1、生物制药工程 生物制药工程集生物学、医学、药学的 先进技术为一体，以组合化学、药学基 因、功能抗原学、生物信息学、纳米技 术等高技术为依托，以分子遗传学、分 子生物、生物物理等基础学科的突破为 后盾形成的一门发展中的学科。 总论 内容提要 一、 生物药物生物药物 二、生物技术简介二、生物技术简介 三、现代三、现代 生物制药概论 药物指用来预防、治疗和诊断或用于调节机体 生理功能，促进机体康复、保健的物质。 药物一般可分为预防药、治疗药、诊断药和保 健药，有些药物同时具有预防、治疗和保健作 用。 化学药物 常见药物有三大类 生物药物 中草药 一、生物药物 生物药物 是指利用生物体、生物组织或其成
2、分， 综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学 、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造 而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。 广义的生物药物 包括从动物、植物、微生物等 生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的 各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成 的天然物质类似物。 v天然生化药物 v生物制品 v生物技术药物 v天然生化药物 v生物制品 v生物技术药物 指天然存在于生物体（动物、植物、微生物和海洋生物）， 通过提取、分离、纯化获得的药理有效成分。 其化学本质多数已比较清楚，故一般按其化学本质和药理作 用进行分类和命名。 分为氨基酸类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物 、核
3、酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、细胞 生长因子与组织制剂等。 v天然生化药物 v生物制品 v生物技术药物预防用制品 治疗用制品 诊断用制品 主要指各种疫苗（如卡介苗、甲肝疫苗、白喉类毒素） 特异性治疗用品 如狂犬病免疫球蛋白 非特异性治疗用品 白蛋白 免疫诊断用品 如结核菌素单克隆抗体 v天然生化药物 v生物制品 v生物技术药物 基因重组药物基因重组药物 基因药物基因药物 通过基因重组方法获得的各种生物活性蛋白质、多肽及 其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、显性阴 性蛋白、可溶性受体等； 治疗基因，反义药物和核酶等。 广义生物技术药物的一般概念：利用生物技术广义生物技术药物的
4、一般概念：利用生物技术 生产的在生物体内存在的天然活性物质。生产的在生物体内存在的天然活性物质。 I. 生物技术 ，包括基因工程、蛋白质工程、 细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生 物电子工程、生物信息技术与生物芯片、 生物材料、生物反应器、大规模蛋白纯化 技术制备技术等。 II. 天然活性物质 ，即生物技术药物的来源是 细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞 等各种生物内的特征细胞产物。 从血液中提取的多克隆抗体、凝血因子； 用微生物发酵生产的抗生素如青霉素； 用生物技术生产的人用兽用疫苗如流感疫苗、 甲肝疫苗等； 从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活 性物质，如从猪胰中提取的胰岛素，从红
5、豆杉 中提取的紫杉醇等。 广义生物技术药物广义生物技术药物 更广义的生物技术药物更广义的生物技术药物 利用现代生物技术发现、筛选或生产得到的药物。 包括利用生物技术作为发现药物的研究工具（ drug discovery research tool）而发现的小分子药物，如基因敲 除技术或高通量药物筛选技术等确定药物靶标，筛选得到 的小分子药物； 包括利用生物技术作为药物生产新技术药物（ new process technology）的药物。 新生物技术药物（新生物技术药物（ New Biotech Drug） 脂质体包埋的两性霉素 Abelcet 三氧化砷（ Trisenox）注射液 化学合成多
6、肽 FUZBON 狭义的生物技术药物狭义的生物技术药物 利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自 生物体内的天然物质，用于体内诊断、治疗或预防的药物 。 特征特征 a. 生物技术药物产品的来源： b. 生物技术药物的适应症： c. 生物技术药物的活性物质： d. 生物技术药物的主要生产技术： 包括细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物等各种表达系统 得到的特征细胞产物。 人体内诊断药物、治疗药物或预防药物 蛋白质或多肽，蛋白多肽类似物或衍生物， 由蛋白多肽组成的药物产品。 基因工程技术，抗体工程技术，细胞工程技术 二、生物技术简介 基因工程 细胞工程 酶工程 发酵工程 抗体工程 -核心 -基础
7、 -条件 -手段 -实例 v 动物细胞工程 v 植物细胞工程 v 生物技术制药就是通过以上工程方法的 高科技新兴产业 生物技术与诸学科关系 上游工程 : 是生物技术的实验室研究阶段 , 应用基础研究 , 产生三新产品的源泉。 下游工程 : 是生物技术的扩大生产 , 加工应用阶段 , 使三新产品能达到三化 : 商品化 、工程化、企业化 , 是效益阶段。 现代生物技术的基础学科和分支 分子生物学 医药生物技术 微生物学 生物技术疫苗 生物化学 现代生物技术 生物技术诊断 遗传学 农业生物技术 细胞生物学 家畜生物技术 化学工程 海洋生物技术 v了解医药生物技术的发展历史，了解医药生物技术的发展历史
8、， v了解国际、国内生物技术药物的市场现状了解国际、国内生物技术药物的市场现状 和研究现状，和研究现状， v了解几类主要生物技术药物的特点，了解几类主要生物技术药物的特点， v了解现代医药生物技术的主要研究方向。了解现代医药生物技术的主要研究方向。 三、现代生物制药技术概论 （一）、生物制药发展历史 1、传统生物技术阶段 公元前 6000年古代巴比伦人酿造啤酒 公元前 4000年埃及人发酵面包 我国殷朝 制酱 周朝 制醋 特点 :自然发酵、全凭经验 神农最早应用生物材料作为治疗药物； 10世纪，民 间使用天花患者衣服预防天花；秋石治病； 本草 纲目 等。 年代 产品 公元前 30 20 世纪
9、面包发酵、果汁酿酒、原始啤酒、醋酱、奶酪 公元前 10世纪 酱油 公元前 6世纪 以霉治外创 公元 11世纪 人痘接种 公元 12世纪 酒精（从酒中蒸出） 公元 17世纪 人工培植蘑菇 公元 18世纪 牛痘接种 1860年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜 发现了微生物。 1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。 1928年英国 Fleming发现青霉素 1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素 20世纪 40年代，抗生素工业化生产，发现和提纯了 肾上腺皮质激素和脑垂体激素； 50年代，发酵法生 产氨基酸类药物； 60年代，从生物体分离、纯化酶 制剂及技术日趋成熟； 80年代，生化药品有 350
10、多种 ； 90年代，生化药品 500多种，临床诊断试剂 100多 种。 2、近代生物技术阶段 英国细菌学家弗莱明 1928年弗莱明发现 青霉菌的抑菌现象 ，并证实青霉菌的 分泌物具有强大的 杀菌能力。 青霉素的杀菌作用 青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性 。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果 却非常明显。 遗憾的是，弗莱明没有浓缩青霉 素的技术。 而医学界此时正把眼光集中在刚刚 问世的磺胺制剂上，没有更多的人注意青霉素 的诞生。 在此后 10年中青霉素一直躺在实验室 中，未能走入临床。 英国生物化学家， 1945年诺贝尔生理学 或医学奖得主钱恩 第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲
11、肆虐。第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲肆虐。 钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明 9年前发表的论文年前发表的论文 ，开始研究青霉素。，开始研究青霉素。 钱恩和弗洛里从青霉素培养一星期后的溶液提取得到了一 种性质稳定的化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内， 老鼠依然活蹦乱跳。 1941年 2月 12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感 染的警官， 2天后，病人病情稳定。 1942年冬，第二次世界大战正打得 难分难解之际，英国首相邱吉尔突 然患肺炎，医生决定用青霉素治疗 ，结果没几天邱吉尔就康复了。青 霉素从此名声大振。 青霉素在美国得到大规模的工业化
12、生产，在第二次世界大战的 军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员的生命，其临床效果 得到了充分肯定。 1945年，青霉素的发现者弗莱明和青霉素生 产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖 。 来自土壤的结核菌克星 链霉素 1939 1943年，俄裔美国微 生物学家瓦克斯曼和助手们 共从土壤中分离出 10000株放 线菌，发现其中有一种丝状 微生物 链霉菌属的提取 物能够对结核杆菌和其它多 种革兰氏阴性杆菌产生抑制 作用，而且毒副作用较小。 瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向， 由此荣获 1952年诺贝尔生理学或医学奖。 抗生素（ antibiotics ）是瓦克斯曼于 1941
13、年首次提出并使用的 ，指的是在其代谢过 程中能产生杀灭或抑 制其它种生物（真菌 、放线菌或细菌等微 生物）作用的化学物 质。 自青霉素以后，抗生素的研究与生产迅速发展 。至今为止，人们发现和发明的抗生素已有几 千种，常用的不到百种。每种抗生素都有一定 的抗菌范围，每种抗生素都不是万能的。 3、现代生物技术阶段 生物制药发展历史 年份 事件 1953 DNA双螺旋结构的发现 1966 破译遗传密码 1970 发现限制性内切酶 1971 第一次完全合成基因 1973 用限制性内切酶和连接酶第一次完成 DNA的切割和连接，揭开了基因 重组的序幕 1975 杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕 197
14、7 第一次在细菌中表达人类基因 1978 基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达 1982 FDA批准了第一个基因重组生物制品 胰岛素（ Humulin）上市， 揭开了生物制药的序幕 1982 第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素（ Novolin）上市 人胰岛素 不能忘记的人 J D Watson F H C Crick 1953年 4月 25日， 英国 自然 杂志发 表了沃森和克立克的 文章 “核酸的分子结构 DNA的一个结构模 型 ”。标志着 DNA双螺 旋结构的建立，从此 ，遗传学和生物学的 历史从细胞阶段进入 了分子阶段。 F Sanger W Gilbert 桑格（英国化学家） 最早
15、测定胰岛素的氨基酸 顺序获得 1958年诺贝尔化 奖。 22年后，他因测定了 一种噬菌体的一级结构获 1980年的诺贝尔化学奖。 吉尔伯特在 DNA测序领 域，因其卓越的工作获得 1980年诺贝尔化学奖。 不能忘记的人 Paul Berg 伯格（美国生物化学家 ）通过把两个不同来源的 DNA连结在一起并发挥其 应有的生物学功能，证明 了完全可以在体外对基因 进行操作。他作为 “重组 DNA技术之父 ”于 1980年获 诺贝尔化学奖。 不能忘记的人 年份 事件 1983 PCR技术出现 1984 嵌合抗体技术创立 1986 人源化抗体技术创立 1986 第一个治疗性单克隆抗体药物（ Orthoc
16、lone OKT3）获准上市， 用于防止肾移植排斥 1986 第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗， Recombivax-HB） 1986 第一个抗肿瘤生物技术药物 -干扰素（ Intron A）上市 1987 第一个用动物细胞（ CHO）表达的基因工程产品 t-PA上市 1989 目前销售额最大的生物技术药物 EPO-获准上市 Kary B Mullis 1985年穆利斯发明了 高效复制 DNA片段的聚 和酶链式反应（ PCR） 技术，利用该技术可从 极其微量的样品中大量 生产 DNA分子，使基因 工程获得了革命性发展 。 不能忘记的人 年份 事件 1990 人源抗体制备技术创立 1994 第
17、一个基因重组嵌合抗体 ReoPro上市 1997 第一个肿瘤治疗的治疗性抗体 Rituxan上市 1997 第一个组织工程产品 组织工程软骨 Carticel上市 1998 第一个（也是目前唯一一个）反义寡核苷酸（ Vitravene）上市， 用于 AIDS病人由巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗 1998 Neupogen成为生物技术药物中的第一个重磅炸弹（年销售额超过 10亿美元） 1998 第一次分离培养了人胚胎干细胞 2000 人类基因组草图绘就 2002 第一个治疗性人源抗体 Humina获准上市 2004 中国批准了第一个基因治疗药物 重组人 p53腺病毒注射液 （二） 生物技术药物的
18、市场现状和研究现状 生物制药 涛头弄潮 近 20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技 术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体 基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技 术、生物芯片技术等发展较快。 生物技术的创新正在带动着生物技术 巨大产业 的发展， 它包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基 因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作 物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工 程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对 发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。 主治病症 生物新药数量 癌症 400来种 阿尔茨海默症 2
19、6种 心脏病、心肌梗塞、 AIDS和精神病 100多种 糖尿病 25种 关节炎 19种 帕金毒氏病 16种 骨质疏松症 14种 儿童治疗使用 200多种 当前正在研制的 1000多种新药分布 （ 二）我国生物制药产业发展现状 1. 1986年启动 “863”高技术研究计划，确立生物技术制 药产业为优先发展和扶持重点。 近 15年来，我国有 617家从事生物技术的公司，其中有 81家从事生物技 术药物的生产；至 1998年已有 14个基因工程药物， 3 个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市 场；另有 26种基因工程药物处于临床试验 ； 2. 1997年中国生物技术药品市场规模超过 30亿
20、元，专家 预测， 2005年将达到 300亿元； 3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与 疫苗的销售额 1996年 2.2亿元， 2000年则高达 22.8亿元，平均每年增长 79.42%。 4.1999年我国生物制药行业的盈利约为 12亿元， 2000年全国生物制药业的盈利达到 25亿元。预 计在今后几年，生物制药业将会保持 20 30% 的年增长速度，到 2005年利润将达 40 48亿元 。 （三）影响我国生物制药产业发展 的主要因素 1.研发投入研发投入 2.投融资与产业化模式投融资与产业化模式 国外： 2 3亿美元 /基因药物 国内： 10多年来，对生物制药的总投入仅有 40多
21、亿元 国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成 战略联盟 创投基金（风险资金）体系相对成熟 国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合 投融资机制不健全 3.市场竞争环境 4.产品信誉 国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司 所垄断 国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了 一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益 国外：产品信誉较好 国内：产品信誉低， “出现信洋不信中，买洋不买中 ”现象 5.创新与知识产权 国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利 、商标）保护 国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当 前，我国已产业化的 21
22、种基因工程药物和疫苗中只有 3 种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品 （三）生物技术药物的主要品种类型 1、细胞因子干扰素类 2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子 3、造血系统生长因子类 4、生长因子类 5、重组蛋白质与多肽类激素 6、心血管病治疗剂与酶制剂 7、重组疫苗与单抗制品 8、基因药物 生物技术药物的分类 类别 生物学活性成分 产品示例 激素 生殖激素 Ovidrel（绒毛膜促性腺激素 HCG） 人生长激素 Somatrem， Somatropin， Saizen 甲状腺刺激激素 Thyrogen（促甲状腺素 -） 人胰岛素及其突变体 Humulin（胰岛素）， Humalog（胰岛素
23、突变体）， 酶 代谢酶失常遗传性疾病 的替代酶 Aldurazyme（治疗粘多糖病）， Cerezyme（治疗戈谢 病） 纤溶酶原激活剂 Abbokinase（高分子量尿激酶） 脱氧核糖核酸酶 Pulmozyme（治疗囊性纤维化） 凝血因子 NovoSeven（凝血因子 ）， Kogenate（凝血因子 ） 细胞因子 集落刺激因子 Leukine（巨噬细胞粒细胞集落刺激因子 GM-CSF） 白介素 Kineret（ IL-1Ra）， Proleikin（ IL-2） 干扰素 Referon-A（干扰素 -2a）， Intron A （干扰素 -2b） 促红细胞生成素（ EPO ） Epogen
24、（ EPO- ）， Recormon （ EPO- ） 其它细胞因子 Regranex Gel（血小板衍生生长因子 PDGF-BB） 生物技术药物的分类 类别 生物学活性成分 产品示例 疫苗 病毒疫苗 Engerix-B（乙肝小 S疫苗）， Hepacare （乙肝大 S 疫苗） 细菌疫苗 LYMErix 治疗性单克隆抗体或 抗体样蛋白 鼠源抗体 Zevalin 嵌合抗体 ReoPro， Rituxan 人源化抗体 Avastin， Campath， Hercepin， Mylotarg 人源抗体 HUMIRA 受体 Fc融合蛋白 Enbrel（肿瘤坏死因子 TNF R-Fc ） 其它基因重组
25、蛋白 Xigris（蛋白 C）， FORTEO 核酸 反义寡核苷酸 Vitravene，治疗 AIDS病人巨细胞病毒性视网膜炎 细胞治疗和组织工程 产品 组织工程产品 Apligraf（组织工程双层皮）， Carticel（组织工 程软骨）， Demagraf（组织工程真皮） 截至截至 2004年年 6月年销售额最大的月年销售额最大的 10种生物技术药物（亿美元）种生物技术药物（亿美元） 商品名 排位 2004年销售额 说明 表达系统 EPYPO 1 411135 EPO- 动物细胞 EPOGEN 2 301269 EPO- 动物细胞 REMICADE 3 221730 Anti-TNF 抗体
26、 动物细胞 ENBREL 4 201220 TNF R-Fc 动物细胞 ARANESP 5 191908 EPO突变体 动物细胞 RITUXAN 6 191340 Anti-CD20抗体 动物细胞 NEULASTA 7 151290 PEG化 G-CSF 大肠杆菌 NEUPOGEN 8 131623 G-CSF 大肠杆菌 AVONEX 9 121618 干扰素 - 动物细胞 HERCEPTIN 10 81268 Anti-EGF R 抗体 动物细胞 全球十大制药公司（ 2003）和十大生物制药公司（ 2002）的的年收入（ Revense）和研发投入（ R&D） 生物制药 公司 R&D（亿 美
27、元） 年收入（ 亿美元） R&DRev （） 制药公司 R&D（亿 美元） 年收入（ 亿美元） R&DRe v（） Amgen 11116 55123 20 辉瑞 7113 39613 18.0 Genentec h 6124 27119 23 葛兰素史 克 4514 29812 15.2 Celera Genl 4183 17101 28 默克 3117 22419 14.1 Serono 3158 15147 23 强生 4618 19510 24.0 Elan 3197 14170 27 安万特 3213 19010 17.0 Genzyme 3104 13130 23 阿斯利康 341
28、5 18815 18.3 Chiron 3125 12176 26 诺华 3017 16012 19.2 Biogen 3167 11148 32 百时美施 贵宝 2217 14912 15.2 Medlmm une 1144 8148 17 惠氏 2019 12612 16.6 Celltech 1149 5112 29 礼来 2315 12518 18.7 总共 42167 180174 23.6 总共 35918 205413 17.5 生物技术药物主要涉及医疗领域 v肿瘤 v神经退化性疾病 v自身免疫性疾病 v心血管疾病 v病毒感染性疾病 v基因治疗和转基因技术 生物技术药物研究新进展 1、与疾病相关基因的发现，将促进并加快新型生物药物开发 2、新型疫苗的研制 3、基因工程活性肽的生产 4、蛋白质工程药物的开发 5、新的高效表达系统的研究与开发 6、生物药物新剂型的研究 7、医药产业的其他方面将不断被改造和发展 本课程主讲内容 生物制药的支撑技术 微生物制药 新型发酵技术制药 基因工程制药 酶工程制药 抗体工程制药 细胞培养技术制药 海洋生物制药 纳米制药 参考资料 朱宝泉主编 .生物制药技术 .化学工业出版 社， 2004 吴梧桐主编 .实用生物制药学 .人民卫生出 版社， 2007 克罗姆林，辛德拉尔编，吉爱国等译，制 药生物技术 . 化学工业出版社， 2005
