1、卫材固力康与内分泌骨质疏松 的应用 主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素 K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素 K2用于治疗骨质疏松4 主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 固力康 显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐固力康用于治疗骨质疏松4 T2DM继发骨质疏松症患病率高 Vigas M, et al. J Diabetes Complications. 2011 ;25(4):216-21. T2DM:2型糖尿病 甲亢
2、继发骨质疏松风险高 骨质疏松 定义为 T-score -2.5； c粗率 OR ； d根据年龄 ，体质指数， 休闲体力活动，吸烟状况，使用雌激素，月经状态， TSH水平调整后的 OR值 挪威 HUNTS2研究，回顾性分析了 1995-1997年 5778例未患甲状腺疾病患者和 944例甲状腺疾病 患者骨质疏松的情况。研究发现：甲状腺功能异常者容易继发骨质疏松，甲亢患者比甲减患 者风险更高 Anders Svare， et al. Eur J Endocrinol. 2009 Nov;161(5):779-86. 甲亢是骨质疏松的危险因素 甲状腺功能 n 骨质疏松 ORc ORd 前臂 远 端
3、BMD 正常 5778 1.00 1.00 甲亢 252 1.56 1.35 甲减 424 1.10 1.02 前臂超 远 端 BMD 正常 5778 1.00 1.00 甲亢 252 1.68 1.48 甲减 424 1.09 1.01 库欣综合征继发骨质疏松发病率高 库欣综合征（又称皮质醇增多症）继发骨质疏松 的发生率为 40%80% 国外报道为 40%50% 国内报道为 73%77% 皮质醇增多症与骨损害 .见 :肖建德，阎德文主编 .实用骨质疏松学 .第 2版 .北京 :科学出版社 ,2012,439. 骨质疏松 的最大危害在于骨折， 并常继发再骨折 骨松性骨折的致残率和死亡率高 2
4、1.钱 亮 ,冮相保 ,张 里援 .骨质疏松性骨折的分析 .中国中医骨伤科杂志 .2009;17(11):71-72 2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 .中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 .2011;4(1):2-17. 3.Karachalios, et al. J Bone Joint Surg Br. 2004 Apr;86(3):350-358. 20%的骨质疏松症患者有 可能 发生骨质疏松性骨折 1 骨松性骨折后再骨折风险大 死亡率高 3 骨松性骨折加重骨质疏松 引起恶性循环 骨松性骨折的恶性循环 骨折患者患肢被固定制动，每周全 身骨丢失的总量约占全身骨量的 1% ，并以每天 15
5、0-200mg的速度丢失骨 钙 制动后骨吸收率（转换率）短期内 迅速升高，骨形成受到持续抑制 如果肢体制动时间长，骨质疏松将 进一步加重，又易发生再骨折，形 成恶性循环 徐莘香 , 中华创伤骨科杂志 .2005,7(12):1101-1103 主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素 K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素 K2用于治疗骨质疏松4 骨松患者骨质量和骨密度均下降 2000 NIH召开的骨矿会议引入了骨质量的概念，并更改了 骨质疏松的定义 Moris S. Clin Calcium. 2004
6、;14(10):33-38. p 骨质疏松是 “ 一种独立的骨骼疾病 , 由于骨强度的 改变而易于发生骨折 ” p 骨强度代表了 2 个内容 , 即骨密度和 骨质量 NIH 研究显示：单纯增加骨密度 ， 并未降低骨折风险 氟化物有效增加骨密度 增加氟化物剂量，骨折风险反而增加 有利于治疗 不利于治疗 氟化物剂量 部位 20mg 脊椎 20mg 非脊椎 20mg 脊椎 20mg 非脊椎 骨密度 骨折风险 Vestergaard P, et al. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):257-268 一项荟萃分析纳入了 25项关于氟化物的研究，研究结果显示，氟化物能够有效
7、增加患者骨密度，但不同剂量的 氟化物剂量对骨折风险的改变不尽相同，低剂量氟化物可降低骨折风险，而增加剂量后，骨折风险反而增加。 骨质量是决定骨强度的重要因素 黄淑纾 , 等 .中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志。 2012;5(4):285-291 骨质量 骨密度 骨矿化骨结构 骨转换 骨基质 微伤害累积 骨质疏松骨强度 BMD不能完全预测骨折风险。一 项荟萃分析结果显示， BMD仅能反映出骨强度 的 60 骨量的空间分布、骨结构和材料性质是骨质量的一部分。骨骼抵御骨折风险的能 力（骨强度）在 很大程度上受骨量的空间分布、骨结构和材料性质的影响。 改善骨质量是骨质疏松治疗的目标之一 骨质量概念的提出
8、 提示 骨强度不仅取决 于骨密度，还受 骨质量 影响 可解释 高吸收率的骨质 疏松症骨强度降 低但骨量不一定 减少 提示 骨质疏松的治疗 目标不再是单纯 提高 BMD，更强调 改善骨质量 、 纠正骨重建、降 低骨折发生率和 缓解骨痛 李晓佳 ,等 . 国外 医学 (内分泌学分册 ).2001;21(3):158-160 骨质量是骨质疏松性骨折的独立因素 骨质量决定了 T2DM患者的骨折风险 Iwamoto J,et al. Nutr Rev.2011 Mar;69(3):162-7. Yamamoto M, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(4):702-9.
9、主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素 K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素 K2用于治疗骨质疏松4 独特成骨机制，显著改善骨质量 促进骨基质的形成： 维生素 K2,作为类固醇及异质物受体（ RXR/SXR）的配体，上调 细胞外基质相关基因的转录，增加 I型胶原的聚集和酶性交联，促进骨基质的形成，改 善骨质量。 促进骨矿盐沉积： 维生素 K2，作为 -谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨钙素中谷氨酸残基的 羧化，使骨钙素活化，促进骨矿盐沉积，提高力学特性，改善骨质量。 Alessandro Rubinacci.
10、Am J Physiol Cell Physiol 297:C1336-C1338, 2009 Saito M, et al. Osteoporos Int.2010;21:195214. 刘亚平 ,等 .国际内分泌代谢杂志 . 2007； 27(Suppl):65-67 固力康对 14月龄 WBN/Kob大鼠骨胶原交联的影响 晚期糖基化终末产物， AGEs 3.5 0 基线 Vit K2 对 照 Vit K2对 照 2 月 1.0 0 * 4 月 基线 Vit K2 对 照 Vit K2对 照 2 月 4月 mol/mol 胶原 * 总赖氨酰氧化酶调节的酶交联 胶原交联可分为两种类型：赖氨酰
11、氧化酶介导的酶促交联和糖基化或氧化诱导的非酶交联（如 AGEs介导的骨胶原交联）。 酶促交联可以改善骨质量，而 AGEs介导的交联会直接改变骨胶原的物理特性，引起骨基质的力 学特性变化，导致骨质量下降。 维生素 K2在增加酶促交联的同时可抑制 AGEs交联，从而提高骨基质的力学特性，改善骨质 量。 mmol/mol 胶原 固力康显著改善糖尿病 大鼠 的骨转换 显著改善糖尿病导致的骨吸收增强 显著改善糖尿病导致的成骨细胞减少 研究类型：动物研究 研究对象： 27只雄性 SD大鼠 研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病 +维生素 K2组（维生素 K230mg/kg） Iwamoto J, et a
12、l. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8. 侵蚀面 /骨表面（ %） P 0.05 P 0.05 固力康有效防止骨保护素的降低， 抑制糖皮质激素引起的骨量丢失 *P0.001 vs .基线； # 两组间 P0.05 维生素 K2有效维持血清骨保护素的 水平 自基线变化（ %） GC+VK2 GC GC组 GC+VK2组 维生素 K2有效维持 BMD水平 腰椎（ L3)BMD （ g/cm 2） *P 0.01;*P 0.001 vs 基线 ; NS, 无显著差异 一项随机、前瞻性、对照研究，纳入 20例使用糖皮质激素治疗的慢性肾小球肾炎的患者 ， 泼
13、尼松龙起始剂量 3050mg/d，此后逐渐减量。 随机分成两组： GC组（ n=10）： GC+VK2组（ n=10）， VK215mg*3次 /天 +GC，评估维生素 K2能否防止 GC引起的骨量丢失。 Sasaki N et al.J Bone Miner Metab. 2005;23(1):41-7. 固力康有效改善糖尿病导致的 骨质量下降 研究类型：动物研究 研究对象： 27只雄性 SD大鼠 研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病 +维生素 K2组（维生素 K230mg/kg） Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):16
14、2-8. 正常对照组 糖尿病组 糖尿病 +维生素 K2组 * * p 0.05 与正常对照组相比 # p 0.05 与糖尿病组相比 10.50.20.10.05 2 5 10 20 OR 研究 Vitamin K有效 对照有效 OR (95% CI) Sasaki et al, 32 2005 Shiraki et al, 36 2000 Iwamoto et al, 29 2001 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai,
15、 26 2004 Sato et al, 35 2005 0.36 (0.02 to 5.90) 0.26 (0.03 to 2.55) 0.19 (0.05 to 0.75) 0.37 (0.02 to 5.90) 0.22 (0.08 to 0.59) 0.35 (0.02 to 6.00) 0.39 (0.20 to 0.75) 0.32 (0.07 to 1.46) 0.47 (0.20 to 1.10) 0.36 (0.02 to 5.90) 0.26 (0.05 to 1.30) 0.17 (0.05 to 0.58) 0.22 (0.03 to 1.56) 0.18 (0.08
16、to 0.41) 髋部 Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 2005 脊椎 所有非椎体 固力康 有效 预防骨折 (荟萃分析 ) Sarah Cockayne,et al.: ARCH. INTERN. MED., 166, (2006) 荷兰研究： 固力康与 T2DM发病风险呈负相关 调整后的年龄、性别和腰围 多变量调整 * 多变量调整 0.96 0.91-1.02 0.95 0.91-1.01 0.93 0.87-1.00
17、 0.038 Beulens JW,et al.Diabetes Care.2010 ;33(8):1699-705. *调整年龄，性别，腰围，吸烟状况，体力活动，高血压，教育，饮酒和总能量的摄入。 调整混杂因素以及饱和脂肪，多不饱和脂肪，单不饱和脂肪，蛋白质，纤维，钙，维生素 C和维生素 E的能量摄入。 7% HR 95%CI P值 相对风险 VK2更好 荷兰的一项前瞻性队列研究 ， 对 38094名受试者随访 10.3年 结果显示，维生素 K2的摄入 T2DM风险呈直线负相关 (P = 0.038),每增加 10 g维生素 K2， T2DM风险降低 7%。 VK2 10g/d 固力康 显著
18、改善糖代谢 研究类型：动物研究 研究对象： 27只雄性 SD大鼠 研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病 +维生素 K2组（维生素 K230mg/kg） 血清血糖（ mg/dl ） P 0.05P 0.05 Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8. 维生素 K2通过骨钙素代谢，显著改善胰岛素敏感性 Choi HJ,et al. Diabetes Care. 2011 September; 34(9): e147. 入组 ： 42例健康男性志愿者 治疗 ： 给予 VK2（四烯甲萘醌 30mg）或安慰剂 tid.,治疗 4
19、周 评估 ： 维生素 K2通过骨代谢改善 细胞功能和胰岛素敏感性的作用 结果： *葡萄糖处置指数：胰岛素敏感度和胰岛素分泌的乘积，是考虑了胰岛素敏感性的胰岛素分泌功能指数 P=0.01 P=0.01 P=0.01 安慰剂 （ n=15） VK2（ n=18 ） Vitamin K2 Supplementation Improves Insulin Sensitivity via Osteocalcin Metabolism: A Placebo-Controlled Trial 主要内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素 K2
20、显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素 K2用于治疗骨质疏松4 WHO骨质疏松的预防和管理 WHO推荐 维生素 K2用于骨质疏松症的治疗，可 有效改善骨密度、预防椎体骨折，循证评价级 别为 B。 Prevention And Management Of Osteoporosis. Who Technical Report Series . 2003;921:1-164 26 指南推荐 VK2用于治疗骨质疏松症 A级：有效， B级：一些正面的证据， C级：轻微有效或没有证据 骨粗鬆症予防治療 2011年版 日本指南 2011版 通用 名 商品名 骨密度 椎体骨折 非椎体 骨折 髋部骨折 VD Alfarol、 Onealfa Rocaltrol Edirol VK2 glakay 双膦 酸盐 Didronel Bonalon、 Fosamax Actonel Bonoteo、 Recalbon SERM Evista、Viviant PTH Forteo 27 指南推荐 VK2用于治疗骨质疏松症 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 ,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 . 2011, 4(1), 2-17
