1、一、抗原（antigen, Ag） 定义：指能刺激机体产生（特异性）免疫应答，并与免疫应答产物抗体和致敏淋巴细胞结 合，发挥免疫效应的物质 1、抗原的基本特性 免疫原性：能与 B 细胞和 T 细胞结合，刺激细胞活化、增殖、分化，产生抗体和致敏淋 巴细胞 a、影响抗原免疫原性的因素 1）亲缘关系越远，其抗原组成成分与人类之间同源性越低，免疫原性越强 2）分子量越大，免疫原性越强 3）抗原的结构越复杂，免疫原性越强。多数大分子蛋白质是良好的抗原，含有芳香族氨基 酸，尤其是酪氨酸的蛋白质，其免疫原性更强。 4）抗原表位的化学基团构成及空间构型 抗原性：能与抗体和致敏淋巴细胞发生特异性结合 同时具有免
2、疫原性与抗原性的抗原称为免疫原（immunogen）或完全抗原，如病原微生 物和蛋白质；具有抗原性而不具有免疫原性的抗原称为半抗原（hapten ）或不完全抗原， 如小分子化学物质及药物。 2、抗原的种类 根据产生抗体是否需要 Th 细胞参与分为： 1）胸腺依赖性抗原（TD-Ag）：刺激 B 细胞产生抗体时需要 Th 细胞辅助，主要为蛋白质性 抗原，由 BCR 识别后 B 细胞内吞并将抗原降解为短肽，通过与 MHC II 类分子结合，提呈给 Th 细胞识别，为 B 细胞活化提供刺激信号 2）胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）：可直接激活 B 细胞产生抗体，无需 Th 细胞辅助，主要为 多糖类抗原。
3、刺激 B 细胞仅产生 IgM 类抗体，无免疫记忆，不刺激 T 细胞产生细胞免疫 TD-Ag TI-Ag 化学组成 蛋白质及其化合物 多糖 化学结构 复杂，多种不同表位 简单，重复表位 Th 细胞辅助 需要 不需要 MHC 限制性 有 无 免疫应答 体液免疫和细胞免疫 体液免疫 抗体类型 IgA、IgM 、IgG 等 IgM 免疫记忆 有 无 根据抗原与机体的亲缘关系分为： 1）异嗜性抗原（heterophilic antigen）：存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同 抗原，如溶血性链球菌表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织具有的共同抗原 2）异种抗原（xenogenic antigen）
4、：来自不同种属的抗原，例如临床治疗所用的动物免疫 血清既含抗毒素抗体，同时其本身也是一种异种抗原 3）同种异型抗原（allogenic antigen）：同一种属不同个体之间存在的不同抗原，例如不同 个体器官移植时诱导产生排斥反应的抗原 4）自身抗原（autoantigen ）：自身组织表达的抗原，如脑组织、精子等正常情况下与免疫 系统相对隔绝，当进入血液中时可引起自身免疫应答 5）独特型抗原（idiotype antigen）：一种特殊的自身抗原，存在于抗体分子的超变区 根据是否在抗原提呈细胞内合成可分为： 1）内源性抗原（endogenous antigen）：指在 APC 内合成，存在于
5、胞浆内的蛋白质抗原， 由 MHC I 类分子提呈给 CD8+细胞识别 2）外源性抗原（exogenous antigen）：指由 APC 从细胞外部摄取，存在于细胞囊膜系统内 的蛋白质抗原，由 MHC II 类分子提呈给 CD4+细胞识别 3、抗原表位（epitope） 定义：被抗原受体 TCR 与 BCR 特异性识别的抗原部分，是决定抗原特异性的分子结构基 础，也称抗原决定基 特性：1）通常由 5-15 个氨基酸残基组成，也可由多糖残基或核苷酸组成 2）某一特定抗原表位能特异性刺激机体产生相应产物 3）抗原结合价：1 个蛋白质分子中能与抗体结合的抗原表位数。天然蛋白质分子是 良好的抗原，一般
6、含有多个抗原表位，属多价抗原，免疫机体后可产生多种不同特异性抗 体即多克隆抗体 分类 根据抗原表位的构成不同可分为： 1）线性表位：由序列上相连接的一些氨基酸残基通过共价结构形成，主要由 TCR 识别 2）构象表位：由序列上不相连的氨基酸残基在空间上通过折叠并置构成，主要由 BCR 识 别 根据 TCR 和 BCR 对抗原表位的识别不同可分为： 1） T 细胞表位：能被 T 细胞识别，由抗原提呈细胞加工提呈的线性表位（大分子抗原进入 体内，必须被抗原提呈细胞摄取加工成短肽片段后，与 MHC 分子结合形成 MHC-抗原肽复 合物，运送到 APC 表面，才能被 TCR 特异性识别） 2） B 细胞
7、表位：能被 B 细胞识别，无需抗原提呈细胞加工提呈的构象表位和线性表位 共同抗原交叉反应：不同抗原分子之间存在相同或相似的抗原表位，称为共同抗原。其 中一种抗原刺激机体产生免疫应答的产物抗体或致敏淋巴细胞，也可以与具有相同或相似 表位的其他抗原特异性结合，这种现象称为交叉反应（cross-reaction） 4、半抗原（hapten） T 细胞表位 B 细胞表位 识别受体 TCR BCR 表位成分 蛋白质降解后的多肽 各种天然抗原分子 表位类型 线性表位 构象表位、线性表位 MHC 分子 需要，具有 MHC 限制性 不需要，无 MHC 限制性 表位存在 多在抗原分子内部 多在抗原分子表面 表位
8、大小 MHC I 类分子提呈 8-12 个氨基酸残基的表位 MHC II 类分子提呈 13-17 个氨基酸残基的表位 5-15 个氨基酸、 5-7 个单糖 或核苷酸 特性：半抗原是小分子化学物质，能与特异性抗体和膜表面免疫球蛋白（BCR）结合， 但不能单独刺激机体产生抗体，若将其与大分子蛋白质或多聚赖氨酸等载体（carrier）偶 联，则可刺激机体产生免疫应答，成为完全抗原 免疫应答过程：半抗原与载体偶联后，半抗原特异性 B 细胞通过识别半抗原中的 B 细胞 表位，内吞半抗原-载体偶联物，通过 MHC-II 类分子将载体蛋白携带的抗原肽提呈给特异 的 Th 细胞，在 Th 细胞的辅助下， B
9、细胞产生抗半抗原的抗体 5、非特异性免疫刺激剂 定义：指能激活多数或全部 T 或 B 淋巴细胞克隆，不受 TCR 与 BCR 特异性限制的非特异性 刺激物质，包括超抗原、丝裂原、佐剂等 超抗原（superantigen, SAg） 1）定义：某些抗原物质，仅需极低浓度即可非特异性激活高达 2%-20%的 T 细胞克隆，产 生极强的免疫应答，称为超抗原 2）作用机制：一端直接与 TCR V 链 CDR3 外侧区域结合，另一端与 APC 表面 MHC II 类分 子抗原结合槽外部结合，以完整蛋白形式激活 T 细胞，不涉及与 MHC 和 TCR 识别 3）效应：非特异性激活大量 T 细胞并分泌大量细
10、胞因子，继而参与某些病理过程的发生 普通抗原 超抗原 化学性质 蛋白质、多糖 外毒素蛋白、逆转录病毒蛋白 MHC 结合部位 抗原结合槽 抗原结合槽外部 TCR 结合部位 CDR V 链 CDR3 外侧保守区 MHC 限制性 有 无 应答特点 须经 APC 处理，被少量 T 细胞识别 直接激活大量 T 细胞 反应细胞 T、B 细胞 CD4+T 细胞 刺激效应 免疫应答或耐受 细胞凋亡 免疫佐剂（adjuvant） 1）定义：指预先与抗原同时注入体内，增强机体免疫应答或改变应答类型的非特异性免疫 增强性物质 2）应用：制备免疫血清和预防接种 丝裂原（mitogen）：通过与淋巴细胞表面的丝裂原受体
11、结合，刺激静止淋巴细胞转化为 淋巴母细胞并发生有丝分裂，从而激活某一类淋巴细胞的全部克隆 二、抗体（antibody, Ab） 定义：是血液和组织中的一种糖蛋白，由 B 细胞接受抗原刺激后增殖分化形成的浆细胞产 生，能与抗原特异性结合，是介导体液免疫的重要效应分子。 1、抗体的结构 基本结构：两条重链与两条轻链以二硫键连接形成的四肽链结构 分区：以氨基酸序列是否保守分为 N 端：可变区（VH,VL） 羧基端：恒定区（CH1,CH2,CH3;CL） 高变区/互补决定区（CDR1、CDR2、CDR3）：抗原结合 部位骨架区 （FR1、FR2、FR3、FR4） 二级结构 1）结构域：多肽链通过链内二
12、硫键折叠形成的几个球形结构 2） Ig 折叠：由多肽链折叠形成的球状结构。每个结构域由反向平行的 股形成两个 片层， 片层内部由氨基酸疏水侧链组成， 片层之间由一个链内二硫键连接，形成一个 扁桶 状结构。 3）免疫球蛋白超家族：免疫系统中许多蛋白质如 TCR、CD4、CD8、Fc 受体、一些细胞因 子及其受体等，具有与免疫球蛋白结构同源的保守序列，并形成 Ig 折叠，统称免疫球蛋白 超家族 其他结构 1）铰链区（hinge region）：位于 IgA、IgG、IgD 重链恒定区 CH1 段与 CH2 段之间的富含脯 氨酸的区域，易被蛋白酶水解。被木瓜蛋白酶水解时可分为具有抗原结合活性的 Fa
13、b 段和 具有免疫效应性的 Fc 段。 2） J 链：由浆细胞合成的富含半胱氨酸的多肽链，主要功能是将单体 Ig 分子连接为多聚体 3）分泌片（secretory piece）：由黏膜上皮细胞合成分泌的多聚免疫球蛋白受体（ pIgR）的 胞外段，介导 IgA 二聚体转到黏膜表面，并可保护 SIgA 铰链区 2、抗体的免疫原性 1）同种型：同一种属内所有健康个体所共有的抗原标志，主要集中在 Ig 恒定区。可引起 异种机体产生抗同种型抗体 2）同种异型：同一种属不同个体的 Ig 所具有的不同的抗原性标志，诱导同一种属不同个 体动物产生抗同种异型抗体。 3）独特型：同种属、同一个人来源的 Ab 分子
14、，其免疫原性也会不相同，是每个 Ab 分子 所特有的抗原特异性标志，在异种、同种异体和同一个体内均可刺激产生抗独特型抗体。 3、抗原抗体结合的分子和细胞效应 中和作用（neutralization）：机体产生的某些抗体可以识别并结合病原体上能与宿主细 胞相互作用的位点（封闭作用位点） ，使其不再感染细胞的效应 激活补体：抗原抗体结合后发生构象改变，暴露 IgFc 段上能与 C1q 结合的位点，激活补 体的经典途径。Ig 中只有 IgG 与 IgM 具有 C1q 的结合位点，其中 IgM、IgG1、IgG3 是强有 力的激活物。而 IgA、IgE 、IgG4 可以激活补体的旁路途径。 结合 Fc
15、 受体清除病原体 Fc 受体指能与抗体 Fc 段结合的膜蛋白，能够表达 Fc 受体的效应细胞包括单核巨噬细胞、 中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK 细胞、肥大细胞等 1）调理作用（opsonization）：抗体 Fc 段与吞噬细胞结合可以增强细胞对病原体的吞噬作 用 2）抗体依赖的细胞毒作用（ADCC ）：指表达 Fc 受体的杀伤细胞与靶细胞表面的抗体 Fc 段 结合，直接发挥杀伤靶细胞的作用，如 NK 细胞 3）被动免疫：母体的 IgG 可与母体侧滋养层细胞的 Fc 受体结合, 转运至胎儿血液循环；分 泌型 IgA 与上皮细胞的 pIgR 结合，转运至泪水、乳汁或呼吸道、消化道腔
16、道表面 4、抗体的分类 Ig 根据重链的类型 、 链可分为 IgM、IgD、IgG、IgA 和 IgE，其中 IgD、IgE、IgG 只有单体形式，IgA、IgM 具有由多个单体连接而成的多聚体形式 1） IgA：是黏膜表面主要的免疫球蛋白，帮助机体抵御病原体经由黏膜上皮特别是呼吸道、 肠道和泌尿生殖道的感染 2） IgD：是 B 细胞发育分化成熟的标志，膜 IgD 与膜 IgM 可能控制 B 细胞的活化和抑制， 并与 B 细胞的耐受诱导有关 3） IgE：主要结合在呼吸道、消化道以及皮肤等配置结构下的肥大细胞表面，当抗原遭遇 IgE 时会导致肥大细胞释放大量炎性介质和趋化因子，募集补体和吞噬
17、细胞清除病原体 4） IgG：是人体含量最高的 Ig，主要分布于血液与组织液中，妊娠期母体可以通过 FcRn 将 IgG 传递给胎儿。IgG 主要在 B 细胞经过亲和成熟后的再次免疫应答中产生，对抗原的亲和 力要高于 IgM，是机体再次免疫应答的主要抗体 5） IgM：是机体初次免疫应答产生的抗体，主要以膜蛋白的形式和膜 IgD 共同表达在初始 B 细胞表面，构成初始 B 细胞的抗原受体库。IgM 可在 B-2 细胞对抗外来抗原的初次免疫应 答中产生，也可是 B-1 细胞在细菌病毒诱导下经多克隆活化产生。 Ig 根据轻链的类型 、 链分为 、 两型，正常人血清中 型和 型的比例为 2:1 三、
18、补体（complement，C） 定义：补体是存在于人和动物血清或组织液中的一组不耐热、经活化后可发挥酶活性、可 介导免疫应答和炎症反应的蛋白质。肝细胞与巨噬细胞是产生补体的主要细胞。 1、补体系统的组成 固有成分 1）参与经典激活途径：C1、C2、C4 2）参与 MBL 途径：甘露聚糖凝集结合素（MBL） 、MASP-1、MASP-2 3）参与旁路活化途径：B、D 因子 4）共同组分：C5、C6 、C7、C8、C9 调节蛋白 1）血浆可溶性因子：P、H、I 因子，C1 抑制因子，C4 结合蛋白 2）细胞膜结合蛋白：DAF、CD46、CD59 补体受体：表达于各种细胞表面，如 CR1-CR5、
19、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR 等等 2、补体的活化 经典激活途径（最晚） 激活物：抗原抗体复合物（IgM 与 IgG1-3 所形成的 IC） 始动物：C1q MBL 途径（经典和旁路途径的交叉） 激活物：病原微生物表面的糖结构 始动物：甘露聚糖凝集结合素（MBL） 旁路途径（最早） 激活物：病原微生物提供的接触表面 始动物：血清中低水平裂解产生的 C3b（生理状态下很快被灭活） 三条补体途径的联系与比较 经典途径 MBL 途径 旁路途径 激活物 抗原抗体复合物 病原体表面的糖结构 病原体表面成分 参与成分 C1-C9 MBL、MASP 、C2-C9 B、D、P 因子、C3、C5-C9
20、 C3 转化酶 C4b2a C4b2a 或 C3bBb C3bBb C5 转化酶 C4b2a3b C4b2a3b 或 C3bBb3b C3bBb3b 抗感染作用 适应性免疫 固有免疫 固有免疫 MBL直 接 识 别 病 原 微 生 物 表 面 的 糖 结 构 激 活MBL 相 关 丝 氨 酸 蛋 白 酶 （MASP ） MASP-1： 直 接 裂 解C3 ， 形 成 旁 路 途 径C3 转 化 酶 MASP-2： 类 似 于C1s ， 裂 解C4 与C2 形 成 经 典 途 径C3 转 化 酶 C3b与 病 原 微 生 物 表 面 接 触 并 结 合 在 其 上 B因 子 结 合 形 成C3b
21、B 血 清D 因 子 裂 解B 因 子 形 成 旁 路 途 径C3 转 化 酶 （C3bBb ） P因 子 与C3 转 化 酶 结 合 使 其 稳 定 ， 同 时 裂 解 更 多C3 形 成 旁 路 途 径C5 转 化 酶 （C3bBb3b/C3bnBb ） C5转 化 酶 裂 解C5 产 生C5a ， 依 次 激 活C6-C9 形 成 攻 膜 复 合 物 3、补体的生物学功能 溶解靶细胞：形成攻膜复合物并介导细胞溶解，发挥补体依赖的细胞毒作用（CDC） 调理作用：补体激活过程中产生的 C3b、C4b、iC3b 可通过与巨噬细胞的 CR1、CR3 或 CR4 结合而增强巨噬细胞的吞噬作用 清除
22、免疫复合物：1）补体与 Ig 结合可在空间上干扰 Fc 段间的相互作用，抑制新的 IC 形 成；2）C3b 通过与血细胞上 CR1 结合产生免疫黏附，随循环血液运送至肝脏和脾脏内，由 巨噬细胞吞噬 炎症介质作用：C3a 和 C5a 可与肥大细胞或嗜碱性细胞表面受体结合促使其脱颗粒，释 放组胺与其他活性物质，参与炎症反应 参与适应性免疫 4、补体受体 CR1：结合 C3b 与 C4b，表达于红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T/B 淋 巴细胞、DC 细胞等表面 功能：调理吞噬、免疫黏附、抑制 C3 转化酶的形成 CR2：结合 C3b 裂解片段（ C3d、C3dg、iC3b） ，表达于
23、B 细胞、DC 和鼻咽黏膜上皮细胞 等表面 功能：参与 B 细胞活化，作为 EB 病毒受体 CR3：结合 iC3b，表达于中性粒细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、NK 细胞等表面 功能：在无补体活化情况下也能介导病原体的吞噬和杀伤；介导以上细胞与内皮细胞的黏 附 CR4：结合 iC3b 和 C3bg，表达于中性粒细胞、单核巨噬细胞和血小板表面 功能：增强 Fc 介导的吞噬作用 5、补体激活途径的调节 自身调控：已活化的分子不稳定，未及时与靶细胞膜结合即迅速衰变失活 调控 C1 活化：C1 抑制因子（C1NH）可与 C1r、C1s 、MASP-2 结合抑制其活性，使之不 能裂解 C4 与 C2，从而
24、阻断 C3 转化酶的形成 调控 C3 转化酶和 C5 转化酶： 1） I 因子：抑制经典途径与旁路途径 C3 转化酶的形成 2） H 因子：与 B 因子或 Bb 竞争性结合 C3b，阻断 C3 转化酶形成 3）衰变加速因子（DAF，CD55）：表达于所有外周血细胞、内皮细胞和各种黏膜上皮细胞 表面，与 C2 竞争结合 C4b，从而抑制 C3 转化酶形成 4）膜辅助蛋白（MCP，CD46）：辅助 I 因子裂解 C4b 和 C3b 调控 MAC 形成： 1） CD59：即膜反应性溶解抑制物，广泛表达于各类组织细胞表面，阻止 C8 与其他补体分 子的结合从而抑制 MAC 形成，限制补体系统对自身细胞
25、的溶解作用 2） C8bp、S 蛋白、群集素：抑制 MAC 的组装 四、细胞因子（cytokine, CK） 定义：指由免疫细胞或其他细胞受到免疫原或其他因子刺激后产生并分泌的低分子量可溶 性蛋白，具有多种调控机体免疫和非免疫系统发育与功能的作用 1、共性特点 多为小分子多肽（8-30kD） ，与受体间的亲和力极高，主要以自分泌、旁分泌、内分泌的形 式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性、网络性。 2、经典分类 白介素：由白细胞分泌并介导白细胞间相互作用的一些细胞因子 干扰素：具有干扰病毒感染和复制的功能 产生细胞 功能 IFN- 浆细胞样 DC 细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞 抗病毒、
26、免疫调节、促进 MHC-I类分子与 MHC-II 类分子表达 IFN- 成纤维细胞 抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调 节、促进 MHC-I 类分子与 MHC-II 类分子表达 IFN- 活化 T 细胞、NK 细胞 活化巨噬细胞、抗病毒、促进 MHC 分子表达与抗原提呈，诱导 Th1 细胞分化，抑制 Th2 细胞分 化 肿瘤坏死因子：参与免疫调节和杀伤靶细胞 集落刺激因子（CSF）：能够刺激多能造血干细胞和不同分化发育阶段的造血祖细胞增殖 与分化的细胞因子 趋化因子（chemokine）：是分子量为 8-12kDa 的多肽，可导致免疫细胞定向迁移、活化 与发育，可分为 CXC（中性粒细胞和淋巴细胞）
27、 、CC （单核巨噬细胞、白细胞） 、C（CD8 +T 细胞） 、CX3C（单核细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞）四个亚家族 3、细胞因子受体 免疫球蛋白超家族受体（IgSFR）：结构与免疫球蛋白 V 区和 C 区类似，如 IL-1、IL- 18、 M-CSF、SCF 的受体 I 类细胞因子受体家族：多为白介素和集落刺激因子受体，由细胞因子结合亚单位与信号 转导亚单位组成，存在多种细胞因子共用亚单位的现象。当编码共用亚单位的基因缺失时 可出现联合免疫缺陷病。 II 类细胞因子受体家族：胞膜外区由 III 型纤连蛋白（Fn3）结构域组成，干扰素家族和 IL-10 家族受体属于此类 肿瘤坏死因子受体
28、超家族：富含半胱氨酸基序，多以同质三聚体的形式发挥作用，包括 TNFR、CD40 、Fas 趋化因子受体家族（CRF）：为 7 次跨膜的 G 蛋白偶联受体。CCR5 和 CXCR4 是 HIV 在巨 噬细胞与 T 细胞上的辅助受体。 可溶型细胞因子受体：是细胞因子受体在体液中的可溶型形式，可与膜型受体竞争结合 细胞因子而起到抑制细胞因子功能的作用 4、生物学活性 调控炎症反应： 1）促炎因子：TNF-、IL-1、 IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、IL-32、IL-33、MIF 2）抗炎因子：IL-10、IL-13、 IL-22、IL-37、TGF-、IL-1R 调节免
29、疫应答： a、固有免疫 b、适应性免疫 c、造血 造 血 干 细 胞 髓 样 干 细 胞 红 细 胞 （EPO ） 血 小 板 （TPO ） 中 性 粒 细 胞 （G-CSF ） 嗜 酸 性 粒 细 胞 （IL-3/IL-5 ） 嗜 碱 性 粒 细 胞 （IL-3/IL-4 ） 单 核 细 胞 （M-CSF ） 淋 巴 样 干 细 胞 T细 胞 （IL-7/IL-3 ） B细 胞 （IL-7/IL-11 ） NK细 胞 （IL-12/IL-15 ） 五、白细胞分化抗原和黏附分子 细胞表面功能分子：包括细胞表面多种抗原、受体和其他分子，是免疫细胞之间或细胞与 介质之间相互识别的基础，同时细胞表面
30、功能分子的表达于细胞的特定形态、功能和发育 阶段密切相关，又称为细胞表面标志。 1、白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen, LDA） 定义：指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中不同功 能状态下出现或消失的细胞表面标记。LDA 除表达在白细胞外，还广泛分布于其他血液细 胞以及非造血细胞。 CD（cluster of differentiation）：是应用单克隆抗体鉴定为主的方法，对来自不同实验室 的单克隆抗体所识别的同一分化抗原进行命名的体系 理化特性：大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区，有些 LDA
31、是以 糖基磷脂酰肌醇（GPI）的连接方式锚定在细胞膜表面 重要的 CD 分子 1） CD3：分布于所有 T 细胞和部分胸腺细胞，是 T 细胞的特征性标志。胞内段具有免疫受 体酪氨酸活化基序（ITAM） ，与 TCR 结合形成 TCR-CD3 复合物，在 T 细胞应答过程中转导 TCR 识别抗原后活化的第一信号 2） CD4：Th 细胞膜表面亚类特异性分子，胞外区识别结合 MHC II 类分子，增强 CD3 转导 的活化信号。同时也是 HIV 识别的靶点，造成免疫功能损伤（CCR5 和 CXCR4 是 HIV 在巨噬 细胞与 T 细胞上的辅助受体） 3） CD8：CTL 细胞膜表面亚类特异性分子
32、，胞外区识别结合 MHC I 类分子，参与 CTL 细胞 活化和杀伤过程 4） CD28：T 细胞膜表面特异性黏附分子，与 APC 表面 B7 配体结合，传导 T 细胞活化的协 同刺激信号，参与 T 细胞活化 5） CD152（CTLA-4）：表达于活化的 T 细胞表面，可与 CD28 竞争性结合 B7 配体，抑制 T 细胞活化 6） CD80（B7-1 ） 、CD86 （B7-2）：抗原提呈细胞表达的协同刺激分子，同属免疫球蛋白超 家族，共同构成 CD28 和 CD152 的配体，为 T 细胞活化提供第二信号 7） CD25（IL-2R）：参与 T 细胞活化、增殖和分化，CD4 +CD25+
33、Foxp3+T 细胞是一类具有负 向调节功能的 Treg 细胞 8） CD19、CD21、CD81 ：B 细胞表面特异性分子，共同形成 B 细胞特异的多分子活化辅助 受体。CD19 胞内区具有 ITAM 活化基序，参与 B 细胞发育、分化与活化。CD21 是补体受体 （CR2） ，C3d 与 CD21 结合可促进 B 细胞活化。 9）其他表面标志：CD56 是 NK 细胞膜表面识别分子，CD69 是免疫细胞泛表达标志， CD133 与 CD34 为干细胞表面标志 2、黏附分子（cell adhesion molecule, CAM） 定义：是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质之间相互接触和结合的
34、分子的统称。黏附 分子与 CD 分子是分别从不同角度来命名细胞膜表面分子 分类：根据结构可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、选凝素家族等 1）整合素家族：介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞附着形成整体，是由 、 两条链 经非共价键连接形成的异源二聚体，以 亚单位差异分为 8 个组 1 组：分布广，表达于几乎所有白细胞，配体包括纤连蛋白、VCAM-1 等 2 组：局限在白细胞表达，介导白细胞与内皮细胞的黏附与迁移，包括 LFA-1（CD18） 、 Mac-1（CR3 ） 、 P150/95（CR4） ，配体有 ICAM-1,2,3、iC3b。其中 LFA-1/ICAM-1 参与 T
35、细胞活化。 7 组：表达于黏膜淋巴细胞、NK、Eos ，主要功能为 47(LPAM-1)、 E7 与 HEV 粘 膜地址素细胞黏附分子（MAdCAM-1）结合，使淋巴细胞归巢到 Peyer 小结和肠道粘膜 （IEL） 2）免疫球蛋白超家族：胞膜外结构域与 Ig V 区或 C 区相似，可识别同型 IgSF 黏附分子、 IgSF 其他成员、整合素或其他结构膜分子，参与多种免疫细胞间的黏附，为免疫细胞的应 答提供活化和抑制信号 3）选凝素家族：成员有 L-选凝素、 P-选凝素和 E-选凝素，在白细胞与内皮细胞黏附、炎症 发生以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用，配体为寡糖基团 生物学功能 1）参与免疫细胞
36、识别中的辅助受体和协同刺激信号 2）参与炎症过程中白细胞与内皮细胞的黏附和渗出 3）参与淋巴细胞归巢：淋巴细胞归巢受体与血管地址素结合 六、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC） 定义：是一组决定移植组织是否相容，与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群，其编码 产物为主要组织相容性抗原，在人类即为人类白细胞抗原（HLA） 。 1、 MHC 基因结构 人类 MHC 编码白细胞抗原，又称 HLA 复合体，位于第 6 号染色体短臂 q21.31 上，长 3600kDa，包含 224 个基因座位。 分类：依据 HLA 编码蛋白结构和功能不同分为
37、 HLA I 类、II 类和 III 类基因，其中 HLA I 类 和 II 类基因还可分为经典与非经典 HLA 基因 1） HLA I 类基因：经典 HLA I 类基因包括 HLA-A、B、C 位点，编码 HLA I 类分子，与 2m 组 成 MHC I 类分子，提呈内源性抗原；非经典 HLAI 类基因包括 HLA-E、F、G、H、K、L 位点 和 MIC 基因 2） HLA II 类基因：经典 HLA II 类基因包括 DR、DQ、DP 三个亚区，编码 MHC II 类分子，分 布于 B 细胞、单核巨噬细胞、DC 细胞表面，提呈外源性抗原；此外该区域还包括抗原加工 相关基因，如 LMP 基
38、因（参与内源性抗原加工） 、TAP 基因（参与内源性抗原加工中的抗 参与炎症应答和免疫调节 HLA I、II 类基 因 HLA III 类基因 经典 HLA 基因：参与抗原加工和提呈，决定组织相容性 非经典 HLA 基因 原肽转运） 、HLA-DM 基因（参与外源性抗原加工与提呈） 、HLA-DO 基因（抑制 HLA-DM 基 因起负调控作用）等 3） HLA III 类基因：介于 HLA I 类与 II 类基因之间，编码包括补体成分 C2、C4 、B 因子、细 胞因子（TNF、LTA 和 LTB） 、热休克蛋白 70 等产物，也称炎症相关基因 特点 1）多基因性：HLA 基因由多个紧密相邻的
39、基因座位组成，编码功能相同或相似的产物 2）多态性：在同一个 HLA 基因座位上存在两个或两个以上等位基因的现象 多基因性是同一个体内 HLA 复合体在基因座位数量上的多样性，多态性则指群体中 HLA 各基因座位的等位基因数量构成上的多样性 生物学意义：赋予个体独特的分子标签，扩大种群对抗原肽的提成范围，有利于种群生存 和延续，但不利于供体选择 2、 HLA 遗传特点 单倍型遗传：指 HLA 复合体以单倍型形式向下代传递。单倍型是指一条染色体上 HLA 基 因复合体各位点基因紧密连锁组成的基因单位。 共显性遗传：指一个个体同源染色体相同位点上的等位基因不论是杂合子还是纯合子都 能同等表达 连锁
40、不平衡：在群体中不同基因座位上的等位基因出现在同一单倍体型上的频率与预期 频率之间存在明显差异，可作为人种种群基因结构的一个特征 3、 MHC 蛋白分子 HLA I 类分子 1）结构特点：由 链与 链通过非共价键连接形成的糖蛋白， 链由 HLA-A/B/C 等位基因 编码， 链由位于 15 号染色体的 2 微球蛋白基因编码。 链由 1、2 与 3 三个功能区组成，1 与 2 区氨基酸序列变化较大，形成抗原结 合槽；3 区序列保守，是与 CD8 分子结合的部位 链不直接参与抗原提呈，但能促进内质网合成 HLA I 类分子向细胞表面运输，同时稳 定 HLA I 类分子的结构 2）组织表达：分布于几
41、乎所有的有核细胞表面，但不同组织细胞表达水平有差异，淋巴细 胞表面 HLA I 类抗原密度最高。神经细胞、成熟红细胞、胎盘成熟滋养层细胞不表达经典 HLA I 类分子。 HLA II 类分子 1）结构特点：由 链与 链组成的异二聚体糖蛋白，均由 HLA-DP/DQ/DR 编码。细胞外分 为 1、2、1、2 四个功能区，其中 1 和 1 区组成抗原结合槽，2 区结合 CD4 分子 2）组织表达：主要表达于 B 细胞、单核巨噬细胞、DC 细胞等专职抗原提呈细胞，精子以 及某些活化 T 细胞表面 HLA 分子与抗原肽结合的特点 1）专一性：HLA 分子对 Ag 肽的识别具有一定的特异性，表现在锚定位
42、和锚定残基相对恒 定 2）包容性：特定 MHC 分子所选择的锚定残基并非严格专一，而是一种类型的 MHC 分子识 别一群带有特定共同基序的肽段。 七、抗原的加工与提呈 1、抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC） 定义：指能摄取和在细胞内加工抗原，并将抗原信息提呈给 T 细胞的细胞 分类：专职 APC、非专职 APC、表达 MHC I 类分子的靶细胞 1）专职 APC：包括 DC 细胞、单核巨噬细胞、B 细胞，能够组成性表达 MHC II 类分子和 T 细胞活化所需的共刺激分子，具有直接摄取、加工、处理与提呈抗原的能力。 2）非专职 APC：包括内皮细胞、成纤维
43、细胞、上皮间皮细胞和嗜酸性粒细胞，只有在一定 条件下才能表达 MHC II 类分子和共刺激分子，加工和提呈抗原的能力较专职 APC 弱 3）靶细胞：指被病原体感染或自身突变的细胞，能够组成性表达 MHC I 类分子并加工内源 性抗原，将抗原信息提呈给 CD8+T 细胞 树突状细胞（dendritic cell） 概述：DC 细胞是目前所知抗原提呈能力最强的细胞，最大特点是能够刺激初始 T 细胞活化 和增殖，是特异性免疫应答的始动者 a、分类 1）根据来源分：DC 细胞起源于多能造血干细胞，可分为髓样 DC 和淋巴样 DC 2）分为经典 DC 和浆细胞样 DC 经典 DC（cDC）：存在于淋巴组
44、织、血液和其他非淋巴组织的 DC 统称为经典 DC。主 要功能是诱导针对入侵抗原的特异性免疫应答并维持自身耐受。 浆细胞样 DC：将能够分泌大量 I 型干扰素的 DC 称为浆细胞样 DC，主要功能是针对微 生物特别是病毒感染产生大量 I 型干扰素并激发相应的 T 细胞应答。 3）根据组织部位分： 淋巴样组织中：并指状 DC（IDC，淋巴组织胸腺依赖区）和边缘区 DC（脾脏边缘区） 非淋巴样组织中：间质性 DC（间质毛细血管附近） 、朗格汉斯细胞（表皮与胃肠上皮） 体液中：隐蔽细胞、血液 DC 滤泡 DC 细胞（FDC）：一类存在于外周淋巴器官淋巴滤泡生长中心的特殊树突样细胞， 不表达 MHC
45、II 类分子，不摄取抗原，也不能诱导初始 T 细胞活化，因此不属于 DC 细胞。 但 FDC 高表达抗体和补体的膜受体，是激发免疫应答及产生和维持免疫记忆的重要细胞。 b、cDC 的成熟与迁移过程：前体期 未成熟期 迁移期 成熟期 1）未成熟 DC：表达低水平 MHC II 类分子、共刺激分子和黏附分子，提呈能力弱；但表达 较多 FcR 和病原体受体，具有极强的摄取和加工抗原的能力 2）成熟 DC：表达大量 MHC II 类分子、共刺激分子和黏附分子，抗原提呈能力强；但不表 达 FcR 和病原体受体，摄取和加工抗原能力弱 3）过程：当未成熟 DC 在外周组织捕捉到抗原后其开始成熟，同时由外周组
46、织通过淋巴管 或血液循环迁移到邻近的外周淋巴器官进行抗原提呈，启动 T 细胞应答 c、 DC 的功能 1）摄取、加工并提呈抗原，激发机体产生免疫应答 DC 通过受体介导的内吞作用、巨吞饮作用和吞噬作用摄取抗原并在细胞内加工抗原，以 MHC-抗原肽的形式为 T 细胞活化提供第一信号，同时 DC 还高表达 B7、CD40 等共刺激分 子为 T 细胞活化提供第二信号，并分泌 IL-12 诱导初始 T 细胞产生 Th1 型应答 2）参与胸腺内 T 细胞分化的阳性选择和阴性选择 阳性选择：表达 MHC I 类分子和 MHC II 类分子的胸腺上皮 DC 与双阳性 T 细胞结合， 通过阳性选择保留 MHC
47、 限制性的单阳性 T 细胞 阴性选择：单阳性 T 细胞进入胸腺髓质，与胸腺髓质 DC 表达的 MHC-自身肽复合物， 通过阴性选择去除自身反应性 T 细胞 3）参与中枢和外周免疫耐受 胸腺 DC 参与 T 细胞的阴性选择，诱导 T 细胞的中枢免疫耐受 未成熟 DC 携带自身抗原进入外周组织不仅不能激活 T 细胞，反而诱导 T 细胞失能， 引起 T 细胞的外周免疫耐受 未成熟 DC 和调节性 DC 可诱导调节性 T 细胞来清除免疫反应性 T 细胞。 4）参与免疫记忆维持：长寿 IDC 可能与记忆 T 细胞的形成和维持有关，FDC 参与记忆性 B 细胞的形成和维持 5）分泌细胞因子调节免疫应答：I
48、L-12（诱导 Th0 向 Th1 分化） 、IL-33（诱导 Th0 向 Th2 分 化） 、IL-6（诱导 Th0 向 Th17 分化） 未成熟 DC 与成熟 DC 比较 未成熟 DC 成熟 DC 功能 摄取和加工抗原 提呈抗原 存在部位 非淋巴组织、器官 外周淋巴组织 MHC II 分子表达 低 高 共刺激分子和黏附分子表达 无 较高 FcR 和甘露糖受体 + 表达趋化因子 CCR1/2/5、 CXCR1/2 CCR7、CXCR4 巨噬细胞（macrophage）：不能将抗原直接提呈给初始 T 细胞，只能将抗原提呈给活化 T 细胞或效应 T 细胞，而且其抗原提成的功能明显弱于 DC。 B
49、 细胞：可通过 mIg 浓集（即使低浓度抗原也可摄取处理）并内化抗原，在细胞内加工 后以 MHC II 类分子- 抗原肽复合物的形式提呈给 T 细胞，T 细胞活化后可辅助 B 细胞发生亲 和力成熟、类别转换并进一步分化为浆细胞产生抗体。 2、抗原的摄取、加工和提呈 抗原加工（antigen processing）：指 APC 在感染或炎症部位摄取抗原，然后在细胞内降解 抗原并将其加工成抗原多肽片段，再以抗原肽-MHC 复合物的形式表达在细胞表面 抗原提呈（antigen presenting）：指 APC 与 T 细胞接触时，抗原肽-MHC 复合物被 TCR 识别 并启动 T 细胞内信号转导，诱导 T 细胞活化增殖 MHC II 类途径 提呈外源性抗原 a、外源性抗原：来源于细胞外的抗原，由 APC 摄取入细胞内的吞噬颗粒，降解并以抗原 肽-MHC II 复合物形式提呈给 CD4+T 细胞，如可被吞噬
