血液科革兰阳性菌感染治疗策略.ppt

1、血液科革血液科革 兰兰 阳性菌感染治阳性菌感染治 疗疗 策略策略 血液科患者粒 细 胞缺乏后感染的特点 合理的 经验 性治 疗 革 兰 阳性菌血流感染的方案 达托霉素 经验 性治 疗 革 兰 阳性菌血流感染的一 线选择 目目 录录 非感染性 发热 （ 2-6%） 不明原因 发热 （ 45-50%） 血培养确 诊 的感染 （ 25-30%） 临 床 诊 断 的感染 （ 20-25%） 注：数据收集自 Texas M. D. Anderson Cancer Center 厌 氧菌感染（ 0-4%） 单 一 G+菌感染 （ 45-50%） 多种微生物感染 （ 25-30%） 单 一 G-菌感染 （

2、15-20%） 中性粒 细 胞缺少患者 发热 的分 类 粒缺患者 发热 后的血培养 结 果 Kenneth V.I. Rolston. Management of the Neutropenic Patient with Fever. Springer,2011. 血液科患者感染血液科患者感染 发热发热 的特点：血培养阳性率低的特点：血培养阳性率低 中性粒 细 胞缺乏后 发热 的患者，其中 血培养 能确 诊 病原菌的 约 占 25-30%，大部分 为 不明原因 发热 ，而血培养阳性 结 果中， G+菌 至少占 45-50%。 112次院内感染血培养阳性率 血培养阳性 结 果的菌种分布 其中血培

3、养多次阳性患儿 6例，血培养 单 次阳性患儿 12例。血培养 检 出革 兰 阳性菌 16次 (57.0 )，革 兰 阴性菌 12次 (43.0 )。 儿童急性白血病院内感染 临 床 观 察，中国小儿血液与 肿 瘤 杂 志， 2012； 17（ 1）： 22-25 回 顾 性研究， 纳 入 43名急性白血病儿童的 246次住院史 进 行分析，治 疗 期 间 存在不同程 度的粒 细 胞减少，共 发 生院内感染 112例， 发热 患儿的血培养阳性率 为 25%。 血液科患者感染血液科患者感染 发热发热 的特点：血培养阳性率低的特点：血培养阳性率低 注： 结 果来自皮肤黏膜、血液和尿液的培养 结 果，

4、共采集到 3624例菌株。 血液系 统恶 性 肿 瘤患者粒缺 发热 的 细 菌培养 结 果 变 化 1.Mebis J, Jansens H, et al， Infect Drug Resist. 2010;3:53-61. 2.中国中性粒 细 胞缺乏伴 发热 患者抗菌 药 物 临 床 应 用指南 血液科患者感染血液科患者感染 发热发热 的特点：大部分的特点：大部分 为为 G+菌所致菌所致 3624例菌株 1中， G+菌占主要部分， 约 53.2%， 值 得重 视 的是， 我国耐 药 性革 兰 阳性菌属 2引起粒缺患者感染 发热 呈 增加 趋势 ，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA）和耐

5、万古霉素 肠 球菌（ VRE）等。在一些血液病中心， MRSA的比例超 过 90%，甚至达到 100%。 中性粒 细 胞缺乏 (OR=6.8;P=0.001) 初始或复 发 的 急性白血病 (OR=5.9;P 0.01) 住院 时间 20d (OR=2.3; P=0.008) 年 龄 60岁 (OR=1.4； P=0.04) 留置 导 管 (OR=1.7; P=0.01) 糖尿病 (OR=1.5; P=0.03) 血液科患者 感染的 高危因素 1. 韩 冰等 . 中 华 医学 杂 志 . 2006;10:664-668 . 2. 李佩文等 . 现 代医院 . 2005;5(11):40-42.

6、 粒缺患者的感染特点： 病情危重，病死率高 临 床表 现 不典型 少有局部病灶表 现 早期确 诊难 感染容易 扩 散 多 为 院内感染，耐 药 率高 多重感染 常用抗生素 疗 效差 中性粒中性粒 细细 胞缺乏是血液病患者院内感染重要危胞缺乏是血液病患者院内感染重要危 险险 因素因素 Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201. 粒粒 细细 胞胞 计计 数越低，患者的感染数越低，患者的感染 发发 生率越高生率越高 感染比例 (%) 粒 细 胞数 (mm3) 1000 粒 细 胞缺乏 粒 细 胞减少 粒 细 胞 计 数小于 1

7、00时 ，患者 发 生感染的比例最高 Araoka H, Baba M et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 May;29(5):605-8. P=0.004 P=0.02 粒粒 细细 胞减少与胞减少与 导导 管相关性感染均与血液病管相关性感染均与血液病 患者患者 死亡死亡 密切相关密切相关 回 顾 性研究，从 1996年 -2009年，共收集 53名菌血症患者，其中有血液病者 30人，接受造血干 细 胞移植者 23人 。整体死亡率 为 51%。存在粒 细 胞减少与 导 管相关感染的患者死亡率 显 著高于存活率。 生物被膜的形成是心 脏 瓣膜

8、 /导 管 /植入物等感染治 疗 失 败 的重要机制 生物生物 被膜：被膜： 导导 管相关性感染不能忽管相关性感染不能忽 视视 的的 问题问题 血液科患者粒 细 胞缺乏后感染的特点 合理的 经验 性治 疗 革 兰 阳性菌血流感染的方案 达托霉素 经验 性治 疗 革 兰 阳性菌血流感染的一 线选择 目目 录录 体格 检查 ： -左 侧 手臂 PICC置管，腹股沟淋巴 结肿 大，肛 周截石位 3点方向 见 2*2cm肿块 ，触之有波 动 感，表面 见脓 性分泌物，色白， 发 臭。 实验 室 检查 -血常 规 ： 白 细 胞 0.2109/L 中性粒 细 胞 15% 影像学 检查 -胸 片：肺 纹

9、理增粗，未 见 明 显 渗出。 患者，男，患者，男， 32岁岁 ， “确确 诊诊 急性粒急性粒 细细 胞白血病胞白血病 3月，月， PICC 置管后置管后 发热发热 2天天 ”入院入院 问题问题 能否确 认 此感染是何种革 兰 阳性菌？ 是否抓住了抗感染的 时 机？ 粒缺状 态 下如何 选择 抗生素？ 怀 疑 导 管感染 时 除了拔管 还 能做什么 ？ 问题问题 能否确 认 此感染是何种革 兰 阳性菌？ 12座城市采集 到 的 MRSA比例 北京 36.7% 广州 43.9% 杭州 41.7% 上海 59.5% 沈阳 45.5% 天津 23.5% 武 汉 31.6% 西安 76.2% 其他四城

10、 60.0% 整体 47.5% MRSA与与 MSSA在国内的分布情况在国内的分布情况 从中国的 12座城市 16所医院采集 连续 的、不重复的金黄色葡萄球菌分离株。在采集到的 236 株金葡菌中， MRSA占 47.5%（ 112/236） ,MSSA占 52.5%(124/236)。 Int J Antimicrob Agents. 2013 Sep;42(3):211-9. 国 际 多中心 III期 临 床 试验证实 ，达托霉素 单药 治 疗 金黄色葡萄球菌（ MRSA和 MSSA） 导 致的血流感染（伴 或不伴 发 感染性心内膜炎）， 疗 效均不 亚 于相 应 的治 疗标 准 且达托霉

11、素治 疗 MRSA和 MSSA感染 疗 效一致 Fowler VG Jr， N Engl J Med， 2006； 355:653-665 达托霉素达托霉素 对对 MRSA和和 MSSA感染感染 疗疗 效一致效一致 成功率差异（ 95% CI）： 12.6%（ -7.4， 32.6） 成功率差异（ 95% CI）： -4.0%（ -20.3， 12.3） 万古霉素治万古霉素治 疗疗 MSSA菌血症增加死亡率菌血症增加死亡率 Study Size,No. Vancomycin vs-Lactam ResuleaStudy Year Design Outcome Vancomycin therap

12、y vs -Lactam therapyb Chang et al19 2003 Prospecive cohort 505 Bacteriologic failurec 19%vs0% OR,6.5(1.0-53) Khatib et al20 2006 Prospecive cohort 120 Overall mortality 27%vc12% HR,2.3(1.1-4.9) Stryjewski et al21d 2007 Prospecive cohort 123 Treatment failure 31%vs13% OR,3.5(1.2-13) Lodise et al6e 20

13、07 Retrospective cohort 84 Infection-ralated mortality 39%vs11% OR,6.5(1.4-29) Kim et al22 2008 Retrospective case-control 27 Infection-ralated mortality 37%vs11% OR,3.3(1.2-9.5) Schweizer et al23 2011 Retrospective 267 30-day in-hospital mortalily 20%vs3% HR,4.8(2.1-11)f Chan et al24 2012 Retrospec

14、tive cohort 293 094 Hospitalization rate 12.5vs7.2g HR,1.6(1.2-2.2)f Vancomycin therapy vs vancomycin therapy de-escalated to -Lactam Lodise et al6e 2007 Retrospective cohort 84 Infection-ralated mortality 33%vs41% NS Schweizer et al23 2011 Retrospective cohort 267 30-day in-hospital mortalily 20%vs

15、7% HR,3.2(1-10) Vancomycin therapy de-escalated to -Lactam therapy vs -Lactam therapy Khatib et al25 2006 Prospecive cohort 168 Persistent bacteremia 56%vs37% P=.03 Lodise et al6e 2007 Retrospective cohort 84 Infection-ralated mortality 41%vs11% Not reported MIC90 达托霉素 万古霉素 利奈 唑 胺 替考拉宁 MSSA 0.25 1 4

16、 0.5 MRSA 0.5 1 4 1 MSSE 0.5 1 1 2 MRSE 0.25 2 2 4 粪肠 球菌 1 2 2 0.12 粪肠 球菌（ VAN-R） 1 256 2 64 屎 肠 球菌 4 1 2 0.5 屎 肠 球菌 (VAN-R) 4 256 2 64 一 项 2759株从北美患者分离的革 兰 阳性 临 床菌株（包括耐 药 性菌株） 不同抗生素 对 常 见 革 兰 阳性病原菌的 MIC90的比 较 ，达托霉素活性最 强 SaderHS, Fritsche TR. Jones RN. Antimicrobial activity of daptomycin testede an

17、ginst clinical strains of indicated species isolated in North American medical centers(2003). Diagn Microbiol infectDis2005; 53:329-332 G+菌治菌治 疗药疗药 物抗菌活性比物抗菌活性比 较较 达托霉素达托霉素 对对 大多数大多数 G+菌具有菌具有 100%敏感性敏感性 1. 张 菲菲，等 .达托霉素 对 2679株革 兰 阳性球菌体外抗菌活性的研究 .中 华 内科 杂 志， 2013,52（ 6）： 474-479. 2. Clin.Microbiol. Re

18、v. 2013,26(40:759. 细 菌（株数） 达托霉素的 MIC50值 （ mg/L） 达托霉素的 MIC90值 （ mg/L） 敏感率（ %） 金黄色葡萄球菌 MSSA(530) 0.5 0.5 100% MRSA(448) 0.5 0.5 100% 凝固 酶 阴性葡萄球菌 MRSCoN(410) 0.25 0.5 100% MSSCoN(77) 0.25 0.5 100% 肺炎 链 球菌 青霉素不敏感 (297) 0.125 0.25 100% 青霉素敏感 (174) 0.064 0.125 100% 耐万古霉素 肠 球菌 (17) 2 2 100% -溶血 链 球菌 (221)

19、0.008 0.032 100% CLSI建 议 的达托霉素敏感性折点 MIC(g/ml)2 葡萄球菌，草 绿 色 链 球菌， b-溶血性 链 球菌 1mg/L； 粪肠 球菌（ VanS） 4mg/L 万古霉素、替考拉宁、达托霉素、替加 环 素、 头孢 吡普、和利奈 唑 胺 对 于 hVISA/VISA的活性 a. VISA株的 MIC为 ：万古霉素 4mg/l，替考拉宁 8mg/l，达托霉素 0.5mg/l，替加 环 素 0.25mg/l， 头孢 吡普 0.5mg/l 利奈 唑酮 1mg/l. b. VAN:万古霉素 TEC: 替考拉宁 DAP: 达托霉素 TGC: 替加 环 素 BPR:

20、头孢 吡普 LZD: 利奈 唑酮 c. R: 耐 药 I: 中 间 S: 敏感 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2009, p. 36423649 达托霉素达托霉素 对对 hVISA/VISA菌株保持敏感性菌株保持敏感性 从 2005-2007年从国内 14个城市搜集到的 1012种万古霉素敏感的 MRSA分离株中，异 质 性万古霉素中介 金黄色葡萄球菌（ hVISA）的比例 为 13%-16%。 组 抗生素 b 敏感性 类别 c 累 积 百分比隔离抑制 MIC(mg/l) % R % I % S MIC50 MIC90 MICrang

21、e 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 16 (mg/liter) (mg/liter) (mg/liter) hVISA/VIS A (n=27) VAN 0 3.7 96.3 1 2 0.5-4 0.0 0.0 3.70 85.2 96.3 100 100 TEC 0 0 100 2 8 0.5-8 0.0 0.0 3.70 25.9 66.7 85.2 100 DAP 0 0 100 0.5 1 0.25-1 0.0 14.8 88.9 100 100 100 100 TGC 0 0 100 0.25 0.25 0.032-0.5 44.4 92.6 100 100 1

22、00 100 100 BPR 0 0 100 2 2 1-4 0.0 0.0 11.1 33.3 96.3 100 100 LZD 0 0 100 1 2 0.5-2.0 0.0 0.0 33.3 85.2 100 100 100 病原菌 达托霉素 万古霉素 -内 酰 胺 类 MSSA + ？ + MRSA + + - VRE + - - hVISA + + ？ Other G+ + ？ + 对 于未知 类 型的 细 菌，达托霉素基本都能覆盖到， 发 生不恰当用 药 的机会 较 少 如果不知道如果不知道 G+ BSI是哪种病原菌（是哪种病原菌（ MRSA、 MSSA、 VRE或或 hVISA）

23、，如何），如何 选择药选择药 物？物？ 问题问题 是否抓住了抗感染的 时 机？ *早期与延 迟 治 疗 的 节 点是 44.75小 时 百分比 感染造成的死亡率 住院 时间 延 迟 治 疗 * (n=48) 早期治 疗 (n=119) 天数 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 14 20 19 33 P=.05 P=.05 未及 时 使用 适当 的抗生素 治 疗导 致 较 高 的致死率及 延 长 住院 天数 Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, et al. Outcomes analysis of delayed antib

24、iotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 延延 迟迟 的抗生素治的抗生素治 疗疗 危害重大危害重大 CHEST 2009； 136:1237-1248 生存率 优势 比 金葡菌 肺炎 链 球菌 肠 球菌 其他 链 球菌 大 肠 杆菌 克雷伯氏杆菌 肠 杆菌属 铜绿 假 单 胞 菌 白色念珠菌 非白色念珠菌 初始不恰当的抗生素治初始不恰当的抗生素治 疗疗 增加死亡率增加死亡率 达托霉素 2小 时 即可降低 3log10的 M

25、RSA菌落 单 位，达到 杀 菌效果， 4小 时 即可 灭杀 MRSA至最低 检测 范 围 Crit Care Med 2006; 34:15891596. 达托霉素有快速达托霉素有快速 杀杀 菌效果菌效果 达托霉达托霉 素快速素快速 强强 效的效的 杀杀 菌特性菌特性 动 物 实验 表明：达托霉素 对 于感染 MRSA的宿主，无 论 健康或粒缺，均有快速、 强 效的 杀 菌活 性 问题问题 粒缺状 态 下如何 选择 抗生素？ 药 物 分 类 靶点 活性 抗菌 谱 备 注 替加 环 素 四 环 素 类 核糖体 抑菌 广 谱 混合感染 利奈 唑 胺 恶唑烷酮类 核糖体 抑菌 窄 谱 肺部渗透性好

26、 达托霉素 脂 肽类 细 胞膜 快速 杀 菌 窄 谱 菌血症，生物膜 替考拉宁 糖 肽类 细 胞壁 缓 慢 杀 菌 窄 谱 毒性低于万古 万古霉素 糖 肽类 细 胞壁 缓 慢 杀 菌 窄 谱 临 床 经验 丰富 抗抗 MRSA药药 物的物的 对对 比比 杀杀 菌菌 剂剂 vs抑菌抑菌 剂剂 对对 MRSA的效果的效果 Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4665-4672 体外 试验 ： 评 估利奈 唑 胺（ 抑菌 剂 ）、万古霉素和达托霉素（ 杀 菌 剂 ） 对 中等接种量（ 5.5log10 CFU/g） 的 MRSA的抗菌效果。 效果 ：达托霉素

27、和万古霉素均在 试验 期 间 达到 99.9%杀灭 的 杀 菌效果 （接种量分 别 降低 3.340.8 log10 CFU/g和 3.280.4 log10 CFU/g ） ， 而 利奈 唑 胺 仅显 示 抑菌作用 。 效率 ： 达托霉素 4小 时 达成 杀 菌作用，万古霉素 32小 时 达成 杀 菌作用，利奈 唑 胺全程 为 抑菌作用。 达托霉素达托霉素 在在 G+菌菌 感染的中性粒感染的中性粒 细细 胞减少症患者胞减少症患者 的的 应应 用用 Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN N

28、EUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15, 2010, Boston, MA 多中心 观 察性病例回 顾 ：研究 对 象 为 242名革 兰 阳性菌感染的中性白 细 胞减少症患者 给药 方案 ： 治 疗 初始 剂 量：达托霉素 6mg/kg（ min3mg/kg,max8mg/kg） 疗 程（中位 时间 ）： 14天 (min1天， max119

29、天 ) 评 估 标 准：达托霉素 对 革 兰 阳性菌感染的中性白 细 胞减少症患者的 疗 效 评 估（治愈、改善、失 败 ）及安 全性 评 估 中性粒 细 胞减少症并不影响达托霉素的治 疗 成功率且 剂 量 6mg/kg显 示了高的治 疗 成功率 达托达托 霉素可有效治霉素可有效治 疗疗 各种革各种革 兰兰 阳性菌感染阳性菌感染 Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS

30、50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15, 2010, Boston, MA 多中心 观 察性病例回 顾 ：研究 对 象 为 242名革 兰 阳性菌感染的中性白 细 胞减少症患者 给药 方案 ： 治 疗 初始 剂 量：达托霉素 6mg/kg（ min3mg/kg,max8mg/kg） 疗 程（中位 时间 ）： 14天 (min1天， max119天 ) 评 估 标 准：达托霉素 对 革 兰 阳性菌感染的中性白 细 胞减少症患者的 疗 效 评 估（治愈、改善、失 败

31、）及安 全性 评 估 有效的 经验 性抗菌 药 物治 疗 需要 选择 具有 杀 菌活性和 良好安全性的 药 物。 中国中性粒 细 胞缺乏伴 发热 患者抗菌 药 物 临 床 应 用指南 A) no antibiotic (B) DAP 8 mg/L for 1 h C) DAP 8 mg/L for 24 h. 细 菌暴露于达托霉素 1或 4小 时 后，出 现 异常 过 夜以后， 细 菌融合成 团 ，数量减少 细 菌死亡，但仍保持完整。 Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49. - 可以减少因 细 菌死亡溶解而 释 放 细 菌 组 分

32、入血所引起的毒性反 应 达托霉素达托霉素 杀杀 菌不溶菌：减少毒性成分菌不溶菌：减少毒性成分 释释 放放 作用位点在 细 菌 细 胞膜 与 G+菌 细 胞膜不可逆 结 合 使 细 胞膜快速去极化 导 致 细 菌非溶解性死亡 对 生 长 期和静止期 细 菌均有快速 杀 菌作用 Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Antimicrob Agents Chemother. 分子式： C72H101N17O26 分子量： 1620.67 亲 脂端 达托霉素 首个全新 环 脂 肽类 全新一 类 抗生素，具有独特的 杀 菌机制 达托霉素独特的作用机制保达托霉素

33、独特的作用机制保 证疗证疗 效效 Antimicrob Agents Chemother 2004;48:63-68. 达托霉素的效果与达托霉素的效果与 AUC/MIC的关系的关系 2 log killing for S. aureus Daptomycin AUC/MIC 800 Dose mg/kg AUC 0-24hr Daptomycin MIC = 0.25 Daptomycin MIC = 0.5 Daptomycin MIC = 1 Daptomycin MIC = 2 AUC/MIC 4 494 1976 988 494 247 6 632 2528 1264 632 316

34、8 858 3432 1716 858 429 10 1039 4156 2078 1039 520 12 1277 5108 2554 1277 639 2-log killing Static Effect Ashley D. Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 2012： 1743180 Daptomycin 6mg/kg Daptomycin 8mg/kg Daptomycin 10mg/kg Daptomycin 12mg/kg Lineolizd E. faecium isolates(09-184D1051) E. faecium is

35、olates(EFm11499) E.faecalis isolate (EFs11496) 评评 估达托霉素和利奈估达托霉素和利奈 唑唑 胺胺 对对 VRE的抗菌活性：的抗菌活性： 一个体外一个体外 赘赘 生物的生物的 PK/PD模型模型 达托霉素治 疗 粒 细 胞缺乏患者革 兰 阳性菌血流感染 ,中 华 血液学 杂 志， 2013； 34（ 12）： 1065-1067 达托霉素高效治达托霉素高效治 疗疗 粒缺患者革粒缺患者革 兰兰 阳性菌血流感染阳性菌血流感染 达托霉素治 疗 后血培养 转 阴率（ n=12 ） 急性白血病及淋巴瘤接受化 疗 后出 现 粒缺的患者共 16例，高 热 后血培

36、养或 脓 液培养阳性、 发现 G+菌的 12例。 之前均接受碳青霉 烯类 抗菌治 疗 ，若体温持 续 在 38.5 以上或血液培养示 G+菌后 则 改用达托霉素治 疗 ： 6mg/kgd，中位 疗 程 7.2(3.0 15.0)d。 16例患者 应 用达托霉素治 疗 后 48h有 10例体温降至正常，其余 6例均 较 前降低 1.5 以上， 平均退 热时间为 1.9 d。停止达托霉素治 疗 1个月后无一例出 现 G+菌感染及感染相关性死亡。 问题问题 怀 疑 导 管感染 时 除了拔管 还 能做什么 ？ PICC在国内的在国内的 应应 用情况用情况 赵树 娟，广 东 省三 级 医院 经 外周静脉

37、置入中心静脉 导 管 (PICC)的 应 用 现 状的 调查 研究， 2010 常 见 PICC置管原因（ n=491） 调查 广 东 省 67家三 级 医院，其中 58家 已 经 开展 PICC置管技 术 ，开展 PICC技 术时间 ：最早 为 1994年， 最晚 为 2009年，开展 PICC应 用最多的科室 为 肿 瘤科 、 血液科 、 化 疗 科 和 放 疗 科 。 PICC主要用于多周期的化 疗药 物治 疗 (82.1 )， 长 期 补 液治 疗 (73.1 )，缺乏外周静脉通道的患者 (50.7 )，全静脉 营 养的 输 注 (44.6 )。 疑似疑似 PICC相关感染中有多少相关

38、感染中有多少 诊诊 断明确？断明确？ 王 晓 秋， 12例老年 肿 瘤患者 PICC导 管相关性血行感染的 观 察及 护 理，中国 实 用医 药 ， 2012； 7（ 20）： 195- 196 188例留置 PICC的老年 肿 瘤患者中， 12例 怀 疑 发 生 导 管相关性血流感染，拔管后行 导 管尖端培养与 血培养。 12例患者中，其中 6例 导 管尖端及血 细 菌培养均 为 阳性， 4例 仅 血培养 为 阳性， 2例 导 管尖端和血 培养均 为 阴性。能确 诊导 管相关性血流感染的占 50%。 Mean CFU/ml of MRSA in Biofilm 达托霉素达托霉素 对对 生物被

39、膜下的生物被膜下的 细细 菌仍有菌仍有 杀杀 菌活性菌活性 Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:16561660 Dapto, 达托霉素 ; Lzd,利奈 唑 胺 ; Vanco,万古霉素 ; Tige, 替加 环 素 ; Mino,米 诺环 素 ; Rifam,利福平 不同抗生素使用 24h后 对 生物被膜下的 MRSA的作用效果 在 MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比 较 在 MRSA生物被膜模型中的 时间杀 菌曲 线 Antimicrobial Agents and Chemotherapy， Dec.

40、2004， P 4665-4672. 达托霉素达托霉素 对对 静止生静止生 长长 期期 MRSA保持快速保持快速 杀杀 菌活性菌活性 金黄色葡萄球菌 ATCC 29213导 管感染模型 生 长对 照 ; 万古霉素 1g q12h; 利奈 唑 胺 600mg q12h. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 792795 万古霉素和利奈万古霉素和利奈 唑唑 胺胺 对对 生物被膜微生物缺乏活性生物被膜微生物缺乏活性 血液科患者粒 细 胞缺乏后感染的特点 合理的 经验 性治 疗 革 兰 阳性菌血流感染的方案 达托霉素 经验 性治 疗 革 兰

41、 阳性菌血流感染的一 线选择 目目 录录 理想的抗 G+菌血流感染的 药 物 应 有以下特点 : -快速的 杀 菌活性 -对 生物披膜的穿透性好 -给药须 方便 -良好的安全性 -对 不同 类 型菌株如 MSSA,MRSA,h-VISA and VRE有相似的 疗 效 Minerva Anestesiol 2011;77:821-7 理想的理想的 经验经验 性治性治 疗疗 革革 兰兰 阳性菌感染阳性菌感染 药药 物的特点物的特点 Minerva Anestesiol 2011;77:821-7. -：不用于此适 应 症； +：二 线 替代 药 物； +： 对 此适 应 症 为 良 药 ； +：

42、 对 此适 应 症 为 极佳 药 物 金黄色葡萄球菌感染 经验 性治 疗药 物 药 物 皮肤及 软组织 感染 肺炎 导 管相关性血流感染 血流感染 万古霉素 + + + + 替考拉宁 + + + + 达托霉素 + - + + 利奈 唑 胺 + + + + 替加 环 素 + + + + 达托霉素是理想的抗达托霉素是理想的抗 G+菌血流感染菌血流感染 药药 物物 Infectious Diseases 2009; 48:S2549. Dr.Ralph Corey： 达托霉素 对 MRSA及 MSSA均 显 示出良好 疗 效，推荐作 为 疑似 金葡菌感染的 经验 性治 疗选择 。 专专 家推荐达托霉

43、素用于家推荐达托霉素用于 经验经验 性治性治 疗疗 IDSA指南最高指南最高 级别级别 推荐使用达托霉素推荐使用达托霉素 Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin- Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infectious Diseases, 2011: 1-38. 推荐等 级 M

44、RSA所致菌血症和心内膜炎 MRSA所致 cSSTI MRSA所致肺炎 达托霉素 A-I A-I 万古霉素 A-II A-I A-II 利奈 唑 胺 A-I A-II IDSA： 美国感染性疾病学会， MRSA： 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌， cSSTI： 复 杂 性皮肤及 软组织 感染 体外研究表明，达托霉素可与肺泡表面活性物 质结 合， 导 致抗菌活性被抑制。 表面活性物 质 百分比 The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:214952 达托霉素不适用于肺炎达托霉素不适用于肺炎 达托霉素没有治 疗 肺炎的适 应 症，但也没有治 疗 肺炎的禁忌

45、症 由于少量达托霉素在肺泡中被肺泡表面活性物 质结 合，影响其 对 气道源性肺炎的 疗 效 肺泡表面活性物肺泡表面活性物 质质 抑制达托霉素抗菌活性的机制抑制达托霉素抗菌活性的机制 肺泡表面活性物 质 中 约 含 有大概 10%的磷脂 酰 甘油成 分 磷脂 酰 甘油（ PG）是达托霉素作用于 革 兰 阳性菌 细 胞膜的关 键 成分 回 顾 性、非干 预 性、多中心研究，从 2006-2010共收集 2041名 以达托霉素 进 行 经 验 性抗感染治 疗 的患者，下 图为细 菌培养所 发现 的 细 菌 类别 。 *图 表中 仅 包含行 细 菌培养与 鉴 定者。 S. aureus：金黄色葡萄球菌

46、； CoNS：凝固 酶 阴性葡萄球菌； Enterococci： 肠 球菌； Streptococcus spp： 链 球菌属； 国外国外 经验经验 ：达托霉素：达托霉素 经验经验 性治性治 疗疗 切切 实实 可靠可靠 21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2041名 患者以达托霉素 进 行 经验 性抗感染治 疗 后均有 较 高的成功率 SSTI：皮肤与 软组织 感染； Bacteraemia：菌血症； Foreign body/Prosthetic：植入物 /假体感染； Endocard

47、itis：感染性心内膜炎； Osteomyelitis：骨髓炎 达托霉素达托霉素 经验经验 性治性治 疗疗 不同疾病均有良好效果不同疾病均有良好效果 21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 达托霉素 对 不同 细 菌 进 行 经验 性抗感染治 疗 后均有 较 高的成功率 MRSA：耐甲氧西林金葡菌； MSSA：甲氧西林敏感金葡菌； CoNS：凝固 酶 阴性葡萄球菌； Enterococcus： 肠 球菌； Streptococcus： 链 球菌 达托霉素达托霉素 经验经验 性治性治 疗疗 不

48、同致病菌均有良好效果不同致病菌均有良好效果 21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases CUBICIN (daptomycin for injection) for Intravenous Use Initial U.S. Approval:2003 达托霉素的吸收、分布、代达托霉素的吸收、分布、代 谢谢 、消除、消除 过过 程程 吸收 (生物利用度 ) A 4mg/kg 一天一次静脉注射 第三 剂 达到 稳态 稳态时 的 Cmax 57.8ug/ml 稳态时 平均 AUC24h 494ug.h

49、/ml 分布 D 蛋白 结 合率： 92% 表 观 分布容 积 ： 0.1L/Kg 分布在血流丰富的 脏 器 CSF浓 度 ： 7.5%血 浆浓 度 代 谢 M 未 发现结 构性和毒性代 谢 不抑制或 诱导细 胞色素 P450 酶 消除 E 肾 清除率 为 0.17 0.2 ml/minkg 70-85%以原型 经肾 清除 清除半衰期 7.4-8.1h 血液科患者感染以革 兰 阳性菌 为 主，我国耐 药 性革 兰 阳性菌属引起粒 缺患者感染 发热 呈增加 趋势 。 达托霉素 对临 床常 见 G+菌具有 100%的敏感性，独特机制保 证 强 效 杀 菌，迅速 缓 解病情， 对 生物被膜下的 细 菌仍有 杀 菌活性。 达托霉素是理想的 经验 性抗 G+菌血流感染