1、社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 70% Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 2 医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细 菌菌 50%-60% 94.97 95.96 97.43 CHINET 2010-2012 肠杆菌科细菌 最需关注的 -内酰胺酶是 ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制 超广谱 -内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶 ) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶 KPC) MDR XDR or PDR 超广谱 -内酰胺酶（ exten
2、ded spectrum - lactamases， ESBLs） 是一类由质粒介导的 2be类 -内酰胺酶，能水解氧亚氨 基 -内酰胺抗生素，大多数能被 -内酰胺酶抑制剂如克 拉维酸（ CA）所抑制。 N S+NH3 C N O CH3 C NH O N S COO- R 头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等 Common ESBL producers: Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidal Salmonella (in some countries)
3、First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp. ESBLs are rare in: Guangzhou Zhejiang Shanghai Beijing Wuhan Henan Hong Kong 社区获得感染 ES
4、BLs流行情况 1. 2002-2003年 2. 中国 7个地区 3. 社区获得性感染 病人分离的革兰 阴性菌共 2099株 肠杆菌科细菌 产 ESBLs All (1651) E. coli (953) Klebsiella (357) Enterobacter Citrobacter, Serratia (175) ESBL + ? 16 17 ? Imipenem 0 0 0 0 Ertapenem 0 0 0 0 Cefotaxime 14.7 14.4 15.4 25.1 Ceftazidime (5.9) (2.7) (8.1) 20.0 Pip/taz 9.5 7.1 13.2
5、21.7 Ciprofloxacin 40.8 50.6 25.2 22.9 Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. ESBLs an emerging problem Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept 39:317 碳青霉烯类抗生素 产 ESBLs菌株血行感染： 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案 30天 病死 率 比较 ： Thirty-day mortality rates 碳
6、青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类 26.9% (7 of 26) 选择 碳青霉烯类抗生素 作为产 ESBLs菌株感染 的经验性治疗的合理性 ！Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimi
7、crobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 存活率 耐药性逐年增加 -CRAB是 21世纪的耐药哨兵事 件，是 21世纪的 MRSA % year 耐药性 (CHINET数据；不动杆菌） 30 The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae (CHINET Program: CHINA 2005-2012) Enterobacteriaceae K. pneumoniae 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 31 酶抑制剂复合制剂的地位酶抑制剂复合制剂的地位
8、轻中度感染：可选择头孢哌酮 /舒巴坦，哌拉西林 / 他唑巴坦 需加大剂量使用： 头孢哌酮 /舒巴坦 2g/3g， q8h； 哌拉西林 /他唑巴坦 4.5h， q6h 其他 -内酰胺 /-内酰胺酶复合制剂不推荐使用 产 ESBLs菌株感染 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量（ PK/PD参数的要求） 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的 AmpC 酶 （ 3-5%） 不作为产 ESBLs菌株 严重感染病人治疗的首选 ！ （近 10%病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469 MIC： 64mg/L M
9、IC： 16mg/L 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦舒巴坦 (2:1) PK/PD研究研究 MIC： 32mg/L 来自张菁教授 抗菌药物对产 ESBLs菌抗菌活性 3.0 Q12h 3.0 Q8h 8 2 18 4 30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 35 头霉素类头霉素类 对 ESBL稳定，不被水解 临床疗效不够理想 p外膜孔蛋白表达下降 p诱导或高产 AmpC酶 不建议作为产 ESBL菌株感染 一线治疗 可用于产 ESBL细菌感染的 降 阶梯治疗 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean
10、 J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 产 ESBLs菌株感染： 不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产 ESBLs菌株感染的有效性 但产 ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾， 20% 的产 ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产 ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产 ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如 1999年 15家医院中的 34肺克产 ESBLs，其中仅 42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆 （产 ESBLs菌株 70%以上耐药） Bell JM, et al. Pre
11、valence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lact
12、amase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441. 产产 ESBLs菌
13、株血行感染：病死率增加菌株血行感染：病死率增加 的危险因的危险因 素之一素之一 广谱头孢菌素的治疗广谱头孢菌素的治疗 Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574
14、4581 产产 ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染： 头孢菌素的经验头孢菌素的经验 性治疗疗效判断性治疗疗效判断 与与 MIC的相关性的相关性 Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 4
15、8,(12),p. 45744581 Susceptible： MIC 2 R 4 R 4 R 4 CLSI S 1 S 8 S 4 S 4 R 4 R 32 R 16 R 16 产产 ESBLs菌株感染：菌株感染： 不同抗菌药物不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较头孢吡肟 v体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示， 头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产 ESBLs菌株 MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南 /西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗 ICU 患者的院内肺炎 加大剂量（ 4
16、6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可 改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产 ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染 Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469 产产 ESBLs菌株感染临床决策菌株感染临床决策 1. 注重 ESBLs危险因素的评估； 2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择 （分层）； 3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量 应加大 )。 Clin Infect Dis. 2010 J
17、an 1;50(1):40-8. 危险因素和预后 西班牙 13家三甲医院 2004.102006.16000， 000病人 产 ESBL大肠埃希菌引起社区发作性 败血症危险因素的多变量分析 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 影响预后的因素 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637 2012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004， 2008年指南基础上修订 脓毒症指南病情严重程度分级脓毒症指南病情严重程度分级 sepsis：感染（确诊或拟诊）
18、存在且合并 全身感染表现 severe sepsis： sepsis+继发于感染的急性 器官功能不全或组织低灌注 septic shock： severe sepsis+液体复苏不 能改善的持续低血压 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 51 Sepsis诊断依据诊断依据 1. 一般变量 体温 38.3或 90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡（ 20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖（ 7.7mmol/l） 2. 炎症变量 WBC 增多或减少（ 12000/ul 或 10% CRP2倍以上 PCT2倍以上 3. 血流动力学变量 低动脉压： SBP1.5或 APTT60s 肠梗阻（无肠
19、鸣音） 血小板减少（ 70umol/L） 5. 组织灌注变量 高乳酸血症（ 1mmol/L） 毛细血管再灌注下降 Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. Severe sepsis 定义： sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下 任一条由感染导致） vSepsis导致的低血压： SBP34.2umol/L 血小板 1.5 53 重症脓毒症及脓毒性休克重症脓毒症及脓毒性休克 severe sepsis： sepsis+继发于感染的急性 器官功能不全或组织低灌注 septic shock： severe sepsis+液体复苏不 能改善的持续低血压
20、Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637 Infection Parasite Virus Fungus Bacteria Trauma Burns Sepsis SIRSSevereSepsis Severe SIRS Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines shock BSI 55 重症肺炎的诊断依据重症肺炎的诊断依据 1. 意识障碍 2. 呼吸频率 30 次 /分 3. 少尿，尿量 20 ml / h 或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要 透析治疗 4. 动脉收缩压 90 mmHg 5. PaO2
21、60 mmHg， PaO2/ FiO250% 7. 并发脓毒性休克 8. 呼吸衰竭：动脉血气分析 PaO250 mmHg ， PaO2/ FiO2300 9. 消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫 性血管内凝 根据病情分层治疗根据病情分层治疗 国内国内 ESBLs菌株感染治疗菌株感染治疗 1. 严重感染的病人：碳青霉烯类； 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普 深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类； 3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重； 4. 环丙沙星 85% 左右耐药；阿米卡星 50% 左右耐药。 临床病例临床病例 p患者曹 ，女， 70岁， p发
22、热、呕吐伴腹泻 2天，就诊肠道门诊 p血常规： WBC 22.4*109/L ， N 93.7% pCRP:258.5mg/L 临床诊断是： 细菌感染性腹泻继发败血症 临床病例临床病例 pPCT： 20.8ng/ml p肾功能： Bun 11.21mmol/L， Cr 236umol/L 大便常规 治疗及体温变化治疗及体温变化 头孢曲松 2g， q12h 碳青霉烯类（泰能 0.5g， q8h） 年龄 60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用 特别的抗菌药物：氨基青 霉素、头孢菌素、氟喹诺 酮类 侵袭性泌尿道操作 ARCH INTERN MED/VOL 16
23、8 (NO. 17), SEP 22, 2008 社区获得性产 ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素 7月 25日血培养产 ESBLs大肠埃希菌 其他有其他有 ESBLs危险因素的感染危险因素的感染 胆道感染 泌尿道感染 腹腔感染 肝脓肿 等感染 没有继发 severe sepsis septic shock 可以首选 高剂量的 复合制剂 ，疗效不 佳时改为 碳青霉烯 类 何礼贤教授总结的： 产 ESBLs菌感染治疗策略 区别化 （区分感染靶器官，病情严重 性分层） 地方化 （ 当地 ESBLs类型、分布、药 敏） 规范化 （基本原则、有效药物及其选 择） 多样化 （避免集中使用单一药物增加 耐
24、药选择性压力） ESBLs问题 u社区感染不少病人存在，院内感染很高； （产 ESBLs危险因素的评估极为重要） u重症感染病人起始的恰当治疗影响预后； （病情评估是选用药物的重要参考因素） uESBLs仍需检测； （产 ESBLs菌株感染，即使药敏敏感，没 有明确的低 MIC值，头孢菌素仍不能用） 肠杆菌科为可能病原体感染 1.产 ESBL危险因素判断 2.病情危重判断 头孢菌素，喹诺酮类等 轻中度：头孢哌酮 /舒巴坦 哌拉西林 /他唑巴坦 重症感染：碳青霉烯类 YES NO 降阶梯治疗：复合制剂 头霉素类，氧头孢烯类 1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗 2.监测症状、体征、血炎症指标变化
