖第二次质子化，即总体依赖第二次质子化，即 pKa2。 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. 不同 PPI间的 pKa Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. PPI 酸活化过快（酸活化过快（ pKa2值大），会快速与位值大），会快速与位 于质子泵内腔前庭的于质子泵内腔前庭的 cys813 结合发挥作用，结合发挥作用， 而阻止了而阻止
4、了 PPI进一步与位于进一步与位于 ATPase深部的深部的 cys822位位 进行结合。进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转 cys813的的 结合，而难以对发挥结合，而难以对发挥 cys822作用。作用。 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. 不同 PPI对质子泵作用位点的比较 与 Cys 813， Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但 cys822 是抑制质子泵的不可逆位点 可逆 不可逆 PPI作用消退的三种机制 n 机制 1：胞浆内的 静止泵
5、补充进入分泌膜 n 机制 2：内源性还原物质 (GSH)使 PPI-酸泵解离 n 机制 3 ：重新合成新的质子泵 半寿期 54h Cys 822难以 解离 3天达最大效应 质子泵的循环再生过程 PPI作用的靶位 n器官水平：胃 n细胞水平：壁细胞 n亚细胞水平：分泌小管 n分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） n分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822) PPI与 H2RA的区别 H2RA的浓度效应时间三维图 0 20 40 60 80 0 100 200300 400 0.5 1.0 time (h) inhibition concentration ( ng/ml) 口服
6、Losec后的浓度效应时间三维图 PPI H2RA 不可逆性抑制 PP 与活性 PP接触的机会 一定 浓度 的持续 时间 竞争性拮抗 H2受体 在受体处与 His的浓度比 浓度 作用方式 决定因素 效应依赖于 AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间 与药物 PP的接触机率呈正比 PPI用药无耐受现象 Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64. Median Time (%) pH4 P3 12h以上 /天 n 十二指溃疡 pH3 18h以上 /天 n 反流性 食管炎 pH4 18h以上 /天 n 根除幽门螺杆菌 pH
7、5 18h以上 /天 n 上消化道出血 pH6 20h以上 /天 小时 胃内 pH 4持续时间 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 20 40 60 80 100 8周后患者的治愈率 % Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24. 反流性食管炎愈合和胃内 pH 4 持续时间的关系 影响 PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间 而不是瞬间抑酸强度 优化 PPI作用的主要途径 延长单次给药的 抑酸持续时间 影响 PPI作用的因素 代谢 药效的产生 药剂学过程 (崩解 /释放 ) 药动学过程 药效学过程 (结合 /抑酸 ) 治疗学过程 (修复 /
8、愈合 ) 药剂学过程 (稳定性 /崩解 /释放 ) 造成 药物之 间疗效差异的原因 药动学过程 (ADME） 治疗学过程 (修复 /愈合 ) 药效学过程 (结合 /抑酸 ) 同一 PPI间差异 不同 PPI间差异 PPI与 H2RA间差异 抑酸药与其他药物类型间差异 nPPIs总体理化性质不稳定 u对光、热、湿敏感 有效期 n稳定性受环境 pH影响 u在碱性环境中相对稳定 u在酸性环境中活化并迅速降解 药剂学因素 PPIs于 40oC和相对湿度 75的环境中 6个月后微粒外观 The Original Davidson, et al. Drug Development and Industri
9、al Pharmacy 1996;22:1173-85. Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3. 口服制剂的胃不溶性是关键 n 只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发 挥抑酸作用 n 所有口服 PPI均为肠溶包衣制剂 不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度 -pH曲线 pH值 (g.ml-1) 奥奥 美美 拉拉 唑唑 累累 积积 溶溶 出出 浓浓 度度 中国药学杂志 2003； 38： 360-363. pH值 PLanRabEso Meta-analysis of PPIs(on EE healing at 8w
10、) Lansoprazole pooled Rabeprazole pooled Pantoprazole pooled 0.80 0.90 1.0 1.10 1.20 Favors omeprazole relative Favors other PPI/IPPI risk Edwards et. al Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 17291736. 4 4 4 Esomeprazole pooled 4 PPI作用的优化 n目标：延长单次给药的抑酸持续时间 n途径：降低 PPI代谢对 CYP2C19的依赖性 埃索 美拉唑代谢的立体构象选择性 (Ster
11、eoselective) 代谢物 砜 5- 羟基 5-氧 -去甲基 27% 27% 2C19 3A4 46% 94% 4% 3A4 2C19 R-OMP 2% 埃索美拉唑 细胞色素 P450 细胞色素 P450 bel, et al. 2000. = 14.6 CL*int tot = 42.5CL*int tot *(ml/min)/mg protein 耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线 平均血浆浓度 (nmol/L) 0 500 0 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 1 2 3 4 5 6 7 8 Omeprazole 20 mg once daily
12、Esomeprazole 20 mg once daily Esomeprazole 40 mg once daily Time after dose (hours) Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 861-867. More than 500% of omeprazole 20 mg 180% of omeprazole 20 mg Steady State Day 5 Andersson, et al Gastroenterology 2000; 118: A1210. 0 20 40 60 80 100 对 5-肽胃泌素 刺
13、激酸分泌的 抑制率 (%) 健康志愿者 p=0.01 埃索美拉唑 20 mg 奥美拉唑 20 mg 稳态 第 7天 健康志愿者中奥美拉唑和 埃索美拉唑抑酸效应的变异 埃索美拉唑的优势 较低的 “ 首过代谢 ” 较低的总体内在清除率 较 高而持久 的作用部位浓度 与 PP更稳固的结合 更佳的抑酸作用与疗效 bel et al 2000; Andersson, Bredberg et al 2000; Andersson, Rhss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000 较 小 的 个 体 间 变 异 PPI的临床
14、用药问题 PPI可否与抗酸药同服 ? 服用抗酸药一小时以上再服 PPI,不影 响后者的生物利用度。 Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315. 有些 GERD有吞咽困难， 各种 PPI可否制成混悬液饮服 ? Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。 而 Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。 Single Unit System 片剂 (潘妥拉唑、雷贝拉唑 ) 两种静脉制剂可以互换使用吗 ? n 洛赛克水溶性差、性质不稳定 u 对策 ：改变溶液 pH、 加入稳定剂； u 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解； u 碱性溶液 :
15、水溶性好，稳定性可适应临床应用； n 推注制剂 (水针 ): 专用溶剂， pH9.0， 尽早使用 ; n 输注制剂 (粉针 ): 5%GS或 NS 100 ml, pH10, 数小时 ; n 不宜相互替代： u 水针过度稀释 pH近中性 , 降解 ; u 粉针快速推注 pH 11, 静脉炎。 埃索美拉唑总比奥美拉唑 作用更强吗 ? 多数 (80%以上 )情况如此。 埃索美拉唑在快慢代谢型个体中的 AUC差异 (口服 15mg) Andersson, et al. 2001. 0 2 4 6 8 10 AUC (umol.h/L) S-isomer omeprazole R-isomer S-i
16、somer omeprazole R-isomer 快代谢型 慢代谢型 3倍 30倍 10倍 day 7 day 1 0 5 10 15 20 25 30 埃索美拉唑 AUC (mol x h/L) 奥美拉唑 给予单剂量的 40 mg奥美拉唑或 埃索美拉唑后 AUC的个体差异 PMs EMs PPI的给药时间与频数 对药效有影响吗？ 优化给药时机 n PPIs均为短半衰期药物，消除快； n 食物刺激使贮备 PP进入分泌膜激活，这一过程 若与 PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效 ； 服药过早 PP激活时已大部消除； 服药过晚 PP激活时尚未充分吸收； n 最佳时间： 餐前 15-30 mi
17、n 早餐服药优于不进早餐服药 0 20 40 60 80 100 早餐后 15min 不进早餐 pH4 时 间 % OMP 20mg qd 1wk 或 LAN 30mg qd 1wk 相差 25% P=0.01 Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 给药频度的影响 n 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 n 20mg bid 40 mg qd n 静滴 静推 药效学角度 分次用药增加了 PPI “捕获 ”活性质子泵的机率 药动学角度 :分次用度延长维持时间 0 1 2 3 10 5 2.5 1.25 0.625 4 5
18、 6 20 10 5 2.5 1.25 0.625 10 mg 20 mg MEC = 1.0 剂量越大，消除越多 过筛原理 n如果一个单次剂量的 PPI已能达到所期望 的胃内 pH,则再增加剂量对胃内 pH的升高 更显著，而对维持时间的延长不及增加 给药次数。 提示 慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比 PPI可与 H2RA合用吗？ 泌酸过程与 PPI、 H2RA的作用环节 PPIs H2RAPPI与 H2RA不 宜合用 ! 妊娠期可以服用 PPI吗？ Losec 可以使用，其他 PPI尚无充分资料， 但药理研究均证实无致畸性。 抑制胃酸药与肺炎 Laheij RJ E , et al. JAMA 2004; 292 :1955. 肺 炎 年 发 生 率 (%) 药物的安全性需要在大人群样本、长 期用药观察基础上才能准确评估！ LOSEC的优势： 5亿人次、 15年临床应用 . 成为第一个 OTC PPI药物 小结 l PPI具有酸积聚、酸活化特性 l 影响 PPI疗效的因素： l 药物： pKa, Cys822, 代谢对 CYP2C19依赖程度 l 患者： CYP2C19基因型， Hp感染状态 l 医生：用药方法，联合用药 l ESO： 活化快、抑泵稳定、消 除慢、作用持久、 个体变异小 谢 谢 ！
