1、 抗感染药物的评价及合理使用 北京大学人民医院 2019-11-29 北京 曹照龙 呼吸内科 感染管理办公室 发现和正式批准抗生素的历史 引入年份 药物类别 1935 磺胺类 1941 青霉素类 1945 头孢菌素类 1944 氨基糖苷类 1949 氯霉素类 1950 四环素类 1952 大环内酯类 /克林霉素类 /链阳霉素 1956 糖肽类 1957 利福霉素类 1959 硝基咪唑类 1962 喹诺酮类 1968 甲氧苄氨嘧啶 2000 氧头孢烯类 2019 脂肽类 200X年 10月 12日 200X年 10月 28日 200X年 10月 31日 什么叫抗微生物药物？什么叫抗微生物药物？
2、抗微生物药物是用以消除病原微生物一类的特效抗微生物药物是用以消除病原微生物一类的特效 药物。包括药物。包括 抗生素抗生素 (antibiotics)和和 抗菌药抗菌药 (antibacterial drug) 它们对各种致病性细菌或真菌都有抗御作用，有它们对各种致病性细菌或真菌都有抗御作用，有 的是通过对病菌与真菌起直接杀灭作用；有是是的是通过对病菌与真菌起直接杀灭作用；有是是 抑阻病菌与真菌的生长与繁殖抑阻病菌与真菌的生长与繁殖 但截至目前为止，人们使用的绝大多数抗微生物但截至目前为止，人们使用的绝大多数抗微生物 药物，能对病毒起杀灭或抑制生长作用的还很少药物，能对病毒起杀灭或抑制生长作用的
3、还很少 常用的抗微生物药物种类常用的抗微生物药物种类 1. 抗生素：目前应用最广泛的抗微生物药物抗生素：目前应用最广泛的抗微生物药物 2.人工合成（抗菌药）人工合成（抗菌药） o 磺胺类：复方新诺明磺胺类：复方新诺明 (磺胺甲口恶唑磺胺甲口恶唑 +甲氧苄嘧啶甲氧苄嘧啶 )、 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 o 喹诺酮类：喹诺酮类： 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 ，第二代，第二代 吡哌酸，吡哌酸， 第第 三代三代 诺氟沙星，环丙沙星等，第四代诺氟沙星，环丙沙星等，第四代 左氧氟沙星左氧氟沙星 (Levofloxacin)、司帕沙星、司帕沙星、 曲伐沙星曲伐沙星 o 硝咪唑类：甲硝唑，替硝唑硝咪唑类：甲硝唑，替硝
4、唑 o 硝基呋喃类：如呋喃唑酮即痢特灵，呋喃妥因硝基呋喃类：如呋喃唑酮即痢特灵，呋喃妥因 按按 作用机制作用机制 分类分类 1. 干扰细菌的细胞壁合成干扰细菌的细胞壁合成 ： - 内酰内酰 胺类，万古霉素胺类，万古霉素 2. 损伤细菌的细胞膜损伤细菌的细胞膜 ： 多肽类多肽类 3. 阻碍细菌的蛋白质合成阻碍细菌的蛋白质合成 ： 氨基糖苷类氨基糖苷类 、四环素类、大环内酯类、四环素类、大环内酯类 4. 影响细菌脱氧核糖核酸的合成影响细菌脱氧核糖核酸的合成 ： 磺胺磺胺 类、喹诺酮类、利福霉素类类、喹诺酮类、利福霉素类 时间依赖型抗生素： PK/PD -内酰胺类抗生素 决定抗生素疗效的主要参数血药
5、浓度高于 MIC的时间。 即 TMIC，要求达到 2次给药间隙时间的 40- 60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意 减少给药次数和延长给药间隔。 TMIC达到 40%-50%时，细菌清除率可达 85%以上。 时间依赖型抗生素 q-内酰胺类 q大环内酯类 q克林霉素 q万古霉素 浓度依赖型抗生素： -氨基糖苷类、喹诺酮类 决定疗效的主要参数为峰值浓度 (Cmax/MIC) 和药时曲线下面积 (AUC24/MIC) 目前主张每日一次给药，这样可以提高血药 峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性。 实验和临床资料显示 ： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可
6、防 止在疗程中产生耐药突变株。 浓度依赖型抗生素 /抗菌药 q氨基糖苷类 q喹诺酮类 q甲硝唑 按抗菌作用分类 、繁殖期杀菌剂（ -内 酰胺类） 、静止期杀菌剂（氨基糖苷类 ） 、快速抑菌剂（大环内酯类、 四环素类） 、慢效杀菌剂（磺胺类） -内酰胺类抗生素 青霉素类 p青霉素 由发酵液提取。目前有口服 的青霉素 V钾片 p青霉素 由发酵液提取，应用其不同的 盐，如钠盐、钾盐、普鲁卡因和苄星青 霉素。 青霉素的耐药率 p目前青霉素的耐药率已达 10%，加上 中敏 20%，故青霉素的敏感性只有 70% 左右，仍然可作为院外感染的第一线用 药 pPRSP：耐青霉素的肺炎双球菌 也称新青霉素，由半合
7、成制取 ,具有抵抗 金葡菌 -内 酰胺酶的能力。 1、甲氧苯青霉素（新青 Methicillin ） 2、苯唑青霉素（新青 Oxacillin ） 3、乙氧萘青霉素（新青 Nafcillin） 4、氟氯青霉素（ Flucloxacillin） 耐酶青霉素 1、氨苄西林（ Ampiciliin）：耐药严重 2、羟氨苄青霉素（ Amoxicillin） 广谱青霉素 p半合成制取，具有抑制某些革兰氏阴性 杆菌的作用，对假单胞菌无效，并可被金 葡菌产生的 -内 酰胺酶分解 1、羧苄青霉素（ Carbenicillin） 2、呋苄青霉素（ Furbucillin） 3、磺苄青霉素（ Sulbenicil
8、lin） 4、 哌拉西林 （ Piperacillin） 5、 替卡西林 （ Ticarcillin） 抗假单胞菌活性青霉素 由半合成制取，具有抗假单胞菌作用。 哌拉西林哌拉西林 /他唑巴坦作为他唑巴坦作为 ICU策略性用药的原因策略性用药的原因 p 具有广谱、均衡的抗菌活性具有广谱、均衡的抗菌活性 p 确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用 p 同步的药代动力学特点同步的药代动力学特点 p 良好而协调的组织分布良好而协调的组织分布 p 肯定的临床疗效和较小的菌群干扰肯定的临床疗效和较小的菌群干扰 头孢类抗生素 (Cephalosporins) 一代头孢菌素 头孢
9、噻吩 cefalotin 头孢噻啶 cefaloridine 头孢硫咪 cefathiamidine 头孢氨苄 cefalexin 头孢唑啉 cefazolin 头孢拉啶 cefradine 代头孢菌素的特点 1、对革兰氏阳性球菌作用强； 2、对 -内 酰胺酶稳定性差； 3、有肾毒性，与氨基糖苷类合用时要注意； 4、与青霉素有交叉过敏，使用时需作皮试； 二代头孢菌素（ IV） p头孢孟多 cefamandole p头孢美他醇 cefmetazole p头孢呋辛 cefuroxime p头孢替安 cefotiam 二代头孢菌素（ PO） 头孢丙烯 Cefprozil 施复捷 头孢克洛 Cefac
10、lor 希克劳 代头孢菌素的特点 1、对 -内 酰胺酶抵抗力加强； 2、对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强活性； 3、头孢美他醇对产 ESBLs的肠杆菌有作用； 超广谱 -内 酰胺酶 肺炎克雷白杆菌 阴沟肠杆菌 大肠杆菌 三代头孢菌素 (IV) 头孢噻肟 cefotaxime Claforan 头孢三嗪 ceftriaxone Rocephin 头孢他啶 ceftazidime Fortum 头孢哌酮 cefoperazone Cefobid 头孢咪诺 cefminox Meicelin 头孢唑肟 ceftizoxime Ceftizox 头孢甲肟 cefmenoxime Bestcall 头孢西
11、丁 cefxitin 代头孢菌素（ PO） 头孢地尼 Cefdinir Cefzon 头孢布坦 Ceftibuten Ceftem 头孢泊肟酯 Cefpodoxime proxetill Banan 头孢他美酯 Cefetamet pivoxil Globocef 头孢妥仑酯 Cefditoren pivoxil Meiact 代头孢菌素的特点 p抗菌谱扩大，对革兰氏阴性杆菌的活性增强 p耐 -内 酰胺酶性能强 p头孢三嗪半衰期长，每日仅用一次，使用方便 p头孢他啶对重症感染效果好，而且耐药出现慢 p头孢哌酮 /舒巴坦大部分由肝胆排泄，主要用于 肝胆系统的感染 代头孢菌素 p头孢吡肟 Cefe
12、pime Maxipime 马斯平 p头孢匹罗 Cefpirom cefrom p头孢唑兰 Cefozopran Firstcin p头孢噻利 Cefoselis Wincef 代头孢菌素的特点 p对青霉素结合蛋白有高亲和力 p可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散 到细菌周质并维持高浓度 p对染色体介导的和部分质粒介导的 -内 酰胺酶稳定 p对革兰氏阳性球菌的活力明显强于 代 头孢菌素 ESBL-producing E.coli and K. pneumoniae 1994-2019 Year % with ESBL NPRS Project. E-test 体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于
13、治疗体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗 产产 ESBLs细菌感染？细菌感染？ n NCCLS(现现 CLSI)规定规定 n 产产 ESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、细菌即便在体外药敏试验中对第三、 四代头孢菌素敏感，也应视为耐药四代头孢菌素敏感，也应视为耐药 n 体内试验结果体内试验结果 n 如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有 效治疗产效治疗产 ESBLs细菌所致感染细菌所致感染 ESBLs基因型分布的地区性差异 国家 流行基因型 日本 Toho-1， SHV-2， -12， -24， TEM-26 韩国 SHV-2a， -12， T
14、EM-52 法国 TEM-3， -3-like, -24-like， SHV-3， -4 英国 TEM-10， -12 瑞士 SHV-2， -2a， -5， -12 波兰 TEM-47， -48， -49， SHV-5， CTX-M-3 美国 TEM-10， -12， -26 南非 TEM-53， -63， SHV-2， -5， -19， -20， -21， -22 中国 CTX-M-3， -5， -9， -11， 14， -15， SHV-12， -11， -28 我国我国 ESBLs的特殊性的特殊性 头孢噻肟头孢噻肟 S、 I、 R的的 Ecoli、 Kpn对其他抗菌素的敏感性对其他抗菌素
15、的敏感性 组别组别 株数株数 他啶他啶 吡肟吡肟 曲松曲松 哌拉哌拉 /三唑三唑 哌酮哌酮 /舒巴坦舒巴坦 噻肟噻肟 S 743 95.9 99.2 96.3 90.8 95.9 噻肟噻肟 I 90 78.3 93.5 14.3 74.4 87.2 噻肟噻肟 R 332 61.3 34.1 1.3 63.7 35.2 陈民钧，王辉 . 中华医学杂志 . 2019,83: 375 棒酸（ Clavularic Acid) 舒巴坦（ Sulbactam 青霉烷砜 他唑巴坦（ Tazobactam) 目前上市的复合制剂有 1、 Augmentin Amoxicillin+CA 1.2g/支 2、 T
16、imentin Ticarcillin+CA 3.2g/支 3、 Unasyn Amipicillin+SBT 0.75g /支 4、 Sulperazon Cefoperazon+SBT 1.0g/支 5、 Tazocin Piperacillin+Tazobactam4.5g /支 -内酰胺酶抑制剂 修饰侧链 合剂化 弱碱性美罗培南 甲基 NH3 强碱性 硫霉素 - S OH O N COO + pka=9.0 CH3OH S N O COO O NH2 CN CH 3CH 3 1 ( )+ pka=7.4 亚胺培南 强碱性 pka=9.9 OH 强碱性帕尼培南 pka=10.9 + O
17、N COO N CCH3 NH2 S OH +O N S NHCH COO NH2 增强了对革兰氏阴性菌的抗 菌活性，尤其是绿脓杆菌 降低了中枢和肾脏的毒性 对 DHP-1稳定，单方制剂 碳青霉烯类抗生素结构变迁 第一代 第二代 亚胺配南和美罗配南的抗菌活性比较 G+ G- 铜绿假单胞菌 不动杆菌 厌氧菌 亚胺配南 + + + + + 美罗配南 + + + + + 药物名称 商品名 开发单位 上市年份 化学类别 比阿培南（ biapenem） omegacin wyeth-laderly 日本 2019 碳青霉烯 厄他培南（ ertapenem） invanz Merck and Co. 美国
18、 2019 碳青霉烯 多利培南（ doripenem） Finibax 盐野义制药 日本 2019 碳青霉烯 碳青霉烯类新药开发时间 p氨曲南（ Aztreonam）对 G-菌作用强，对 BLA稳定 。 p抗菌谱较窄 p目前仅用于治疗铜绿假单胞菌感染等治疗 单环类 -内 酰胺类 大环内酯类抗生素 (Macrolides) 大环内酯类抗生素 p14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉 素 p15 元环：阿齐霉素 p16 元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉 素、交沙霉素 大环内酯类抗生素特点 p作用于细菌细胞核糖体 50S亚单位，阻碍细菌 蛋白质的合成，属于 生长期抑菌剂 p抗菌谱包括：葡萄球菌、化脓性和草
19、绿色链 球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、脑 膜炎球菌、布氏杆菌、 军团菌 、钩端螺旋体、 肺炎支原体 、立克次体和 衣原体 药物的相互作用 1、本品与 -内 酰胺类药物联合应用时，一般认 为可降低疗效； 2、红霉素在酸性溶液中易破坏降效，一般不 与低 PH 的葡萄糖溶液配伍； 3、因红霉素的广泛使用，细菌耐药率上升， 而且不同种类之间有交叉耐药情况； 亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌 - ermB 更常见于 (50%) 中国 ,台湾，斯里兰卡，韩国 - mefA 更常见于 香港， ,新加坡，泰国，马来西亚 - 大多数国家 MIC90 12 mg/L. Song
20、 et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2019; 53(3):457-463. 耐药率（ %） p非典型病原体培养分离困难 ,需要一些不易配置的特殊 实验室设施 ,因此对其感染率的研究很难开展。而且 ,即 使有些研究得以进行 ,但由于非典型病原体的诊断并无很 好的实验室检测标准 ,因此无法对来自不同实验室的数据 进行比较。这也使得临床对 CAP初始治疗是否应覆盖非典 型病原体持不同意见 非典型病原体是否需要覆盖 (cont.) n 欧洲指南指出欧洲指南指出 ,初始治疗还是以初始治疗还是以 - 内酰胺类抗菌药为主内酰胺类抗菌药为主 ,治疗不治
21、疗不 佳时才考虑覆盖非典型病原体。佳时才考虑覆盖非典型病原体。 ATS提出初始提出初始 CAP治疗必须覆盖治疗必须覆盖 非典型病原体非典型病原体 ,原因是非典型病原体感染在北美的发病率较高原因是非典型病原体感染在北美的发病率较高 (30%)。随机临床试验表明。随机临床试验表明 ,联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类 ,比单用比单用 - 内酰胺类药物治疗内酰胺类药物治疗 30天的住院病死率低天的住院病死率低 非典型病原体是否需要覆盖 (cont.) 美国最新临床研究美国最新临床研究 n 一项最新发表的多中心、大规模、全球回一项最新发表的多中心、大规模、全球回 顾性临床研究
22、显示顾性临床研究显示 ,非典型病原体在全球各非典型病原体在全球各 地的检出率均较高；地的检出率均较高； CAP初始经验治疗覆盖初始经验治疗覆盖 非典型病原体可改善患者预后；缩短达临非典型病原体可改善患者预后；缩短达临 床稳定的时间和住院时间床稳定的时间和住院时间 并降低死亡率并降低死亡率 Arnold FW, et al AM J Respir Crit Care Med 2019; 175:1086-1093 CAP治疗是否要覆盖非典型病原菌？治疗是否要覆盖非典型病原菌？ 项目项目 全球全球 北美北美 欧洲欧洲 拉丁美洲拉丁美洲 亚亚 /非洲非洲 CAP病人病人 4337 3302 501
23、331 203 非典型非典型 22% 22% 28 21 20% MP12% 11% 15% 13% 12% Cp 7% 8% 7% 6% 5% LP 5% 4% 9% 3% 6% CAPO data CAP pats 2878 1408 782 655 33 treated for atypical 77% 91% 74% 53% 10% Am J Respir Crit Care Med, 2019,175:1086-1093 结果结果 p 对北美对北美 () 、欧洲、欧洲 () 、拉丁美洲、拉丁美洲 () 、亚洲、亚洲 和非洲和非洲 ()4 个区域的个区域的 4337例例 CAP患者进行
24、的研患者进行的研 究显示究显示 ,非典型病原体感染率分别为非典型病原体感染率分别为 22%、 28% 、 21%和和 20%,4个区域的感染率相似个区域的感染率相似 ,尤其是欧尤其是欧 洲地区洲地区 ,并非如既往研究中显示的感染率较低并非如既往研究中显示的感染率较低 p 初始治疗覆盖非典型病原体的患者达临床稳定初始治疗覆盖非典型病原体的患者达临床稳定 的平均时间为的平均时间为 3.2天天 ,而未接受覆盖者为而未接受覆盖者为 3.7天天 (PCH3 作用增强 FH H 烷基 G-作用增强 G+作用增强 G+作用增强 HN N R N NH2 F F 作用增强O-CHF2O-CH 3 O-CH3
25、不易选择耐药株抗厌氧菌作用增强 喹诺酮结构与毒性关系 x R5 R7 R1 R6 1 2 3 456 7 8 结合镁离子，可能 有软骨毒性 影响 CytP450 结合 GABA受体 F F 影响 CytP450 结晶尿 Cl,F,OCH3 HN N R N NH2 N C 影响 CytP450 喹诺酮问世 40年发展历程 开发年代开发年代 80年代年代 环丙沙星环丙沙星 (西普乐西普乐 ) 第一个可以全身静脉使第一个可以全身静脉使 用的氟喹诺酮类药物用的氟喹诺酮类药物 左氧氟沙星左氧氟沙星 吉米沙星吉米沙星 加替沙星加替沙星受限于抗菌谱及药代受限于抗菌谱及药代 动力学特性动力学特性 喹诺酮 萘
26、啶酸萘啶酸 第 1代喹诺酮药物 演变演变 1962年年 含氟喹诺酮类药物特点含氟喹诺酮类药物特点 亲脂性高亲脂性高 组织穿透力强组织穿透力强 肺组织中的浓度高肺组织中的浓度高治疗尿路和肠道感染治疗尿路和肠道感染 治疗呼吸系统感染治疗呼吸系统感染 90年代年代 氟喹诺酮 新氟喹诺酮 (莫西沙星 ) 莫西沙星莫西沙星 (拜复乐拜复乐 ) 发展发展 呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮 抗菌活性明显增强抗菌活性明显增强 对呼吸道常见病原菌对呼吸道常见病原菌 对非典型病原体对非典型病原体 汪复、张婴元主编汪复、张婴元主编 .实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学 .第一版第一版 ,北京北京 ,人民卫生出版社人民卫生出版社
27、.2019:301-320. Andriole (CID2019):喹诺酮分代 分代 代表性 药 物 I 萘啶 酸 , 西 诺 沙星 II 诺 氟沙星 , 环 丙沙星 , 洛美沙星 , 氧氟沙星 , 左氧氟沙星 III 司帕沙星 , 加替沙星 , 格帕沙星 IV 曲伐沙星 , 莫西沙星 , 吉米沙星 Andriole VT. Clinical Infectious Diseases 2019; 40:S42531 莫西沙星 N C O F O- O H CO3 HN N H CO 3 N C O F N O- OCH3 HN H3C 加替沙星 N O C OOHF N N O CH3H3C 左
28、氧氟沙星 氟喹喏酮的作用机理氟喹喏酮的作用机理 拓扑异构酶拓扑异构酶 IV (parC, parE) 拓扑异构酶拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB) 氟喹喏酮氟喹喏酮 干扰细菌细胞的干扰细菌细胞的 DNA复制而呈现杀菌作用复制而呈现杀菌作用 Antibiotic therapy S. Pneumoniae H.influenzae Mycoplasma Chlamydia Legionella Gram-Negative bacteria -Lactams cephalosporins macrolide Fluoro- quinolone Anaerobe metronidazole,
29、 clindamycin 新型喹诺酮类药物抗菌作用特点新型喹诺酮类药物抗菌作用特点 p抗 G-活性与环丙相似，抗 G+活性明显增强 p口服吸收好、生物利用度高，几乎达到与注 射用药相同的血药浓度 p抗菌谱广，组织穿透力强，应用于全身各系 统感染 p细胞内活性高于细胞外，对细胞内繁殖的军 团菌、支原体、衣原体有理想的杀灭效果 p抗厌氧菌活性 喹诺酮类抗菌药物展望 p抗菌性能进一步改善 p克服耐药性 p降低光敏反应和提高安全性 p探索微生物产生的新型喹诺酮类 p探索抗肿瘤与抗病毒药物 喹诺酮类抗菌药物的不良反应 p胃肠道反应：恶心、呕吐 p肝毒性 p光敏反应 p中枢神经系统毒性：失眠 pQ-T间期
30、延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速 p未成年人关节病变及软骨损害 IDSA/ATS门诊 经验性抗菌素治疗 1、既往体健且前 3个月中未使用过抗生素 大环内酯类 多西环素 2、 有合并症；免疫抑制状态或使用免疫抑制药物； 或前 3个月内用过抗生素治疗 呼吸氟喹诺酮类（ 莫西沙星、吉米沙星 或 左氧氟沙星 750mg） 内酰胺类联合大环内酯类 3、对大环内酯类具高耐药性（ MIC16ug/mL ）肺炎 链球菌感染率较高（ 25%）的地区，无合并症的 患者，可考虑使用以上第 2点中所列举的可选药物 门诊患者分三类： Mandell LA,et al Clinical Infectious Disea
31、ses 2019;44:S27-S72 住院非 ICU病人的治疗 首选作用于呼吸道的呼吸喹诺酮类 其次可选用 - 内酰胺类联合大环内酯类 住院 ICU病人的治疗 内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松或氨苄西林 -舒 巴坦钠） 联合阿奇霉素或 联合作用于呼吸道的氟喹诺酮类 （对青霉素过敏的患者，推荐使用氟喹诺酮类或氨 曲南） IDSA/ATS住院 经验性抗菌素治疗 Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2019;44:S27-S72 分离的病原（ n=390） 分离的数量（） 肺炎 链 球菌 114(29.2) 肺炎克雷伯杆菌 60 (15.4) 流
32、感嗜血杆菌 59 (15.1) 铜绿 假 单 胞菌 26 (6.7) 金黄色葡萄球菌 19 (4.9) 结 核分枝杆菌 13 (3.3) 卡他莫拉氏菌 12 (3.1) 亚洲 CAP的病原学 其他病原 77（ 19.7） 肺炎支原体 61/556（ 11.0） 肺炎衣原体 55/411（ 13.4） 嗜肺 军团 杆菌 7/648（ 1.1） Song JH, et al Int J Antimicrob Agents 2019; 31:107-114 2019年中国成人年中国成人 社区获得性肺炎致病原流行病学调社区获得性肺炎致病原流行病学调 查查 Etiology Patients (%) M
33、ono-infection Mycoplasma pneumoniae 82 (13.44) Streptococcus pneumoniae 37 (6.07) Haemophilus influenzae 33 (5.41) Chlamydia pneumoniae 29 (4.75) Klebsiella pneumoniae 23 (3.77) Mixed infections 70 (11.48) Four pathogens: Mycoplasma pneumoniae+ Legionella pneumophila+ Klebsiella pneumoniae+ E.coli 1
34、 (0.16) Three pathgens 5 (0.82 ) Two pathgens 64 (10.49) Total 324 (53.11) 刘又宁，中华结核和呼吸杂志刘又宁，中华结核和呼吸杂志 2019, 第第 1期期 呼吸道感染趋势 -多种致病菌的混合感染 Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 2019:1-117 流感嗜血杆菌 10% 肺炎链球菌 46%金黄色葡萄球菌 5% 肺炎衣原体 14% 肺炎支原体 25% 社区获得性肺炎 流感嗜血杆菌 60%肺炎链球菌 15% 卡他莫拉氏菌 15% 金黄色葡萄球菌
35、 5% 肺炎衣原体 5% 慢性支气管炎急性发作 HAP Early phrase HAP Middle Phrase HAP Late Phrase 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 MSSA or MRSA 肠杆菌属肠杆菌属 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 , 大肠杆菌大肠杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 不动杆菌属不动杆菌属 嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌 HAP days 1 3 5 10 15 20 联合用药治疗铜绿假单胞菌感染 q 联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用 q 常用的联合治疗方案 -内酰胺类 +氨基糖苷类 哌拉西林 /他唑巴坦 +氨基糖苷类 头
36、孢他啶 +氨基糖苷类 -内酰胺类 +喹诺酮类 哌拉西林 /他唑巴坦 +CIP或 LVF 头孢他啶 + CIP或 LVF 不动杆菌感染的治疗 q 传统的单药治疗 Carbapenems Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam q 联合用药治疗 Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/ sulbactam +Aminoglycosides q 备用药物 Colistin/polymixin E Tigecycline 治疗感染？治疗细菌？治疗阴影 ? p “定植菌 ”与 “感染菌 ”的鉴别。 p
37、 是否一直在治疗 “定植菌 ”。 p 要注意患者的 “感染的证据 ”（体温、临床 症状与体征、血 WBC等）。 p 注意分析患者的 “细菌学证据 ”（痰、气道 分泌物、 BAL或 PSB标本的培养）。 p 抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴 影完全吸收！ 感染病人的辅助治疗 p痰液引流 p营养支持 p输血治疗 p镇咳 /祛痰 宿主 抗生素 病原菌 抗药 性 治 疗 损 害免 疫 杀 菌 耐 药 抗生素滥用的后果 q耐药性 -耐药基因的传播； q实验失败，用市售鸡蛋不能培养出细菌； q经济损失，大量养殖产品被退回销毁； q细菌耐药严重，病人花费大量医药费不能挽救生命； q真菌感染迅速增加，临床
38、诊治难度大； q影响机体的免疫功能。 国外抗生素的应用状况 应用范围 应用类型 有疑问的应用 人类用（ 50%） 医院（ 20%） 20%-50%不需要 社区（ 80%） 农业用（ 50%） 治疗用 20% 40%-80%可疑 预防或促进生长 80% BMJ 2019； 317： 609 1994-2019年年 3396株铜绿假单胞菌敏感率株铜绿假单胞菌敏感率 附加损害导致的耐药菌株 p 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) p 耐万古霉素肠球菌 (VRE) p 产超广谱 -内酰胺酶 (ESBLs) 菌株 p 产 AmpC酶菌株 p 多重耐药 (MDR)铜绿假单胞菌 p 多重耐药 (MDR)
39、不动杆菌 p 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 p 真菌感染 新药的研发是个系统工程 p10000个活性化合物被筛选 p250个进入到临床前动物实验 p5个进入临床研究 p1个成为新药产品 美国哈佛大学医学院研究人员从 PDR中，检查了 1975-2019年所有 FDA批准上市的药品共 548个，其 中 20药品曾受到警告或撤市 JAMA 2019, 287:2215 历时 10-15年，花费 8-12亿美元 新抗生素的产生途径正在枯竭 大多数具有研发能力的制药公司，尽管他们 增加了总的研发预算，但对抗生素市场日渐失 去兴趣 各大制药公司纷纷撤出或削减抗生素的研发 2019年，美国 FDA批准上市 8
40、9种新药，没有 一种是抗生素 Antibiotic resistance: the fight We will never win ！ Jean-Claude Pechere, University of Geneva and Marrakech, President, International society of Chemotherapy, switzerland Alternative Strategies: based upon a deeper comprehension of the bacterial life, include innovative vaccines and inhibition of virulence factors without killing the bacteria. Thank for your attention！
