1、朱铁年 主任医师 教授 博士研究生导师 解放军联勤保障部队第九八医院 肿瘤科主任 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员 中国临床肿瘤学会肿瘤血管靶向治疗专委员会委员 中国抗癌协会肿瘤标志委员会委员 全军医学科委会肿瘤学专业委员会委员 河北省医学会肿瘤学分会常委 河北省抗癌协会理事 河北省抗癌协会肿瘤内科分会副主任委员 解放军医药杂志和临床误诊误治杂志编委。 肿瘤免疫治疗相关 不良反应管理 中国人民解放军白求恩国际和平医院肿瘤科 朱铁年 10-2020-ONCO-1273727-0000 仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发 主 要 内 容 1 ICB引起免疫相关不良反应的机制
2、及其特征 2 ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？ 不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同 9. Jacob JA. JAMA. 2015 Nov 24;314(20):2117-9. 尽管均为免疫检查点抑制剂 ， CTLA-4抑制剂与 PD-1/PD-L1抑制剂 的作用 时间 和位点并不相同。 CTLA-4是一种抑制受体，当与 抗原 提呈 细胞 上的 B7蛋白结合时，可以 下调 T细胞 的活化。 PD-1是一种抑制受体，当与 PD-L1或 PD-L2 配体结合时，可以 下调 T细胞 的活化。 PD-1和 CTLA-4检查点抑制剂 分别通过抑制 肿瘤细胞和抗原提呈 细胞来抑制 T细
3、胞活 化。 在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时， 也可能引起一系列免疫相关不良反应 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列 免疫相关不良反应（ (immune-related adverse event,irAEs），这些 irAEs可累 及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝 脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血 液、骨骼肌肉等多个系统 11； 大多数 irAE是轻至中度的，偶尔会发生 危及生命的 irAEs12； 皮肤 、肠、内分泌、肺和肌肉 骨骼不良 反应相对常见 12； 心血管 、 血液、 肾脏、 神经和眼部副作 用也可发生，但相对少见 12。 11. Champiat S, et al. A
4、nn Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. 12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 免疫检查点抑制剂可能引起的 irAEs 免疫检查点抑制剂所引起的 irAEs 与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同 13. Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249. 14. 王 雅坤 , 张小田 . 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析 J. 临床肿瘤学杂志 , 2017, 53: 7. 15. Tripat
5、hy D, Lacouture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ. 2016. 发生机制 发生模式 处理方式 化 疗 相关 不良反 应 机制尚不明确，通常 为 非特 异性的，而在某些情况下， 是特异的 呈 剂 量依 赖 和周期依 赖 ；化 疗 周 期越多，毒性越 严 重且越 频 繁； 呈相加或 协 同性： 联 合多种不同化 疗药 物，毒性越 严 重 通常在停 药 后可恢复 免疫相关 不良反 应 (irAEs) 与 药 物作用机制有关，激活 的免疫系 统 不 仅 作用于 肿 瘤 ， 还 作用于身体其他
6、 组织 呈 剂 量依 赖 性 ， 但非周期依 赖 性 ： 在治 疗 1或 2周期 时 ，就可能出 现 毒性反 应 可能需要停 药 ，并治 疗 毒性 由于免疫疗法作用机制 与传统 化疗不同，因此，这种疗法会 引起独特的治疗 反应以及相应的不 良反应 13； 免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同 13,14。 irAEs与化疗不良反应的区别 15 与化疗引起的不良反应相比， irAEs整体发生率较低，耐受性较好 16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152. 一项荟萃 分析，共纳入了
7、20项随机对照研究，包含 10794例患 5种不同肿瘤的患者，比较免疫 检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点 抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。 RR（ 95%CI） 与化疗相比， PD-1/PD-L1抑制剂发生不良事件的风险 致停 药 的 irAEs 0.42（ 0.35-0.51） 58% 3-5级 irAEs 0.39（ 0.26-0.58） 61% 任何 级别 0.48（ 0.44-0.46） 52% meta分析： PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险 与化疗引起的不良反应相比，
8、irAEs可能存在延迟发作 12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 剂量限制性 毒性阈值 治疗窗 疗效阈值 治疗时间 时间 生物学效应 /血浆浓度 免疫治疗作用警告 化疗 免疫治疗 与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能 存在延迟发作 ，且持续时间较长。 免疫 检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗 PD-1治疗后的 1年内，医生 在患者随访时不 能忽略了这一点。 不同检查点 抑制剂的 irAEs发生率 17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 20
9、17 Apr; 5(4): 312318. 免疫相关毒性 PD-1/PD-L1 抑制剂相对风险 (95% CI) CTLA-4抑制剂相对风险（ 95%CI） P值 所有等 级 结肠 炎 3.36 (1.36-8.33) 11.3 (6.05-21.1) 0.054 AST 1.71 (1.01-2.89) 1.92 (0.94-3.93) 0.745 皮疹 1.59 (0.90-2.82) 3.94 (3.02-5.14) 0.006 甲状腺功能减退 8.05 (4.26-15.2) 4.64 (1.42-15.2) 0.352 肺炎 3.8 5(1.23-12.1) 11.1 (0.62-1
10、99.8) 0.562 高等 级 结肠 炎 2.47 (0.90-6.72) 22.5 (6.37-79.4) 0.021 AST 1.26 (0.38-4.16) 5.06 (1.26-20.3) 0.168 皮疹 0.91 (0.40-2.10) 3.55 (1.37-9.19) 0.052 甲状腺功能减退 0.85 (0.25-2.84) 2.02 (0.39-10.5) 0.421 肺炎 1.49 (0.80-2.79) 3.02 (0.12-74.0) 0.798 比较 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂 一项 meta分析，纳入 21篇免疫治疗相关 RCT研究，挑选 5
11、个主要不良事件，评价批准的 免疫相关抑制剂（ CTLA-4、 PD-1、 PD-L1）的安全性 。 一项系统综述和 meta分析，检索 前瞻性 ICIs单 药治疗 试验，目的 是根据肿瘤类型和 ICI等级确 定免疫相关不良事件 (irAE)的 类型 和 发生率。采用优势比 (OR)、 x2检验和多元回归模型分析影 响大小和关联性。 不同检查点 抑制剂的 irAEs毒性谱不同 18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. CTLA-4抑制剂 : 肠炎、垂体炎、皮疹和 皮肤 瘙痒 更常见 PD-1抑制剂 : 肺炎、肌痛、甲减
12、、 关节痛 和 白癜风更常见 肺炎 肌肉痛 甲状腺机能减退 关节痛 白癜风 结肠炎 垂体炎 瘙痒 皮疹 CTLA-4抑制剂更可能发生 14 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 p 0.0001 OR 95%CI 6.4 3.2-12.7 5.0 2.9-8.7 4.3 2.9-6.3 3.5 2.6-4.8 3.5 2.3-5.3 8.7 5.8-12.9 6.5 3.0-14.3 2 1.8-2.3 1.8 1.6-2.1 PD-1抑制剂更可能发生 不同检查点 抑制剂的 irAE发生 时间不同， 大部分可逆 20. Weber J, et al. J Clin
13、Oncol. 2012;30:26912697. 21. Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18. 毒性等级 0 2 4 6 8 10 12 14 30 0 25 20 15 10 5 0 10 20 30 40 估计发生不良反应的患者比例（ %） 周周 CTLA-4抑制剂 CTLA-4单抗的 不良反应中除内分泌 不良反 应外 ,大多 仍可恢复正常 。 20 PD-1/PD-L1抑制剂 PD-1单抗 的不良反应通常都可以恢复正常， 其中内分泌不良反应恢复所需时间最长 。 21 皮疹，瘙痒 肝脏毒性 腹泻，结肠炎 垂体炎 消
14、化道 皮肤 肺 内分泌 肾 肝脏 在用于不同类型肿瘤治疗时， 同一免疫检查点抑制剂所致 irAEs毒性谱不同 18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. 有研究对比了 PD-1抑制剂在三大 瘤种的 irAEs发生率： 黑色素瘤 (n=2048)， 非小细胞肺 (N=1030) ， 肾癌 (n=573)： 肺癌 比黑色素瘤患者消化道和 皮肤毒性发生可能更低、 肺炎 发生可能性更 高 肾癌 比黑色素瘤患者关节炎和 肌痛的发生可能更低，而 常发 生肺炎和呼吸困难 结肠炎 瘙痒 腹泻 皮疹 肺炎 关节痛 甲状腺功能减退 皮疹
15、瘙痒 腹泻 肺炎 呼吸困难 更可能在 RCC中发生 更可能在黑色素瘤中发生 更可能在 NSCLC中发生 更可能在黑色素瘤中发生 瘙痒 ,腹泻 ,皮疹 ,肺炎 ,P 0.0001 结肠炎， P 0.001 关节痛，甲状腺功能减退，肺炎 ,P 0.0001 皮疹，瘙痒，腹泻，呼吸困难， P 0.001 14 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 79 8 8 OR， 95%CI 4.2， 1.3-14.0 2.4， 1.9-3.1 1.9， 1.5-2.5 1.8， 1.4-2.3 2.3， 1.4-3.8 OR，
16、 95%CI 4.1， 2.3-7.3 3.6， 1.9-7.0 1.6， 1.1-2.1 1.5， 1.2-2.0 1.3， 1.0-1.8 2.9， 1.7-5.1 2.1， 1.3-3.4 NSCLC,非小细胞肺癌； RCC,肾细胞癌 一项系统综述和 meta分析，检索 前瞻性 ICIs单 药治疗 试验，目的 是根据肿瘤类型和 ICI等级确 定免疫相关不良事件 (irAE)的 类型 和 发生率。采用优势比 (OR)、 x2检验和多元回归模型分析影 响大小和关联性。 不同免疫检查点抑制剂 联合 使用时 致死性 irAE发生 时间 提前 19. Daniel Y, et al. JAMA O
17、ncol. September 13, 2018. 一项系统综述和 meta分析，对 WHO药物警戒数据库以及所有发表的 ICI治疗试验进行回顾，包括了 7 个学术中心超过 1600万例药物不良反应记录，对已发表的 PD-1/PD-L1和 CTLA-4抑制剂治疗的试验进 行 meta分析，以评估 irAE的发生时间、频率、结果以及 ICI相关毒性效应的发生率。 治疗起始后时间 /天 无症状比例（ %） CTLA-4 不同免疫检查点抑制剂联合使用 3-5级不良事件较单药增加，严重不 良事件发生可能提早。 小 结 11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr
18、;27(4):559-74. 12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152. 17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318. 18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. 19. Daniel Y, et al. JAMA O
19、ncol. September 13, 2018. 24. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. p 在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时 ，也 可能引起一系列免 疫相关 不良反应（ irAEs） 11,12 p 免疫检查点抑制剂所引起的 irAEs可累及多个器官 11，总体发生率较化 疗低，耐受性 良好 ； 16 p 在不同免疫检查点抑制剂中，两者毒性谱有所差异； 18,19 p 免疫 检查点抑制剂联合治疗可能导致 irAEs发生率增加 16和发生时间提 早。 19,24 主 要 内 容 1
20、ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征 2 ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？ 对于免疫检查点抑制剂所引起的 irAEs， 应该如何正确 管理？ 25. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. 26. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. 27. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 28. Thompson JA, et al. J Natl Compr Canc N
21、etw. 2018 May;16(5S):594-596. 2017年 -SITC指南 29 2018年 -ASCO指南 27 2018年 -ESMO指南 28 2018年 -NCCN指南 30 为了更好地指导临床上 irAEs的管理 ，权威 组织出台了多个指南 /共识 免疫检查点抑制剂 irAEs管理基本原则 11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. 预防 评估 检查治疗 监测 了解 irAEs的毒性谱 识别 免疫相关风险因素 告知 患者及其治疗医生 基线检查 治疗 中随访 治疗 后随访 基线值 =参考值 控制 进展 通
22、常认为是免疫异常 的毒性反应 对症处理 患者基本情况 考虑 ： 是否停止免疫治疗？ 是否仅累及某一特定器官？ 是否使用激素？ 是否使用其他免疫抑制药物？ irAEs缓解曲线 复发 免疫抑制并发 症 早识别、早干预 临床、护理交流协作 做好 irAE患者教育 启动免疫检查点抑制剂治疗 前的评价、检查和常规筛查 12. Puzanov I, et al. Journal for immunotherapy of cancer, 2017, 5(1): 95 特定 状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。 a、如果患者发生了 irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和
23、抗 TNF-抗体。 b 、心脏毒性非常罕见，这些检查的成本 -效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症 状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。 c、肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行 PFTs和 6MWTs检查，例如 COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者 中进行这两项检查。 ACTH, 促肾上腺皮质激素 ; CBC, 全血细胞计数 ; CMP, 全代谢指标检查 ; CMV, 巨细胞病毒 ; CK, 肌酸激酶 ; ECG, 心电图 ; HbA1c, 糖化血红蛋白 ; HBsAg, 乙肝表面
24、抗原 ; HBsAb, 乙肝表面抗体 ; HBcAb, 乙肝核心抗体 ; HCAb, 丙肝抗体 ; HIV, 人类免疫缺陷病毒 ; PFTs, 肺功能检查 ; TSH, 促甲状腺激素 ; T4, 甲状腺素 ; 6MWT, 六分 钟步行试验 。 治 疗 前常 规筛查 病史 详细询问 既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史 肠 道功能的基 线评 估（如 肠 蠕 动 能力、便秘情况） 血液 检查 CBC； CMP； TSH； HbA1c； T4； 总 CK 感染性疾病 筛查 ： HBsAg,、 HBsAb、 HBcAb、 hCAb、 CMV抗体、 T-spot检测 、 HIV抗
25、体、 HIV抗原（ p24）；血脂分析 皮肤科 查 体 皮肤、黏膜 检查 ， 记录 病 变 的 类 型和程度 肺部 检查 基 础 状 态 下和活 动 性心 脏检查过 程中的血氧 饱 和度 心 脏检查 ECG；肌 钙 蛋白 I或 T值 ：基 线 水平及 连续 6周的 测 量 值 对 有基 线 存在器 质 性疾病或存在器官特异性毒性 风险 人群 进 行的 补 充 筛查项 目 内分泌 检查 早上 8 点皮 质 醇水平；早上 8 点 ACTH水平 心 脏检查 脑钠肽 （ BNP）或氮末端 B型 脑钠肽 前体（ NT pro-BNP） 肺部 检查 PFTs； 6MWT 激素的治疗并不 会影响免疫检查点抑
26、制剂治疗 的疗效 29. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198; 无治疗失败概率 时间（月） 无激素治疗 激素治疗 一项回顾性队列研究，共纳入了 298例因黑色素瘤接受伊匹木单抗治疗的患者，其中 254例发生了 irAEs，其中 103例接受了系统性激素治疗，研究旨在了解使用系统性激素治疗是否影响患者的 OS 和至治疗失败时间。 免疫相关不良反应激素应用指导 12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 分级 激素治疗 补充说明 1 无反应时无需使用激
27、素 继续免疫治疗 2 如果出现症状，病人可以口服强的松 0.5-1mg/kg/天 如果需要静脉给药，甲基强的松起始量 0.5-1mg/kg/天 如果症状在 2-3天没有改善，增加激素至 2mg/kg/天 一旦症状改善至 1级 AE，开始 4-6周激素维持治疗 使用激素时，继续免疫治疗 症状一旦缓解 1级并停止激素治疗时，继续免 疫治疗 使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应 3 泼尼松起始量 1-2mg/kg/d（或等剂量的甲基强的松） 如果 2-3天内，症状没有改善，增加 /更改免疫抑制剂 一旦症状改善 1级 AE，开始 4-6星期激素维持治疗 必要时给予支持治疗 暂停免疫治疗；如果 4-6周症状仍
28、没有改善，停 止免疫疗法 考虑静脉使用激素 使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应 如果免疫抑制治疗超过 3周，增加卡氏肺囊虫肺 炎预防治疗 (30mg强的松 /等效剂量 /天） 4 泼尼松起始量 1-2mg/kg/天（或等剂量的甲基强的松） 如果 2-3天内，症状没有改善，增加 /更改免疫抑制剂 ，如英夫利昔单抗 必要时给予支持治疗护理 终止免疫疗法 持续静脉激素治疗 使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应 如果免疫抑制治疗超过 3周，增加卡氏肺囊虫肺 炎预防治疗 (30mg强的松 /等效剂量 /天 ) ICIs使用糖皮质激素管理基本 建议：免疫相关不良反应分级 PD-1抑制剂免疫相关不良反应： 肺炎 30
29、.帕博利珠单 抗注射液说明书 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 1 - 1.5% 1.0% 0.2% 0.1% 1.6% 3.6% 0 5 15 2010 月25 21.3 3.7 0.1 (2 days) 17.2+ 2.1 0.1 (1 day) 至不良反应 发生时间 1 持续时间 1 缓解率： 58.3% n=3830 PD-1抑制剂免疫 相关不良反应： 肺炎监测和管理 30.帕博利珠单抗注射液说明书 31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf 如
30、果存在以下情况，需及时报告 31： 新 出现的咳嗽或者咳嗽加重； 胸 痛； 呼吸短促 如果怀疑肺炎 30： 进行影像学评估 免疫相关肺炎管理措施 30： 2级 不良反应： - 激素治疗（初始剂量：强的松 1-2mg/kg/d ，或等效激素，随后逐渐减量） - 暂停 PD-1抑制剂治疗 3级或复发的 2级不良反应： - 永久停用 PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ：结肠炎 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 - 0.4% 1.1% 0.1% - 0.5% 1.9% 0 5 15 2010 月25 16.2 3.6 0.3 (7 days) 8.7+ 1.3 0.1 (1
31、day) 至不良反应 发生时间 持续时间 缓解率： 85.9% n=3830 30.帕博利珠单 抗注射液说明书 PD-1抑制剂免疫相关 不良反应：结肠炎监测与管理 如果存在以下情况，需及时报告 31： 有腹泻 或严重腹痛 免疫相关结肠炎管理措施 30： 2级 不良反应 ： - 激素治疗（ 初始剂量： 强的松 1-2mg/kg/d ，或等效激素，随后逐渐减 量） 2级或 3级不良反应： - 暂停使用 4级不良反应 - 永久停用 30.帕博利珠单抗注射液说明书 31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s0
32、13lbl.pdf PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ： 肝炎 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 - 0.1% 0.4% 0.1% - 0.2% 0.6% 0 5 15 2010 月25 21.4 1.3 0.3 (8 days) 20.9+ 1.5 0.3 (8 day) 至不良反应 发生时间 持续时间 缓解率： 79% n=3830 30.帕博利珠单抗注射液说明书 PD-1抑制剂免疫相关 不良反应：肝炎监测与管理 如果存在以下情况，需及时报告 31： 黄疸 严重 恶心或 呕吐 或 容易擦伤或出血 免疫相关肝炎管理措施 30： 2级不良反应： - 激素治疗（初始剂量
33、：泼尼 松 0.5- 1mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量 ） 3级不良反应： - 激素治疗（初始剂量：泼尼松 1-2mg/kg/d ，或等效激素，随后逐渐减量） 根据 肝酶严重 程度： - 暂停或永久 停药 30.帕博利珠单抗注射液说明书 31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ：垂体炎 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 - 0.2% 0.3% 0.1% - 0.2% 0.5% 0 5 15 2010 月25
34、17.7 3.7 0.1 (1 days)至不良反应 发生时间 持续时间 3.3 12.7+0.1 (4 day) n=3830 缓解率： 47.6% 30.帕博利珠单抗注射液说明书 PD-1抑制剂免疫相关 不良反应：垂体炎监测与管理 如果存在以下情况，需及时报告 31： 异常头痛 极度虚弱 头晕 或 昏厥 或 视力改变 免疫相关垂体炎管理措施 30： 根据临床指征： - 给于糖皮质激素或其他激素替代治疗 症状性垂体炎 ： - 暂停 PD-1抑制剂 治疗，如果需要， 可以 考虑在逐渐 降低皮质类固醇剂量后继续 使用 30.帕博利珠单抗注射液说明书 31. https:/www.accessda
35、ta.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ： 甲亢 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 - 0.8% 0.1% - - 0.1% 3.5% 0 5 15 2010 月25 21.9 1.4 0.1 (1 days) 15.5+ 2.1 0.3 (10day) 至不良反应 发生时间 持续时间 缓解率： 79.3% n=3830 30.帕博利珠单抗注射液说明书 文中说的是 135例 患甲亢， 104例（ 77%）痊愈，算下 来缓解率为 79.3% PD-1抑制剂免疫相关不
36、良反应 ：甲减 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 - 6.6% 0.1% - - 0.1% 9% 0 5 15 2010 月25 18.9 3.5 0.1 (1 days) 29.9+0.1 (2 day) 至不良反应 发生时间 持续时间 中 位持续时间未达到 缓解率： 23.5% n=3830 30.帕博利珠单抗注射液说明书 PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ：甲亢、甲减监测 与管理 如果存在以下情况，需及时报告 31： 出现甲亢或甲减的症状和体征 免疫相关甲状腺疾病管理措施 30： 根据临床指征： - 甲减可使用激素替代 治疗，无需 中断替代 治疗 ，或使用皮质
37、类固醇 。可以对症 处 理甲状腺功能亢进 发生 3级甲亢： - 暂停使用，直至恢复至 1级， 3级 或 4级 甲亢改善至 2级或更低，如需要可考虑在 皮质类固醇剂量降低后继续使用 监测 30： 监测患者甲状腺功能（起始治疗、治疗 期间、 根据 临床评估需要） 需注意甲状腺疾病的临床症状和体征 30.帕博利珠单抗注射液说明书 31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ：肾炎 1级 2级 3级 4级 5级 致停药不良事件 所有 发 生率 - 0.1%
38、0.3% 0.1 - 0.2% 0.4% 0 5 15 2010 月25 12.8 4.9 0.4 (12 days)至不良反应 发生时间 持续时间 1.8 10.5+0.3 (10 day) 缓解率： 60% n=3830 30.帕博利珠单抗注射液说明书 PD-1抑制剂免疫相关不良反应 ：肾炎监测 与管理 如果存在以下情况，需及时报告 31： 出现肾炎的症状和体征 免疫相关甲状腺疾病管理措施 30： 监测 30： 监测患者肾功能变化 2级 不良反应： - 激素治疗（初始剂量： 泼尼松 1-2mg/kg/d ，或等效激素，随后逐渐减量） 2级不良反应 ： - 暂停 PD-1抑制剂治疗 3级或
39、4级不良反应（威胁生命的）： - 永久停用 30.帕博利珠单抗注射液说明书 31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf PD-1抑制剂免疫 相关不良反应监测与管理总结 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因 。 根据 不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗 。 当 免疫相关的不良反应改善至 1级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固 醇的用量直至停药 。 基于 有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以
40、考虑使用其他全身性免疫抑制剂。 如果不良反应保持在 1级，且皮质类固醇剂量已降至每天 10mg泼尼松或等效 剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后 12周内重新开始帕博利珠单抗治 疗 。 对于 任何复发性 3级免疫相关不良反应以及任何 4级免疫相关不良反应， 应永久停用帕博利珠单抗。 30.帕博利珠单抗注射液说明书 小 结 11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. 29. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198 30.帕博利珠单抗注射液 说明书 p 免疫检查点抑制剂所引起的 irAE管理的关键在于早诊断和早干预； 11 p 大多数 irAE可 通过暂停 给药 皮质类固醇激素得以控制， 且大部分可以 逆转 ；激素治疗不影响免疫治疗疗效； 11,29 p 临床上， PD-1/PD-L1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、肾 炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同， 但大部分可在给予 适当的药物治疗或停用帕博利珠单抗后缓解。 30 THANK YOU
