1、抗菌药物临床 应用的若干问题 严重的感染可由细菌、真菌、支原体、衣原 体、病毒及其他微生物所致，它可以使机体处于 严重危险状态，可致感染性休克、肺呼吸功能衰 竭，心、肝和肾功能等脏器的严重损害，甚至导 致死亡。 自 1928年苏格兰人亚力山大 弗莱明发现青霉 素，及 10年后 1938年牛津大学 3位研究人员找到此 种霉素并提纯为药物而应用于临床，至今有几十 年的历史了。抗菌素治疗的出现代表了许多感染 性疾病可以控制和治愈的一个历史的里程碑。使 有些致命性感染 (如细菌性心内膜炎等 )可以得到 控制和治愈。 一、抗菌药物应用的基本原 则 一般认为，应用抗菌药物应遵守如下原则 1、根据感染的病原
2、菌种类、特点及细菌药 物敏感结果选用药物 抗菌药物对细菌的主要药效学表现是对 细菌的抑制或杀灭作用。不同种类的病原菌感染 ，应选择不同种类的抗菌药物。同种病原菌的不 同菌株对药物的敏感度和耐药性亦可悬殊较大， 故应参考药物敏感结果来选用药物。且同种病原 菌在不同年代对同一种抗菌药物的敏感率和耐药 率亦可以有较大的差别。因此，亦应适当更换抗 菌药物。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 如大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从 1993年的 36发展到 1995年的 54，且 80的耐药株为高 耐性。这可以解释近年来用环丙沙星治疗大肠杆 菌感染疗效越来越不满意的原因。因此，若临床
3、上疑为细菌感染或临床诊断为细菌感染，就应尽 早留血、尿、痰、脓液和其他分泌物等标本进行 细菌学检查 (包括普通菌、厌氧菌和真菌等 )，以 明确病原菌，并根据细菌药物敏感结果来选择抗 菌药物。在此同时，应注意一些少见细菌如 L型 细菌、结核菌、军团菌等病原菌的检测。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 细菌的药物敏感度结果的临床意义：一 般认为如果细菌对正在应用的抗菌药物敏 感，治疗成功的可能性较大，但不能保证 绝对成功，因为要取得治疗成功还应考虑 其他多种因素如病灶情况、患者的免疫力 、脓液排泄情况以及药物使用的剂量和方 法等多方面的因素；如果细菌对正在使用 的抗菌药物
4、耐药，则治疗可能失败。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 同时，应注意到同一种细菌在同间医院 不同病房对同一种抗菌素其敏感率及耐药 率可以不同。据有关资料报道，在北京某 医院 1993 1995年普通病房绿脓杆菌对头 孢他啶 (复达欣 )的耐药率均为 12左右；而 在 ICU病房其耐药率 1993年为 13， 1994年 为 25， 1995年为 50，明显高于普通病 房，这与 ICU病房的特点有密切关系。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 近年了解到临床病房常见的细菌随 着年代不同其细菌种类亦可发生变化： 1960年以 G+菌为多见； 19
5、70年以 G 菌为 常见； 1980年 G+菌主要以凝固酶阴性的 葡萄球菌为主； 1990年又以 G 菌为常见 ； 2000年又转为以 G+菌为主。这些细菌 的变化，在选用抗菌素时应加考虑。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 常见重症细菌性感染的发病率：败血症 0.02 (人群中 )，院外感染肺炎 1.5 (人群 )，院内感 染肺炎 0.5 1 (住院人数 )，腹膜炎 (继发性 )腹 部手术 7 (尸解 8 )，中性粒细胞减少并发症 40 (接受化疔患者 )。重症细菌性感染的相关死亡 率：败血症休克 50；院外感染肺炎 1 5 (门 诊病人 )， 25 (住院病人 )
6、；院内感染肺炎 20 50；腹膜炎：随感染部位而异 80 (涉及大肠 / 小肠或胰腺感染 )；中性粒细胞减少并发症 11。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 重症细菌感染最常见的致病菌：败血症 主要是大肠杆菌、克雷伯杆菌属、肠杆菌 属、沙雷氏菌属、绿脓杆菌等。一般认为 目前革兰阴性杆菌是菌血症最常见的致病 菌，是败血症的重要病因；院外感染肺炎 主要是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎 衣原体、肺炎支原体、肺炎军团菌等。 1、根据感染的病原菌种类、特点 及细菌药物敏感结果选用药物 院内感染肺炎主要是肠道革兰阴性杆菌 (包括 大肠杆菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、粘质沙 雷氏菌
7、等 )、流感嗜血杆菌、对甲氧西林敏感金葡 菌 (MSSA)、 肺炎链球菌、绿脓杆菌、不动杆菌等 。中性粒细胞减少并发感染常见细菌是金黄色葡 萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、 肠杆菌科、绿脓杆菌等。继发性腹膜炎常见的细 菌是肠道革兰阴性杆菌、肠球菌、链球菌、葡萄 球菌属、拟杆菌属和梭状菌属等。 2、应排除非适用抗菌药物治疗的 疾病 虽然发热是细菌性 感染最常见的症状。但 不应凡有发热就使用抗 菌药物。如在病毒感染 的普通感冒和任何种类 的病毒性肝炎以及病毒 性脑炎等病毒性疾病。 在没有加杂有细菌感染 情况下，不应使用抗菌 药物。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 不同抗菌
8、药物其抗菌作用特点、抗菌谱及体 内过程均不尽相同，选用时应加注意。如以头孢 菌素类为例：第一代头孢菌素对葡萄球菌等革兰 阳性球菌具有高度的抗菌活力；而第三代头孢菌 素则对革兰阴性杆菌 (如肠杆菌科等 )具有强大的 抗菌作用，又如氨基糖苷类抗菌药如庆大霉素、 链霉素、多粘菌素等口服吸收差，达不到治疗需 要的血中药物浓度，故必须注射治疗，一般不采 用口服给药来治疗全身感染。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 对全身性感染的治疗，要求有足够的血中药 物浓度 (称血药浓度 )，目前，多数学者都同意把 抗菌药分为：浓度依赖型抗菌素和时间依赖型抗 菌素。 (1)浓度依赖性抗菌素 即提高血药浓
9、度会增 加杀菌活性。如氨基糖苷类、喹诺酮类药物，其 血药浓度峰值 (或称 AUC MIC)越高，药效越佳 。这与其在体内半衰期较长有关。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 (2)时间依赖型抗菌素 此类抗菌素的杀菌作 用由时间决定，药效取于血中游离药物浓度高于 MIC(最小抑菌浓度 )持续的时间。这与其体内半 衰期较短有关：属这类型的抗菌药物以 内酰 胺类抗菌素最多见。 内酰胺类抗菌素包括： 青霉素类、头孢菌素类、单环 内酰胺类 (如氨 曲南 )及碳青霉烯类 (如泰宁等 )。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 为了取得这些特点所带来的优越性 (即最大效 应，同时减少毒
10、性 )。氨基糖苷类可每日一次或隔 日一次大剂量给药；而 内酰胺类抗菌素可以 连续输注给药或应缩短给药间歇期，否则一旦血 药浓度低于必须的抗菌浓度后，又延迟用药，则 细菌又可大量繁殖，甚至产生抗药性，导致抗感 染治疗的失败。 新近有人就 内酰胺类抗菌素的持续静脉 输注法提出下列见解 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 青霉素类：当它的浓度在对病原体最低抑 菌浓度 (MIC)在 45 倍范围内时，其杀菌作用会 随着药物浓度升高而增强。青霉素类对 G+菌 (如葡 萄球菌、链球菌 )具有抗生素的后效作用 (PAE)。 但对 G 细菌则无此效应。实验证明，该药在血中 浓度超过对病原菌 MIC
11、几倍的时间长短，能决定 其疗效。故用青霉素作持续静脉输注治疗是可行 的、有益的。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 头孢菌素类：此类药物浓度超过对病原菌 最低抑菌浓度 (MIC)几倍的时间长短来决定其疗 效。对各种感染病人每日持续静脉输注常规剂量 ( 如头孢三代、头孢他啶等 )易使血药浓度达到稳定 浓度 (CSS)， 有资料表明，持续静脉输注头孢菌素 可增强该药对 G 细菌感染的疗效。 单环 内酰胺类：此类抗生素的药代动 力学资料尚少，未有明确的结论。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 碳青霉烯类：它具有浓度依赖性杀菌作用 ，又有时间依赖性抗菌素作用。它对 G+和
12、G-细菌 均具有抗菌素的后效作用 (PAE)。 此类抗菌素对 病原菌最低抑菌浓度 (MIC)在 45 倍，其 PAE可达 1.52.6 小时，如增加此类抗菌素药物浓度，可增 强抗生素后效作用 (PAE)。 此类抗生素的血中浓 度超过对病原菌 MIC时间的长短，亦是决定其疗 效的因素之一。 3、应根据抗菌药物的药理作用特 点选用抗菌药物 为了迅速使病人血 药浓度达到稳态浓度 (CSS)， 除了应将每日 常规治疗药物总量通过 静脉持续输注外，在治 疗刚开始时亦应快速静 注一剂药物。应监测血 药浓度，测定对感染细 菌的 MIC值，以确保抗 菌素浓度维持在 MIC以 上。 4、应保证感染局部组织中的药
13、物 浓度 在临床治疗用药过程中，应保证药物在感染 部位如脑脊髓液、浆膜腔、关节腔、骨骼、前列 腺、胆汁的药物浓度。因不同药物在不同器官其 浓度不甚相同。如氯霉素、氨苄青霉素、第三代 头孢菌素等在脑脊液中浓度较高，适用于治疗细 菌性脑膜炎的颅内感染。第一、二代头孢菌素等 在脑脊液浓度均不同，达不到治疗药物所需要浓 度，故此类药物不应作为治疗细菌性脑膜炎或颅 内感染的首选药物。而第三代头孢菌素进入脑脊 液较多，可达到治疗浓度。结核性脑膜炎时，口 服利福平，脑脊液也可达到治疗所需浓度，故亦 可获良好效果。 4、应保证感染局部组织中的药物 浓度 抗菌药物一般不易进入骨骼组织， 但洁霉素 (氯洁霉素 )
14、、红霉素及喹诺酮类 (如氧氟沙星 )等进入骨骼组织较多，故较 适用于治疗骨髓炎。 前列腺炎时，可选用氧哌嗪青霉素 、喹诺酮类 (如环丙沙星、氧氟沙星等 )， 第二、三代头孢菌素等。用这些药物在 前列腺组织有足够的浓度。 4、应保证感染局部组织中的药物 浓度 氨苄青霉素、头孢菌素、红霉素、洁 霉素、四环素和利福平等，在胆汁中的浓 度较高，适用于治疗胆道感染；而氨基糖 苷类、氯霉素、多粘菌素及万古霉素等在 胆汁浓度较低，在胆道感染时，不应作为 首选药物。 在尿液中，氨基糖苷类、青霉素类、 头孢菌素类、喹诺酮类等抗菌药物都有较 高的浓度，适用于治疗泌尿道感染。 5、按照患者的生理、病理状态和 特点来
15、选用抗菌药物 患者如为新生儿、 老年人、孕妇、哺乳妇 女各具有不同的生理特 点，有心、肝、肾功能 不全的感染患者又具有 不同的病理基础，上述 特点均直接影响到抗菌 药物在体内的吸收，分 布、排泄和代谢等。 6、抗菌药物在下述情况应尽量避 免应用或严格控制使用 (1)预防性使用抗菌药物预防使用抗菌药物 应有明显指征。目前认为，预防使用抗菌药物 对下述情况有一定的指征： 口腔手术时，预防使用抗菌素可使术后 发生菌血症致感染性心内膜炎机率减少； 心脏外科手术时； 无菌的颅脑手术。 6、抗菌药物在下述情况应尽量避 免应用或严格控制使用 (2)抗菌药物应尽 量避免局部使用，因其 易导致耐药性和过敏反 应
16、的发生。 (3)不要随意联合 使用抗菌药物，联合用 药应有比较明确的指征 。 二、抗菌药物的联合应用 抗菌药物联合治疗已是非常普遍和常用的方 法。有指征和恰当的联合治疗其合理性表现在： (1)对病原未明的严重感染，联合治疗比单 一种抗菌药物能提供一个更广、更全面的抗菌谱 ； (2)使用联合用药可以根治一些使用单一药 物不能根治的感染青霉素对肠球菌只是抑菌剂， 联合氨基糖苷类或利福平就可以对深部感染灶 (如 心内膜炎 )有杀灭作用； (3)联合用药是混合感染治疗的指征，因为 不可能多种病原体都对一种药物敏感； 二、抗菌药物的联合应用 (4)联合用药可以减少耐药菌株出现的机会 ，这在结核病治疗是一
17、个很好的佐证； (5)联合用药可以起到累加或协同的抗菌作 用，因此联合用药可以增加抗菌活性和或增加 杀菌效率，后者可导致感染快速消除，缩短治疗 时间； 联合 用药可以减少一种或多种药物的剂量 ，特别是毒性大药物的剂量，因此可达到保持疗 效又可避免不必要的副作用或减轻药物的毒副作 用。如两性霉素 B与氟胞嘧啶联合后，前者剂量 可减少，疗效保持，但可降低毒性反应。 二、抗菌药物的联合应用 联合用药时应选择具有协同作用 (俗称 1+12) 或相加作用 (俗称 1+1=2)的药物。一般二联即可， 多联仅在少数情况，特别是在混合的严重感染时 才考虑使用，而多数情况并无必要。对细菌感染 而言，青霉素类或头
18、孢菌素类之一与氨基糖苷类 联合使用最为普遍，该联合常可起到协同的抗菌 效果，可提高疗效。而氨基糖苷类抗菌素与红霉 素、氯霉素、交沙霉素等联合使用，有时可达到 相加作用。 二、抗菌药物的联合应用 但联合抗菌药物若使用不当，亦可产生不利 方面：包括产生拮抗作用、增加产生不良作用的 危险性、重复感染和费用增加等。 拮抗作用是指联合用药所得的抗菌活性比单 用其中的在一种的药效小 (俗称 1+11)。最典型的 例子是应用杀菌剂 (如青霉素 )与抑菌剂 (如四环素 、氯霉素、红霉素等 )联合应用，仅能起到抑菌效 果，达不到杀菌作用，疗效比单一用药相当或更 低。 二、抗菌药物的联合应用 新近有资料提示：临床
19、上出现拮抗作用常常 是由于一种药会诱导 内酰胺酶分泌，而第二 种药则遇 内酰胺酶时不稳定，就有可能产生 拮抗作用。文献报道：头孢西丁 (美福仙 Cefoxitin) 和亚胺培南 (Imipenm)能使细菌 (包括阴沟肠杆菌 、粘质沙雷菌和铜绿假单胞菌等 )诱导 内酰胺 酶产生。一般不主张把 内酰胺酶强诱导剂与 其他 内酰胺类抗菌素联合使用。 二、抗菌药物的联合应用 拮抗作用还可能由于一种或多种抗菌素被化 学灭活所致。如青霉素 (特别是抗假单胞菌的青霉 素类如替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美洛西 林等 )与氨基糖苷类抗菌素联合使用，从药理学方 面两种药物联合使用，可达到协同作用；但若把 这两种药
20、物同在一瓶补液中一起静脉长时间滴注 ，就可使氨基糖苷类抗菌素灭活，这种药物的灭 活作用的程度取决于相互作用的持续时间、温度 和所用的液体。 联合用药的原则与方法 联合用药在选择种类时，首先应从药理学角 度提供的能取得协同作用或相加作用的药物进行 联合；同时，尽可能避免联合后可能增加毒性的 药物进行联合，若必须联合时应密切观察其副作 用并及时作用出必要的处理。 选入作为联合应用药物应具备的条件： (1) 抗菌谱较广，这种在病原菌未明的严重感染尤为 重要； (2)选择药物中，至少有一种抗菌药对病原 菌有较高的抗菌活性； (3)在可能情况下，进行体 外试验证明有协同或相加作用为最佳； (4)最好 有
21、 相似药物动力学特征的药联合。 表 1 抗菌药物分类 繁殖期 杀 菌 剂 ( 类 ) 静止期 杀 菌 剂 ( 类 ) 快速抑菌 剂 ( 类 ) 慢速抑菌 剂 ( 类 ) 青霉素 类 氨基糖 甙类 四 环 素 类 磺胺 类 头孢 菌素 类 多粘菌素 类 大 环 内 酯类 卷曲霉素 氨曲南 杆菌 肽 氯 霉素 紫霉素 亚 胺培南 林可霉素 万古霉素 呋 喃 类 磷霉素 利福霉素 类 喹诺酮类 二、抗菌药物的联合应用 在选择联合用药时，通常 类 + 类可获协同作用； 类 + 类可能发生 拮抗体作用； 类 + 类常为无关作用 ； 类 + 类常为协同或相加作用； 类 + 类常可获得协同或相加作用； 类
22、+ 类常呈相加作用。 因此，在联合用药时，应尽可能避 免采用工类与 类药物的联合。 二、抗菌药物的联合应用 联合使用抗菌素有可能会增加药物的不 良反应。目前认识到的联合使用抗菌药物 不良反应的有：肾毒性、肝脏毒性、凝血 病、腹泻 (包括继发于艰难梭芽胞杆菌感染 的腹泻 )、癫痫的发作和过敏反应等。 联合使用抗菌素有可能导致重复感染。 三、常见细菌的联合抗菌素治 疗 1革兰阴性细菌 1 1铜绿假单胞菌 大多数感染专家认为， 在铜绿假单胞菌感染必须采用联合治疗，其中要 有一种全剂量抗假单胞菌 内酰胺类抗菌素和联 合一种氨基糖苷类抗菌素 1 2肠杆菌在确诊为肠杆菌菌血症时，建议 用一种 内酰胺类和一
23、种氨基糖苷类抗菌素联合 治疗。万一发生了抗药性，也只是对其中的一种 药物，而另一药对病原菌仍可能敏感，可以继续 发挥杀菌作用。 三、常见细菌的联合抗菌素治 疗 1 3不动杆菌、粘质沙雷菌和柠檬酸菌 目前多数学者观察到，所有不动杆菌、粘质沙 雷菌和柠檬酸菌除对亚胺培南和丁胺卡那霉素 敏感外，对其他所有抗菌素都有存在抗药性的 可能。因此，对上述细菌所致的严重感染 (如 肺炎 )、有并发症的泌尿道感染、脑膜炎、菌 血症和心内膜炎，应采用亚培南和丁胺卡那霉 素的联合治疗，常可以获得协同作用，取得好 的效果。 三、常见细菌的联合抗菌素治 疗 2、革兰阳性细菌 2 1 金黄色葡萄球菌 应采用抗葡萄球菌青霉
24、素 如萘夫西林 (新青霉素 、 oxacillin)等 与一种 氨基糖苷类 抗菌素联合使用，这样对 MSSA有协同抗菌作用 。对 MRSA的感染治疗相当困难，目前主要依靠 万古霉素 (vencomycin)， 但疗效并不乐观。有临床 家对 MRSA感染在万古霉素治疗基础上加用利福 平联合治疗，取得成功。对金葡菌败血症另一种 疗法是采用：万古霉素 (2克天，分 2-4次静滴 )联 合头孢曲松 (2克天，分 2次静滴 )治疗有效。 三、常见细菌的联合抗菌素治 疗 2 2 肠球菌 一般多数临床家同意对肠球菌感染者 采用青霉素类或青霉素类和氨基糖苷类抗菌素 联合治疗。若患者对青霉素过敏，则联合使用 糖
25、肽素 (如万古霉素 )和氨基糖苷类抗菌素。有 报道在肠球菌败血症抗菌素选择有三种情况： (1)氨苄西林； (2)氨苄西林联合一种氨基糖苷 类； (3)万古霉素联合一种氨基糖苷类。疗程 至少 10-14天，成功率 92。 三、常见细菌的联合抗菌素治 疗 对能产生 内酰胺酶肠球菌的感染，建议 采用 内酰胺类抗菌素和 内酰胺酶抑制剂， 如优立新或替门汀、特美汀 抗万古霉素肠球菌 (VRE)， 常见有屎肠球菌 和粪肠球菌。可联合使用头孢曲松 (菌必治 )加万 古霉素及庆大霉素 (或一种氨基糖苷类 )为三联； 亦可采用氨苄青霉素加万古霉素和庆大霉素 (或一 种氨基糖苷类 )亦是三联，进行治疗。一般认为前
26、 种方案更有效。推测是由于对糖肽类抗菌素的抗 药性增加了头孢曲松后与细菌受体结合能力加强 。 四、严重感染的 “经验 ”治疗 尽可能估计感染的部位，是呼吸道还 是消化道；是泌尿道感染还是肝胆道感染 ；是皮肤感染抑或是中枢神经系统感染。 在估计发生感染的部位以后，应考虑 在该部位发生感染的常住细菌及其对药物 敏感度大概情况，同时应注意流行病学情 况。 四、严重感染的 “经验 ”治疗 应有本地区或本单位前 12 年该细菌对抗 菌药物敏感情况的报告。这项工作具有一定的重 要性 (4)在严重感染特别是院内感染，要充分考虑 到混合感染的可能性。在 “经验 ”治疗过程中，应 密切注意观察病情变化，一般认为
27、应用抗菌药物 若有效，应在应用 48小时后，最迟 72小时后体温 高峰应有所下降，其他感染的表现应有一定程度 好转。若无此表现则表示所选抗菌药物可能不合 适 五、降阶梯治疗的概念 有学者新近提出降阶梯治疗的新策略。什么 叫降阶梯治疗？它是抗 感染的经验性治疗的一种 方案，它具有两个特性：（ 1）开始即使用广谱抗 菌素以覆盖所有可能的致病菌；（ 2）随后（ 48- 72小时）根据微生物学检查结果 调整抗菌素的使 用，使其更有针对性。 降阶梯治疗的步骤有两个：起始用广谱强力 的抗菌素治疗，以防止患者病情迅速恶化；随后 ，根据病原体学检查结果及临床反应适时地降阶 梯换用窄谱抗菌素，可防止细菌产生耐药
28、，并可 能减少费用。 五、降阶梯治疗的概念 降阶梯治疗比较适合的治疗对象： 1.高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死 亡危险因素的患者。 2.重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休 克患者） 3.在 ICU中 院内获得性肺炎患者（特别是曾 接受抗菌素治疗、住院时间长、进行机械通气患 者）。在降级使用窄谱抗菌素时，应根据细菌培 养、药敏结果及临床转归来选择抗菌素。 六、细菌的耐药性及 克服耐药的对策 由于抗菌素广泛的 、过分的、不恰当的 ( 如外用、农牧业等 )的 应用 ，细菌对抗菌素的 耐药性已成为临床应用 的一个重要问题。 六、细菌的耐药性及 克服耐药的对策 细菌对抗菌素的耐药是一个非常复杂的
29、问 题。目前认识到细菌发生耐药性的机制有： (1) 细菌细胞壁通透性下降和主动泵出，导致细菌 内抗菌素浓度降低； (2)细菌内青霉素结合蛋白 (PBPs)的改变，使抗菌药物不能与之结合； (3) 抗菌素作用靶位的修饰； (4)产生灭活酶如 内酰胺酶和超广谱 内酰胺酶 (ESBLS)使抗菌 素灭活； (5)绕过抗菌素的旁路机制。 六、细菌的耐药性及 克服耐药的对策 目前细菌对 内酰胺类抗菌素发生耐药的 机制了解较多，它的主要机制有： 细菌产生 内酰胺酶，使抗菌素失去活 性，产生 内酰胺酶是革兰阴性菌最普遍的耐 药机制。例如：大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌属的 耐药机制就是产生 内酰酶和超广谱 内酰胺
30、酶。 细菌外膜对抗菌素的通透性下降和主动泵 出，导致细菌内抗菌素浓度降低。 六、细菌的耐药性及 克服耐药的对策 细菌内青霉素结合蛋白 (PBPS)的改变 ，使抗菌药物不能与之结合。例如：肺炎 链球菌的耐药机制是青霉素结合蛋白 (PBPS)的修饰 (改变 )；金黄色葡萄球菌的 耐药机制除是青霉素结合蛋白 (PBPS的 )的 修饰外，还可产生 内酰胺酶、产生 耐 甲氧西林酶。细菌的这种改变是革兰阳性 菌耐 内酰胺类抗菌素最主要的机制。 六、细菌的耐药性及 克服耐药的对策 对细菌产生 内 酰胺 酶 (主要为革兰阴性菌 )而发生耐药的革兰阴性菌，使用有 内酰胺酶 抑制剂的复合抗菌素制剂，则效果较好。
31、故当革兰阴性菌所致中、重度感染，考虑使 用含 内酰胺酶抑制剂的复合抗菌素制剂是合 理的。反之，若是细菌内青霉素结合蛋白 (PBPS) 的改变 (主要是革兰阳性菌 )，导致耐药的革兰阳 性菌，应用含 内酰胺酶抑制剂 的复合抗菌素 可能效果较差，此时应考虑更换抗菌药物。 六、细菌的耐药性及 克服耐药的对策 目前一般将细菌产生的 内酰胺酶分为 4 型： 第 I型酶：主要作用于头孢菌素，由染色体 介导，不被 内酰胺酶抑制剂抑制。 第 型酶：由质粒介导，又分为 8个亚型， 可被 内酰胺酶抑制剂抑制 ， 第 型 B类金属酶：此类酶对 内酰胺酶 抑制剂克拉维酸敏感 (如特美汀、安灭菌、安美汀 等 )。 第
32、类：青霉素酶由洋葱假单胞菌产生的染 色体介导。此酶耐克拉维酸。 克服细菌耐药的对策建议 1、必须严格掌握用药的适应证，避免滥用 ，提倡合理用药。 2、抗菌药物的剂量要适当，既要避免大剂 量的应用造成药物浪费和毒性反应的出现；更要 注意由于剂量不足而造成耐药菌株的产生。 3、 疗程要适当，既要比较彻底的杀灭细菌 ，不致复发而疗程要足够；又不要疗程过长，导 致细菌转化而出现耐药性。 克服细菌耐药的对策建议 4、在选用 内酰胺类抗菌素时，选用含 有 酰胺酶抑制剂的复合抗菌素制剂有其合理 性的一面。 5、有计划地将抗菌药物分批、分期交替使 用可能 是一项具有重要意义的措施。新近有人建 议在重病监护病房
33、 (1CU)由于易发生细菌感染， 且易发生细菌耐药性。因此采用定期轮换使用抗 菌药的办法，具体方案是： 三代或四代头孢菌素 (2-3个月 ) 碳青霉素烯类 内酰胺类抗菌素 +/氨基糖苷类 （ 2-3个月） 或单用喹诺酮类（ 2- 3个月） 内酰胺酶抑制剂 + 内酰胺类抗菌素 复合抗菌素 (2-3个月 ) 克服细菌耐药的对策建议 6、在医院内应严格执行消毒隔离制 度，以防止耐药菌的交叉感染。 7、医院内医务人员的监测，对常与 病人接触的医生、护士应进行定期检查 带菌情况，以排除医务人员作为耐药菌 的传染源，散播医院内感染。 8、 开发新的抗菌药物。 七、常用抗菌药物的概述 1、青霉素类 1 1
34、青霉素 G 目前仍认为是下列细菌所 致感染的首选药物。这些细菌是：溶血性链球菌 所致急性扁桃体炎、急性咽炎、急性蜂窝组织炎 ( 丹毒等 )；肺炎球菌所致肺炎；草绿色链球菌所致 感染心内膜炎；肠球菌所致心内膜炎或其他感染 。由于青霉素 G对心、肝、肾脏无明显损害，所以 近来有人提出青霉素 G每日用量可超过 1000万单位 ，值得进一步探讨。 1、青霉素类 1 2 耐青霉素酶半合成青霉素这类药物包 括：苯唑西林 (oxacillin)、 氯唑西林 (Cloxacillin)等，适用于对青霉素 (G)耐药 1 3 广谱青霉素这类药物除对溶血性链球 菌、肺炎球菌等革兰阳性菌仍有良好抗菌作用外 ，尚对嗜
35、血杆菌属 (流感杆菌等 )、沙门氏菌屑、 大肠杆菌等革兰阴性杆菌所致的呼吸系、泌尿系 和胆道感染及伤寒、脑膜炎等有效，也可用于败 血症和心内膜炎等。羧苄西林和哌拉西林 (Piperacillin)尚 对绿脓杆菌等假单胞菌有抗菌 作用 2、头孢菌素类 第一代 特点 ： (1)对革兰阳性菌包括耐青霉 素 G金葡萄有效，甚至较第三代为强；对革兰阴性 菌较差；对肠杆菌科基本无效。 (2)对各种 内 酰胺酶的稳定性远较第二、三代差。 (3)对肾脏有 一定毒性，与氨基糖苷类或强利尿剂合用时更甚 。 常用口服制剂有头孢氨苄 (Cefalexin、 先锋 霉素 ) ，头孢拉定 (Cefradire、 先锋霉素
36、 ) ， 头孢克罗 (Cefaclor、 希刻劳 )等，其中以后者较 优。注射用以头孢唑啉 (Cefazolin、 先锋霉素 V) 为佳。 2、头孢菌素类 第二代 特点： (1)对革兰阳性或阴 性菌，包括多数肠杆菌细菌均具有相当 活性，对绿脓杆菌无效， (2)对各种 内酰胺酶较稳定。 (3)对肾毒性较小。 常用制剂有：头孢呋辛 (西力欣 )、 头 孢孟多 、 头孢美他醇 、 头孢西丁。这类 制剂口服药还有头孢呋辛酯 (新菌灵 )。 2、头孢菌素类 第三代 特点： (1)对革兰阳性菌仍有相当活 性，但较第一代为弱，对革兰阴性杆菌 (包括肠杆 菌科和绿脓杆菌 )均有较强作用。 (2)对 内酰 胺酶
37、高度稳定。 (3)能渗入脑脊液中。 (4)对肾脏 基本无毒性，可与氨基糖苷类合用。 常用品种有： 头孢他啶 (头孢噻甲羧肟、复达欣、 fortum)特点：抗菌谱广 。对绿脓杆菌作用特强， 为目前应用或试用头孢菌素中活性最强者，远超 过氨基糖苷类抗菌素。透入组织中多，大多数以 原型由肾排出，肾功能不全应减量，胃肠道反应 不大，不影响凝血机制。 2、头孢菌素类 头孢噻肟 (Cefotasime)对革兰阴性菌抗 菌作用较强，对 内酰胺酶稳定性高。脑膜 有炎症时，透入量增强。据报道在治疗原发性 细菌性腹膜炎 (肝硬化后合并症 )，采用本品效 果良好。新近报道本品与万古霉素合用在治疗 坏死性小肠结肠炎有
38、良效，剂量：头孢噻肟 2克 每 68 小时 1次静脉注射，联合万古霉素 2克， 分 2-4次，静脉注射 2、头孢菌素类 头孢哌酮 (Cefoperzone、 先锋必 )对革 兰阴性菌作用不太强。抗绿脓杆菌作用不及头 孢他啶 (复达欣 )；对金葡萄菌作用不及头孢噻 吩 (先锋霉素 I)。 本品主要由胆汁排泄达 80 ，胆汁中浓度是血浓度的 10倍，特别适合肝胆 道感染。本品胃肠道副作用多，可影响凝血机 制致出血。新近有本品与 内酰胺酶抑制剂 (舒巴坦 )联合的制剂 称舒普深，有中等抗菌活 性。 2、头孢菌素类 头孢曲 松 (Ceftriaxome， 菌必治 )对流感 、副流感杆菌、淋病及脑膜炎双
39、球菌效果明显， 对奇异变形杆菌的杀菌活性亦较强，对绿脓杆菌 作用较弱。对革兰阳性球菌活性也较强，对 内酰胺酶稳定。 头孢匹胺钠 拉氧头孢 (Latamoxef、 拉他头孢 ) 本品 是半合成氧头孢烯类较新型广谱抗菌素，抗菌活 性 与第三代头孢菌素相近。对革兰阳性菌有中等 活性，对革兰阴性如肠杆菌属、肺炎杆菌、变形 杆菌等活性较强；对厌氧菌亦有良好效果。 2、头孢菌素类 第四代 特点： (1)有较强的抗菌 活性，抗菌谱较广； (2)与青霉素结合 蛋白 (PBPS)亲和力较强 ，故对革兰阳性球菌亦 有一定的抗菌活性； (3)不易 受 内酰 胺酶所分解。 2、头孢菌素类 头孢吡 肟 (Cefepim
40、e、 头孢哌姆、马 斯平 Maxisime) 本品对大肠杆菌、奇异变 形杆菌及能产生 内酰胺酶的弗氏枸橼酸 菌、粘质沙雷菌、摩根氏菌等抗菌活力优 于第三代头孢菌素。对脑膜炎、淋病双球 菌有效。对金葡菌、非肠原链球菌、肺炎 双球菌亦有效。对绿脓杆菌活性与头孢他 啶相当。但对厌氧菌效果较差。本药无诱 导 内酰胺酶作用。 2、头孢菌素类 马斯平可透入气管、腹腔、胆汁及脑脊 液，不良反应轻而少。适用于脑膜炎、肺炎、皮 肤及软组织感染、骨关节及腹腔感染。但对腹腔 感染宜加用抗厌氧菌药物如甲硝唑、替硝唑或氯 洁霉素等抗庆氧菌较强的药。对免疫力低、白细 胞减少患者的感染，宜与喹诺酮类或氨基糖苷类 或抗绿脓杆
41、菌的青霉素 类 (如氧哌嗪青霉素等 )或 甚至与头孢他啶合用。本品常用剂量： 2克次， 每 8-12小时 1次，静脉注射或静脉滴注。 其他四代头孢菌素有头孢哌隆 (Cefepirome)、 头孢克列定 (Cefaelidine)和 E1077。 3、单环 内酰胺类 特点： 对革兰阴性杆菌 有强大活性； 对 内酰胺酶 高度稳定； 对肾无毒性； 对革兰阳性茵和 厌氧菌抗菌活性差； 脑脊液中浓度低 。 3、单环 内酰胺类 3 1 氨曲南 (噻肟单酰胺菌素、菌克 单 azatam) 本品对革兰阴性杆菌有强的 抗菌活性、甚至比头孢他啶及某些氨基糖苷 类抗茵活性强，但对绿脓杆菌的抗菌活性低 于头孢他啶。对
42、 内酰胺酶高度稳定，无 肾毒性。适用于革兰阴性杆菌、绿脓杆菌感 染。但对革兰阳性和厌氧菌抗菌活力低。剂 量： 1-4克日，分 2-4次，静脉注射或静滴 。 3 2 卡芦莫南 (Cairumonam) 本 品对 革兰阴性需氧杆菌有较强抗菌活性，抗菌谱 与氨曲南相似。 4、碳青霉烯类 4 1 亚胺培南 (亚胺硫霉素、伊米配能 Imipenem) 本品对需氧革兰阴性杆菌具有高度 抗菌活性，对 需氧革兰阳性球菌也有抗菌作用。 对脆弱类杆菌等厌氧菌亦有强大抗菌作用。对 内酰胺酶稳定，且对绿脓杆菌、大肠杆菌所产 生的 内酰胺酶有抑制作用。本药用于多重耐 药革兰阴性杆菌、复数菌所致严重医院内感染， 或中、重
43、度感染。也可用于需氧菌和厌氧菌混合 感染。本药不宜作为预防用药。本品主要副作用 为神经系统症状包括肌痉挛、惊厥和精神障碍等 ，亦可有腹泻及轻度肾损害。 4、碳青霉烯类 4 2 美罗培南 (Meropenem、 美平 Mepem) 本药抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌有强的抗菌活 性，对绿脓杆菌亦有抗菌活性；对革兰阳性菌及 部分厌氧菌均有较强的抗菌活性。本品对 内 酰胺酶稳定，对人体的肾脱氢肽酶 I稳定。本品 主要用于大肠杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌、粘质 沙雷菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌及假 单胞菌属以及革兰阳性球菌中葡萄球菌、链球菌 、肠球菌等的中度或重度感染。本药主要的副作 用过敏性皮疹，甚至
44、过敏性休克，对肝脏损害较 为多见，肾损害及神经系统症状。剂量： 12 克 日，分 2-3次静脉滴注。 4、碳青霉烯类 4 3 喀而本宁 本药物点是对 抗甲氧西林的金葡菌及 绿脓杆菌有效，对 内酰胺酶稳定。 5、氨基糖苷类 对需氧革兰阴性杆菌具有强大的杀菌活性， 对葡萄球菌属亦有一定抗菌活性，但对肺炎球菌 、溶血性链球菌等抗菌作用较差。本类药对耳、 肾有毒性。本类药为革兰阴性杆菌中、重感染首 选药物之一，且常与广谱青霉素或头孢菌素联合 应用。本类药物对耳、肾有毒性，故不宜作为一 般感染的一线药物使用，最好不作局部使用。氨 基糖苷类药物均可与 内酰胺类抗菌药和其他 类抗菌药物联合应用，可取得协同或
45、相加的作用 。 6、喹诺酮类 本类药物是浓度依赖性杀菌剂，抗菌谱广。 对革兰阴性杆菌、绿脓杆菌、金葡菌、军团菌均 有抗菌活性，而对革兰阳性球菌如肺炎球菌、链 球菌抗菌活性较差。本类药物在组织 体液 (如肺组 织、支气管分泌物等 )浓度可超过血药浓度。本类 药适用于需氧革兰阴性杆菌所致各类感染 ，及中 、重度感染。 近几年来此类药发展极为迅速有提出分代之 见解，其分类： 6、喹诺酮类 第一种方法： 一代：萘啶酸、吡咯酸等仅对大肠杆菌 、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少数变形杆菌 有一定抗菌活性。 二代：吡哌酸、西诺沙星、密洛沙星等 ，在一代基础上扩大对绿脓杆菌、肠杆菌 属、枸橼酸杆菌属亦有一定的抗菌活性
46、。 6、喹诺酮类 三代：诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、 培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星等。在一代、二 代基础上扩大对葡萄球菌等革兰阳性菌亦有一定 抗菌活性。 四代：司帕沙星 (司氟沙星 )、曲 伐沙星、莫 西沙星、加替沙星等。在三代基础加强了对革兰 阳性球菌的抗菌活性，对支原体作用亦有加强， 对厌氧菌、衣原体及分枝杆菌等抗菌活性更为显 著。 6、喹诺酮类 第二种 方法 (Andriole提出 )： 一代：萘啶酸、吡哌酸等 二代：诺氟沙星、芦氟沙星等 9种称为早 代。新 代：司帕沙星、妥舒沙星等均对革兰阴 性杆菌、肺炎克雷白菌、产气杆菌、假单胞菌等 抗菌活性较强。 三代：曲伐沙星、克林沙星、 D
47、u685Pa等， 加强了对革兰阳性球菌、厌气菌、非发酵菌、幽 门螺旋杆菌的抗菌活性，而对革兰阴性杆菌、绿 脓杆菌作用活性有所减弱。 6、喹诺酮类 6 1 曲伐沙星 本品对万古霉素、庆大 霉素及利福平治疗无效 的耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌 (MRSA)有良好效 果。本药适用于 ICU病 房中危重感染有效的抗 菌素，在肝功能有轻度 损害患者，用本药后药 物动力学无显著变化， 药效稳定。 6、喹诺酮类 6 2 莫西沙星 (mosifloxacin)是新型 6 甲氧基 氟喹诺酮抗菌素。对革兰阳性和阴性菌 均有抗菌素后效应。对青霉素敏感和耐药肺炎链 球菌、嗜血菌属、粘膜炎莫拉菌、肺炎支原体、 肺炎衣原体
48、、肺军团菌均有抗菌效应。此药对上 、下呼吸道组织有很好的穿透能力，每日一次口 服 400毫克，治疗呼吸道感染安全有效。可能成为 今后治疗呼吸道感染优先选择的药物。 6 3 加替沙星 在中、重度肝功能不全的 病人采用口服及静脉点滴 400毫克治疗 敏感的细菌 感染既有效、亦安全。 6、喹诺酮类 喹诺酮类药物由于发展迅速，应用范围也在 不断扩大。因此，临床应用选择如下，供参考： (1)泌尿系、生殖系感染常为革兰阴性杆菌 、淋球菌可选用氟喹诺酮类药。 (2)沙门氏菌、伤寒感染：选用氟罗沙星、 氧氟沙星、环丙沙星较好。 (3)呼吸道：若为上呼吸道感染则首选青霉 素类或头孢菌素一代，必要时选用可派沙星 (司氟 沙星、 sparfloxacin)。 若 为下呼吸道感染由肺炎 克雷白菌、产气杆菌、假单胞菌等所可选用喹诺 酮类药。 6、喹诺酮类 (4)肠道感染、志贺氏菌等感染，应用喹 诺酮类有指征。 (5
