1、 抗生素 化学合成抗菌药 抗真菌药与抗病毒药 抗微生物药的合理应用 消毒防腐药 第五章 抗微生物药物 抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs 一 .基本概念 二 .抗生素分类 三 .药物作用机制 四 .耐药性机制 内 容 病原体化疗药物 抑制或杀灭 耐药性 抗病能力 致病作用 防治作用与不良反应 体内过程 机 体 一、基本概念 “ 化疗三角 ” 1.化学治疗药 （ chemotherapeutic agents)： 凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用， 而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性作用的化学物质， 包括抗微生物药（细菌、真菌、病毒等
2、）、抗寄生虫药、 抗癌药 。 2.化学治疗 （ chemotherapy） ： 细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病 的药物治疗，简称化疗。 3.化疗指数 （ chemotherapeutic index， CI） ： 半数致死量（ LD50）和半数有效量（ ED50）的比值 即 CI = LD50 / ED50。 意义： 是评价化疗药安全性的指标 , 化疗指数越大，表明疗效越高， 毒性越低 ,用药越安全； 4.抗菌谱 （ antibacterial spectrum） ： 是指药物抑制或杀死病原微生物的 范围 。 窄谱 ：仅对单一菌种 属有抗菌作用。 广谱 ：不仅对细菌，而且对衣原
3、体、支原体、 立克次体、螺旋体及原虫有抑制作用。 5.抗菌活性 （ antibacterial activity） ： 是指药物抑制或杀灭病原微生物的 能力 。 抑菌药 ：仅抑制病原菌繁殖而无杀灭作用的药物。 杀菌药 ：既能抑菌 ,又能杀菌的药物。 6. 最低抑菌浓度（ MIC）： 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（ MBC）： 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。 7. 抗菌药后效应（ PAE）：是指细菌与抗菌药短暂接触后， 将药物完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。 能产生 PAE的药物主要有 -内酰胺类、氨基糖苷类、 大环内酯类、林可胺类、四环素类、氯霉素类和氟喹诺
4、酮类。 PAE的意义：在治疗中延长给药间隔时间，减少用药剂量， 减少不良反应的发生。 8. 抗生素：原称抗菌素，是细菌、真菌、放线菌等微生 物的代谢产物，能杀灭或抑制细菌、真菌、放线菌、病 毒、螺旋体、衣原体、支原体、立克次氏体和寄生虫、 肿瘤等的化学物质。包括 天然 抗生素和 人工半合成 抗生 素，后者是对天然抗生素进行结构改造而获得。 9. 抗生素的效价通常以重量或国际单位（ IU）来表示 ，效价是评价抗生素效能的指标，也是衡量抗生素活 性成分含量的尺度。 青霉素钠： 1mg=1667IU或 1IU=0.6g； 青霉素钾： 1mg=1559IU或 1IU=0.625g 甲类非处方药标识 乙
5、类非处方药标识 二、抗生素分类 【根据化学结构分】 （ 1） -内酰胺类 ： 青霉素类、头孢菌素类、 -内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、 青霉烯类、单环 -内酰胺类、头霉素类、氧头孢烯类 （ 2） 大环内酯类 ： 红、泰乐、替米考星、螺旋等。 （ 3）林可胺类： 林可、克林 （ 4）多肽类： 杆菌肽、多粘菌素等。 （ 5） 氨基糖苷类 ： 链、卡那、庆大、大观、阿米卡星等。 （ 6） 四环素类 ： 土霉素、四环素、金霉素、多西环素等。 （ 7） 酰胺醇类 ： 氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。 （ 8）多烯类： 制霉菌素、两性霉素 B等。 （ 9）含磷多糖类： 黄、大碳、喹北等，用作饲料添加剂。 （ 1
6、0） 大环内酯类的阿维菌素类和聚醚类离子载体属抗寄生虫药。 抗生素分类 【根据抗菌谱分】 （ 1）主要 抗革兰氏阳性菌 ： 青霉素类、头孢菌素类、大环内 酯类 、林可霉素类及杆菌肽。 （ 2）主要 抗革兰氏阴性菌 ： 氨基苷类、 多粘菌素类 。 （ 3） 广谱抗生素 ： 四环素类和酰胺醇类 ，对革兰氏阳性菌、 阴性菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体、原虫均可 产生抑制作用。 （ 4）抗真菌抗生素：多烯类的二性霉素 B、制霉菌素、克霉 唑等。 （ 5）主要抗支原体的抗生素：硫黏菌素、泰乐菌素等。 抗生素分类 抑菌药：磺胺类、四环素类、酰胺醇类等。 杀菌药：青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类等。
7、【根据抗菌活性分】 三、药物作用机制 细菌结构 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 N-乙酰胞壁酸前体 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸 二糖复合物 直链十肽 转肽酶 粘肽 磷霉素磷霉素 环丝氨酸 万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 1.抑制细胞壁粘肽的合成 多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性，如多粘菌素 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性，如制霉菌素 抑制 DNA合成：喹诺酮类 影响叶酸的合成：磺胺类、 TMP 影响 RNA合成：利福平 影响 DNA聚合酶：新生霉素 阻碍 DNA合成：灰黄霉素 。 2.增加胞质膜的
8、通透性 3.抑制核酸的合成 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成 影响叶酸代谢 磺胺磺胺 砜类砜类 对氨水杨酸对氨水杨酸 甲氧苄啶甲氧苄啶 甲氨蝶啶甲氨蝶啶 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 DNA回旋酶 ADNA 链断裂与重接 B 能量转换， ATP水解 喹诺酮类作用靶点为 A亚单位 A A 氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类四环素类 30S 亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类林可霉素类 50S 亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类 4.抑制蛋白质合成 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大
9、环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 三、耐药性机制 （一）耐药性 （ drug resistance） 的概念和分类 是指病原菌在多次接触化疗药后产生了结构、生理 及生化功能的改变而形成具有抗药性的变异菌株， 对药物的敏感性下降甚至消失。 耐药性的分类 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而遗传的耐药性。 如绿脓杆菌对大多数抗生素不敏感。 获得耐药性： 大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性。 1.产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 合成酶（钝化酶）： 使药物的羟基乙酰化、 磷酸化、腺苷化而失去抗菌活性 。 （二）细菌耐药性产生机制 （ 1） -内酰胺类抗生素
10、作用靶位青霉素 结合蛋白（ PBPs）改变 （ 2）链霉素耐药菌株核蛋白体 30s亚基上 的链霉素受体（ P10蛋白）构型改变 （ 3） 红霉素耐药菌株 50s亚基蛋白质突变 2.改变靶位结构改变靶位结构 5.外排泵机制 喹诺酮类 大环内酯类等 泵出菌体外 外排蛋白系统 （细菌细胞膜上） 3.降低细胞膜通透性使药物不易进入菌体内 如：细菌对 -内酰胺类、四环素的耐药 4.改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生 PABA /直接利用叶酸转化为二氢叶酸 一 .-内酰胺类抗生素 （ -lactam antibiotics） 1.-内酰胺类抗生素的共性 2.细菌耐药性 3.青霉素类抗生素 4.头孢菌
11、素类抗生素 5.非典型 -内酰胺类抗生素 头孢菌素的基本结构： 7-氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构： 6-氨基青酶烷酸 1.-内酰胺类抗生素的共性 1)化学结构相似 2)有交叉过敏反应 完全 交叉过敏 头孢菌素类 部分 交叉过敏 部分 交叉过敏 天然青霉素 半合成青霉素 3)抗菌机理相同 （ 1）通过竞争细菌的粘肽合成酶， 即 青霉素结合蛋白 （ penicillin binding proteins， PBPs） ， 抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损， 大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡； （ 2）促发 自溶酶 活性，使细菌溶解。 产生水解酶 酶与药物牢固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通
12、透性改变 自溶酶缺少 4)细菌产生耐药性的机制相同 产 生水解 酶 最常 见 的机制 金葡菌、大 肠 杆菌 青霉素 酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内 酰 胺 酶 酶 与 药 物牢固 结 合 牵 制机制 广 谱 青霉素 -内 酰 胺 酶 23代 头孢 菌素 形成屏障作用 药 物滞留膜外 不能与 PBPs结 合 头孢 菌素 + 结 合 靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药 突变
13、青霉素类抗生素 （ Penicillin Antibiotics） 1928年英国细菌学家弗莱明（ Flemming）培养葡萄球菌 时发现接触了空气的培养基长出了一团青绿色霉菌（青 霉菌），青霉菌周围的葡萄球菌被溶解，意味着青霉菌 的某种分泌物能抑制或杀灭葡萄球菌，称为青霉素。 1940年英国牛津大学生物化学家钱恩（ Chain）和病理学 家弗罗里（ Florey）提炼出青霉素结晶，拯救了千百万肺 炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，为表彰这一造 福全人类的贡献，三人于 1945年共同获得诺贝尔医学和 生理学奖，开创了抗生素 “黄金时代 ”。 青霉素的起源 青霉素的发现 1945年共同获得诺贝
14、尔医学和生理学奖 1928年英国细菌学 家 Flemming（ 1881- 1955）发现青霉素 英国生物化学家 Chain（ 1906-1979） 英国病理学家 Florey（ 1898-1968） 青霉素是 6-氨基青霉烷酸（ 6-APA） 的衍生物，母 核中的 _内酰胺环 是抗菌活性基团。 分 类 天然青霉素： 从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有 F、 G、 K、 X 及双氢 F等成分，其中以 青霉素 G性质稳定， 抗菌作用强。 半合成青霉素： 用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧 链而获得。如 苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、羧 苄西林等 天然青霉素： 优点：杀菌力强、毒性低
15、、价廉。 缺点：抗菌谱较窄、易被胃酸和 内酰胺酶（青 霉素酶）水解破坏、金黄色葡萄球菌易产生耐药 性。 半合成青霉素： 耐酸、耐酶、广谱。 青霉素（ Penicillin) （苄青霉素、青霉素 G ） 理化性质 是一种有机酸，常用其钠盐或钾盐，其干粉在室 温保存数年仍有抗菌活性，但 溶于水后极不稳定 ，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏 且不耐热，室温放置 24h大部分降解失效，还可生 成具有抗原性的降解产物，故应 现用现配 。 作用机理 阻碍粘肽交联，抑制细菌细胞壁合成。 抗菌谱 对 G+球菌、 G-球菌、 G+杆菌、放线菌和螺旋 体等高度敏感，常作为首选药。 抗菌特点 v 青霉素属
16、窄谱繁殖期杀菌性 抗生素。 v 对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细胞作用强， 而对已合成细胞壁，处于静止期的细菌作用弱。 v 对 G+菌作用强，对 G-菌作用弱。 （？） v 哺乳动物的细胞无细胞壁，故对动物毒性小。 革兰氏染色法 1884年由丹麦病理学家 Gram创立。 通过革兰氏染色将细菌为革兰氏阳性菌 （ G+）和革兰氏阴性菌（ G-）两大类。 什么是 G+菌和 G-菌？ 1 2 3 4？结晶紫碘液 酒精 复红 G-杆菌G+杆菌 G+菌和 G-菌 的细胞壁结构 v革兰氏阳性菌细胞壁： 由肽聚糖和磷壁酸组成 。 壁磷壁酸 肽聚糖 脂磷壁酸 阳性菌特有阳性菌特有 革兰氏阴性菌细胞壁 外膜 (外
17、壁层）： 位于肽聚糖层的外部。 脂多糖 外膜蛋白 磷脂 内壁层（周质间隙） ： 紧贴胞膜 ,仅由 12 层肽聚 糖分子构成。 微 孔 蛋 白 微孔蛋白微孔蛋白 脂蛋白脂蛋白 磷磷 脂脂 微微 孔孔 蛋蛋 白白 G+与 G-的细胞壁成分比较 革 兰 氏阳性菌 革 兰 氏阴性菌 厚度 厚 15-80nm 薄 10-15nm 肽 聚糖 多 65%-95% 少 10% 脂 类 少 1%-4% 多 11%-22% 磷壁酸 有 无 外膜 无 有 脂蛋白 无 有 脂多糖 无 有 革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁比较 革兰阳性菌肽聚糖 聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥 青霉素作用点 溶菌酶 作用点 N-乙 酰
18、葡糖胺 N-乙酰胞 壁酸 革兰阴性菌肽聚糖 聚糖骨架、四肽侧链 【抗菌作用】 G+球菌： 葡萄球菌、溶血 链 球菌、肺炎球菌 G+杆菌 ：白喉杆菌、炭疽杆菌、 化脓棒状杆菌、 丹毒 杆菌、李氏杆菌、破 伤风 梭菌、魏氏梭菌、 产 气 夹 膜梭菌 G-球菌 ： 脑 膜炎球菌、淋球菌 放 线 菌： 化 脓 放 线 菌 螺旋体 ： 梅毒 螺旋体 、 钩 端螺旋体、回 归热 螺旋体 对大多数 G-杆菌无效。 【 临 床 应 用 】 1.G+球菌： 马腺疫、葡萄球菌病、溶血性链球菌引起的 咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等。 2.G+杆菌 ：白喉、破伤风、炭疽、气肿疽、猪丹毒等。 3.G-球菌 ：脑膜炎、
19、淋病等。 5.放线菌 ： 放线菌病等。 6.螺旋体 ：钩体病、梅毒、回归热等。 【不良反 应 】 （ 1）主要是过敏反应。青霉素引起过敏反应的基本成分 是降解产物青霉噻唑酸和青霉烯酸等半抗原，与体内蛋 白结合形成抗原而致敏，表现：抽搐，头晕、 头痛、 呼 吸困难，紫绀， 血压骤降，脉博快细而弱等。严重者静 注或肌注肾上腺素， 5%葡萄糖或萄萄生理盐水，必要时 加糖皮质激素（氢化可的松等）和抗组胺药（异丙嗪、 苯海拉明、扑尔敏等），增强或稳定疗效。 皮 试 局部皮肤隆起，出现直径大于 1cm的红晕硬块。 【不良反 应 】 （ 2）赫氏反应：应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体或炭 疽时有症状加剧现象，
20、表现为全身不适、寒战、发热、 咽痛、肌痛、心跳加快等症状，可能是大量病原体被杀 死释放毒素引起。 青霉素 歌 诀 窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶； 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉； 过敏反应危险大，一问二试三观察。 (一问：询问过敏史；二试：用药前做皮敏； 三观 察：用药后观察 30分钟。 ) 临床应用注意事项 青霉素是窄谱繁殖期杀菌剂，对已合成细胞壁 ，处于静止期者作用弱。 水溶液在室温放置易失效，应用时新鲜配制。 内服易被胃酸和消化酶破坏，临床给药采用肌 内注射、皮下注射和局部应用。 用药后注意观察，若出现过敏反应，立即对症 治疗，严重者注射肾上腺素，必要时加用糖皮 质激素和抗组胺药。 氨
21、苄西林（ Ampicillin) 特 点 耐酸不耐酶 ，内服和肌注均易吸收； 对大多数 G+菌的作用不如青霉素，对 G-菌有 较强的作用，但不如卡那霉素、庆大霉素、多 粘菌素； 对耐药金葡菌、绿脓杆菌无效。 应 用 v 用于敏感菌引起的肺部、尿道感染和 G-引起的 某些感染等 ，如驹、犊牛肺炎，牛巴氏杆菌病 、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜肺炎，鸡白痢 、伤寒等。 注 意 v 严重感染时，与卡那霉素、庆大霉素等合用。 阿莫西林（ Amoxicillin) （羟氨苄青霉素） v特点 耐酸不耐酶 ，可透入脑脊液； 抗菌谱与氨苄西林相似，对肠球菌、沙门氏菌的 作用比氨苄西林强； 与氨苄西林有完全交叉耐药
22、性。 v 应 用 对呼吸道、泌尿道、皮肤软组织及肝胆系统 等感染疗效较好。 如与强的松合用，治疗猪的乳腺炎 -子宫炎 - 无如乳综合征疗效极佳。 羧苄西林（ Carbenicillin) （羧 苄青霉素） v 特 点 作用、抗菌谱与氨苄西林相似。 对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌的作用较 好，对耐青霉素的金葡菌无效。 v 应 用 内服，治疗绿脓杆菌性尿道感染； 注射，绿脓杆菌性全身感染。 苯唑西林 （苯唑青霉素、新青霉素 ）： 耐酸耐酶，主要用于耐青霉素的金葡菌。 氯唑西林 （邻氯青霉素）： 耐酸耐酶，称为 “抗葡萄球菌青霉素 ”。 青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 不耐酸不耐酶 ： 青霉素（苄
23、青霉素、青霉素 G） 不耐酸耐酶： 甲氧西林 耐酸不耐酶 ：青霉素 、新青霉素 耐酸不耐酶、广谱 ： 氨苄西林、阿莫西林 耐酸耐酶 ：苯唑西林、氯唑西林 、双氯西林 不耐酶、广谱、抗绿脓杆菌 ：羧苄西林 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类 广谱半合成抗生素 ， 其母核为 7-氨基头孢烷酸（ 7-ACA）， 与青霉素类 抗生素化学结构相同之处是均有一个 _内酰胺环 ， 与青霉素相比它有如下特点： 1.抗菌谱广，作用 强 2.对酸和 -内酰胺酶比青霉素 稳定 3.过敏反应发生率 低 抗菌 谱 ： 第一代：对 G+强于二、三、四代， G-较差，绿脓杆菌 无效，对 -内酰胺酶较敏感。 第二代：
24、G+， G-，绿脓杆菌无效，较能耐 -内酰胺 酶。 第三代： G+， G-，对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧 菌有很好作用，对 -内酰胺酶有很高的耐受力。 第四代： G+， G-，抗菌谱更广，对 -内酰胺酶高 度稳定。 作用原理：（ 与青霉素 类 相同） 与 PBPs结 合， 阻碍细 胞壁合成，杀菌 。 抗菌作用 药 物 抗 菌 谱 对 -内酰胺酶 稳定性 肾毒性 临床用途 第一代 噻吩、 唑啉 氨苄、 拉啶 G+菌 部分稳定 较大 耐药金葡菌感染 第二代 呋辛、 孟多 克洛 G+菌、 G-菌 厌氧菌 稳定 低 G -菌感染 第三代 噻腭、 他定 曲松、 哌酮 G+菌、 G-菌 厌氧菌、绿脓杆菌 较
25、高稳定 无 尿路感染 严重感染 第四代 吡腭、 匹罗 G -菌 高度稳定 无 替代第三代 用于 G-菌感染 各代头孢菌素的特点 抗菌谱 与广谱青霉素相似，对革兰氏阳性菌、阴 性菌及螺旋体有效（对金葡菌、链球菌、肺炎 球菌、破伤风梭菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流 感杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌等有 较强作用）。 应 用 v 主要用于宠物、种畜禽及贵重动物。 v 治疗耐药金葡菌及某些 G-如大肠杆菌、沙门氏 菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的 消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染，乳腺炎和 预防术后败血症等。 v 如果是 G+引起的感染，选第一、二代比第三、 四代好。 不良反应 v 过敏反应 皮
26、疹，与青霉素偶有交叉 过敏反应。犬肌注、静注头孢拉啶，常出现 严重过敏反应，引起死亡。 v 刺激性 注射部位疼痛。 v 肾功能不全的动物，用药量要调整。 头孢唑 啉 别名：先锋唑啉、 先锋霉素 、先锋 5号 本品为 第一代 半合成头孢菌素。 特点：耐酶、高效、低毒，对 G+及 G-均有效，临 床适应证广泛。 应用：敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系 、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软 组织及耳部感染等。 头孢拉定 别名：先锋霉素 、 头孢菌素 、先锋 6号 本品为 第一代 半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢 氨苄相似。 特点：耐酸可口服；耐 内酰胺酶；对耐药性金 葡菌等有迅速可靠的杀菌作用。
27、应用：用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的 感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎 ，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。 1、对多数 G+、 G-菌有效，对 厌氧菌有强效 （亚胺培南作用最强）； 2、临床用于 G+、 G-菌及厌氧菌感染。 碳青霉烯类 -亚胺培南、美罗培南 非典型 -内酰胺类抗生素 1、抗菌谱、抗菌活性与第三代头孢相似。 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强。 氧头孢烯类 -拉氧头孢 1、对 G-杆菌高敏，对 G+球菌、厌氧菌无效 。 2、对 G-杆菌产生的 -内酰胺酶高度稳定 。 3、主要用于 G-需氧菌感染。 单环 -内酰胺类抗生素 -氨曲南 1. 化学结构与头孢菌素相似，故可列为
28、第二代 头孢菌素； 2. 抗菌谱广，对 G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌 无效； 3. 用于 G-菌和厌氧菌感染。 头霉素类 -头孢西丁 - 内酰胺酶抑制剂 v 本身没有或只有较弱的抗菌活性，与 - 内酰胺酶呈不可逆结合，从而保护不耐酶的 -内酰胺类抗生素免遭酶的破坏，联合应用提 高其疗效。 v 1、 克拉维酸（棒酸）：为广谱抑制剂，对 G+ 和 G-产生的 -内酰胺酶有强大抑制作用。阿莫 西林 +克拉维酸钾（ 241）。 v 2、舒巴坦：氨苄西林钠 +舒巴坦钠（舒他西林 ） 小 结（一） 1.-内酰胺类抗生素包括两类： 2.-内酰胺类抗生素的化学结构
29、： 3.-内酰胺类抗生素的抗菌机理： 4.青霉素类分为哪两类？ 5.天然青霉素为 谱 期 剂 6.青霉素的临床应用注意事项？ 青霉素类、头孢菌素类 -内酰胺环 窄 繁殖 杀 菌 小结（二） 7.青霉素的抗菌谱？首选用于哪些疾病？ 8.青霉素的主要不良反应： 最严重不良反应： 首选抢救药物： 9.头孢菌素类与青霉素相比的特点？ 10.各代头孢菌素类发展的基本规律？ 过敏反应 过敏性休克 肾上腺素 氨基糖苷类抗生素 （ Aminoglycoside antibiotics） 1.氨基糖苷类抗生素的共同特点 2.主要药物及应用 氨基糖苷类抗生素的 基本结构是由 氨基糖和苷元通过氧桥连接而成。 氨基糖
30、 + 氨基环醇（苷元） 天然氨基糖苷类 分 类 阿米卡星 、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星 来自链霉菌属 来自小单胞菌属 链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 庆大霉素 、西索米星 根据来源： 半合成氨基糖苷类 小诺米星、福提米星 1.氨基糖苷类抗生素的共性 （ 1）化学结构相似 （ 2）体内过程相似 （ 3）抗菌谱相似 （ 4）抗菌机理相似 （ 5）耐药性相似 （ 6）不良反应相似 六 个 相 似 共同特点 （ 1）均为有机碱，在碱性环境中抗菌作用增强。 （ 2）内服吸收少，可作肠道感染用药，注射给药吸收 迅速，大部分以原形从尿中排出，适用于泌尿道感染 。 （ 3）抗菌谱较广，对大多数 G-杆菌
31、和 G+球菌有效，对需 氧 G-杆菌作用强，对厌氧菌无效。 （ 4）蛋白质合成抑制剂，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 共同特点 （ 5）不良反应 耳毒性 ：损害第八对脑神经，造成前庭神经和耳蜗听 神经损伤。 肾毒性 ：诱发药源性肾衰，蛋白尿、血尿、管型尿。 神经毒 ：神经肌肉阻断作用，肢体瘫痪，骨骼肌松弛 。 过敏反应 ：嗜酸性粒细胞增多，皮疹，发热，血管神 经性水肿，严重者过敏性休克（尤以链霉素易引起， 发生率仅次于青霉素 G）。 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 (1)起始阶段：抑制 30S亚基始动复合物和 70S亚基 始动复合物的形成； (2)延伸阶段：与 30S亚基的
32、 P10蛋白结合，致 A位 歪曲， mRNA错译，阻止移位； (3)终止阶段：阻止终止密码子与 A位结合； 阻止 70S亚基的解离。 2.抗菌机理 氨基苷 类 抗菌作用机制 （上 图为细 菌正常蛋白 质 合成示意 图 ，下 图为 氨基 苷 类药 物作用示意 图 ） 药 物 导 致 错误编码 5 3 mRNA 正常 细 菌 细 胞 起始密 码 子 50S亚 基 新合成的 肽链 肽链释 放 30S 亚 基 5 3 mRNA 氨基苷 类处 理的 细 菌 细 胞 药 物阻断起始复合物形成 药 物阻断移位 药 物阻断核糖体 70S解离 及 肽链释 放 30S亚 基 - 50S亚 基 氨基苷 类对 酶 的
33、 稳 定性与不良反 应 比 较 药 物 对灭 活 酶的 稳 定性 不良反 应 过 敏反 应 耳毒性 肾 毒性 N-M接 头 阻断 链 霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆 大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？ 氨基糖苷类 歌诀 氨基苷类杀菌剂，抑制菌体蛋白质； 对抗阴性杆菌灵，链卡还治结核病； 耳肾毒性最严重，控制剂量定慎用。 链霉素链霉素 （ Streptomycin） 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素， 第一个抗结核药 。 1.抗菌谱： 对结核杆菌、 G-杆菌作
34、用强，对铜绿假单胞菌无效 2.临床应用： 结核病和巴氏杆菌病的首选药。 +四环素成为目前治疗鼠疫的最有效方法。 +青霉素治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心 内膜炎。 3.不良反应： 耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。 v 瓦克斯曼发现链霉素（ 1943年），治疗肺结核。 v 获得 1952年诺贝尔生理学或医学奖。 （ 1888-1973） 波兰著名作曲家 肖邦 俄国批判现实主义作家 契诃夫 德国著名诗人、哲学家、历史学家和剧作家 席勒 美国哲学家、诗人 梭罗 英国诗人 雪莱 卡夫卡 郁达夫 鲁迅 因肺结核去世的名人 链霉素和卡介苗 188
35、2年，德国科学家罗伯特 科赫宣布发 现了结核杆菌，肺结核由人型结核杆菌侵入 肺脏引起的具有强烈传染性的慢性消耗性疾 病，临床表现为咳嗽、咯痰、咯血等症状。 1945年，链霉素的问世使肺结核不再是不 治之症。此后，雷米封、利福平等药物的相 继合成，令全球肺结核患者大幅减少。 链霉素和卡介苗的问世是人类与肺结核抗 争史上里程碑式的胜利。 链霉素 歌诀 链霉素，易抗药，迅速持久程度高。 一般感染已少用，配伍用药增疗效。 联合异烟肼，治疗结核病； 配合青霉素，心内膜炎停； 合用四环素，治疗布氏病； 伍用 SD， 鼠疫兔热病。 临床 最常用 的氨基糖苷类抗生素。 1.对 G-杆菌包括绿脓杆菌 作用强，金
36、葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2.临床用于 （ 1）一般 G-杆菌 感染 首选 。 （ 2） 绿脓杆菌感染 ： + 羧苄 （ 3）泌尿系统手术前后 预防感染 ， 口服用于肠道 感染及术前准备。 （ 4） 局部 用于皮肤、粘膜及五官的感染。 3.耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见。 庆大霉素 （ Gentamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效。 2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素。 3. 可作为二线抗结核药。 4. 主要用于治疗 G-和耐药金葡菌所致的严重 感染，如败血症、肠道、呼吸道及泌尿道感染， 禽霍乱、鸡白痢、乳腺炎、腹膜炎、猪喘气病、 猪
37、萎缩性鼻炎、鸡败血霉形体性呼吸道病等。 卡那霉素 （ Kanamycin） 半合成 的 抗菌谱最广 的 氨基糖苷类抗生素， 氨基糖 苷类耐药菌株的首选 。 对钝化酶稳定，不易产 生耐药性。 阿米卡星（ Amikacin，丁胺卡那霉素） v 耳毒性、肾毒性最大。 v 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、子宫或乳 管注入治疗子宫内膜炎和乳腺炎。 新霉素（ Neomycin） 大观霉素 （ Spectinomycin， 壮观霉素） v抗支原体感染 ，对支原体和大肠杆菌混 合感染效果显著。对 G+作用较弱。 v主要用于猪、鸡和火鸡的支原体病。常 与林可霉素联合用于防治仔猪腹泻、猪支 原体性肺炎和败血支原
38、体引起的鸡慢性呼 吸道病。 v2019年 FDA批准硫酸大观霉素作为兽药及 饲料添加剂。 v抗菌谱广，对 G-、 G+和支原体有较好抗菌效 果。 v主要用于幼龄畜禽的大肠杆菌、沙门氏菌 感染，对猪密螺旋体性痢疾、畜禽支原体 也有效。 安普霉素 （ Apramycin） 小 结 1. 氨基糖苷 类 抗生素的共同特点？ 2. 氨基糖苷 类 抗菌 谱 ？ 3 . 氨基糖苷 类 抗菌机理？ 4 . 氨基糖苷 类 不良反 应 （四个） 主要不良反 应 5 . 肌毒性的 抢 救措施 6 . 过 敏性休克的 抢 救措施 7. 鼠疫首 选 抑制蛋白 质 的合成 耳毒性 新斯的明 + 钙剂 葡萄糖酸 钙 + 肾
39、 上腺素 链 霉素 8 .一般 G-杆菌感染首选 9 .一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 10 .抗菌谱最广的氨基糖苷类 11 .毒性最大的氨基糖苷类 小 结 庆大霉素 阿米卡星 阿米卡星 新 霉 素 大环内酯类抗生素 是一类具有 14、 15和 16元大环内酯环的抗生素。 14元：红霉素、竹桃霉素、 克拉霉素、罗红霉素 15元： 阿奇 霉素 16元： 麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉 素、乙酰螺旋 霉素、 罗他 霉素 （ 1）不耐酸，在酸性条件下易被破坏，碱性环境 中抗菌活性增强。 （ 2）主要用于 G+菌。 （ 3）作用机制是与 50s亚基结合，抑制蛋白质合成 。 （ 4）主要经胆汁排泄
40、，具有肝肠循环。 共同特点 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌 ： 金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌 ： 白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌 ： 脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些 G-杆菌 ： 百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 相似： 略广： 抗菌作用 抗菌机理 与 50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶 （ -） 转肽作用 mRNA位移 （ -） 蛋白质合成 1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏 的患者。 2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体、白喉带菌 者 首选。 3.用于其它革兰阳性菌所致感染及放线菌病、梅毒 等的治疗。 临床应用
41、内服易被胃酸破坏，故常用耐酸的琥乙红霉素和无味 红霉素，反刍动物内服无效，马属动物易引起胃肠机能紊 乱，均应作深层肌注或静注。 【抗菌谱】抗菌谱与青霉素相似，抗菌效力不及青霉素， 常用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和对青霉素过敏者。对 G-菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、巴氏杆菌等及立克次氏体 、钩端螺旋体和弯曲杆菌也有效，但对大肠杆菌、克雷白 杆菌、沙门氏菌等无作用。 红霉素 主要用于耐青霉素的金葡菌、溶血性链球菌所致 的肺炎、败血症、子宫内膜炎、乳腺炎、鸡支原体 性呼吸道炎和传染性鼻炎的治疗。 与链霉素合用可产生协同作用而提高疗效。 临床应用 水中含铁、铜、铝等离子时可与本品络合失效， 兽医临床常将
42、泰乐菌素制成酒石酸盐和磷酸盐，为 畜 禽专用抗生素 ， 对支原体有较强抑制作用 。 主要用于防治鸡和火鸡等的支原体感染。 不能与聚醚类抗生素合用，导致后者毒性增强。 泰乐菌素 由泰乐菌素的一种水解产物半合成的 畜禽专用 抗生素 ，具 广谱抗菌 作用，对 G+、 G-、支原体、 螺旋体等均有抑制作用，对畜禽 支原体 具有比泰 乐菌素更强的抗菌活性。 主要用于防治家畜肺炎、禽支原体病及泌乳动 物的乳腺炎。 替米考星 吉他霉素 ：对大多数耐青霉素和红霉素的金葡菌 有效，还用作鸡饲料添加剂。 螺旋霉素 ：抗菌效力 红霉素，主要用于防治葡萄 球菌感染和支原体病。 麦迪霉素 ：对 G+球菌作用较强，主要用
43、于金葡菌 、链球菌、肺炎球菌感染。 天然品：四环素、土霉素（氧四环素）、金 霉素（氯四环素）和地美环素。 半合成品：多西环素（强力霉素）、美他环 素和米诺环素。 四环素类抗生素 结构 （ 1）化学结构均具有菲烷的基本骨架； （ 2）是酸碱两性的结晶性物质，碱性溶液易破坏。酸 性溶液稳定，一般常用盐酸盐； （ 3）为广谱抗生素，对 G+、 G-、螺旋体、立克次氏体、 支原体、衣原体、原虫等均可产生抑制作用； （ 4）速效抑菌剂（主要作用于细菌核蛋白体 30S亚基， 阻止肽链延伸，干扰蛋白质合成而产生抑菌；使细胞膜 通透性改变，胞内物质外漏，抑制 DNA复制）。 共同特性 G+菌作用 G-菌，对
44、G+作用不如青霉素类和 头孢菌素类，对 G-作用不及氨基糖苷类和氯霉素类 ，对绿脓杆菌、结核杆菌、伤寒杆菌、真菌和病 毒等无效。 抗菌谱 （ 1）全身性不良反应：抑制吞噬细胞功能，抑制 机体合成代谢，增加恶病质的发生率。 （ 2）局部不良反应：肌注引起局部疼痛、发炎、 硬块、坏死，乳管内注入引起排乳受阻，禽类和 肉食动物以原形片剂或散剂灌服可刺激食道和胃 ，引起坏死或穿孔。 不良反应 （ 3）胃肠道反应和二重感染（又称菌丛交替症，长期 使用广谱抗生素使敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量 繁殖，由劣势菌群变为优势菌群造成新的感染）。 （ 4）抑制骨骼和牙齿生长：四环素与新形成的牙齿骨 骼中沉积的钙离
45、子结合，使牙齿变为黄色、棕色甚至 灰黑色和牙釉质发育不全，称为 “四环素牙 ”。 （孕妇、哺乳期妇女及 8岁以下儿童禁用） 不良反应 （ 1）四环素类只宜作静注且速度缓慢，防止发生 血栓性静脉炎或加重酸中毒，忌与碱性药配伍以 免失效。 （ 2）成年反刍动物和马属动物不宜内服给药；避 免与含 Fe2+、 Ca2+、 Mg2+、 Al3+等的药品、饲料、 乳制品同服，络合影响吸收。 应用注意 土霉素 ：宜现用现配，主要由肾脏排泄，利于胆道及泌尿 道感染的治疗，用于下痢、支原体病。 四环素 ： 1%水溶液 pH1.82.8，水溶液放置后降解。 金霉素 ：对耐青霉素的金葡菌感染的疗效优于土霉素和四 环
46、素。 多西环素 ：四环素类中毒性最小， 速效、强效、长效 ，四 环素类药物的首选。 属广谱抑菌药。 G- G+，对 G+的作用不如青 霉素类和四环素类，对 伤寒杆菌、副伤寒杆菌、 沙门氏菌 作用最强，为 首选药 。 主要用于肠道感染。 酰胺醇类抗生素 抑制细菌蛋白质合成。 作用机理 （ 1）主要是 抑制骨髓造血功能 ： 可逆性的血细胞减少。 不可逆的再生障碍性贫血。 原因：动物和人骨髓造血细胞内线粒体的核蛋白体与细 菌相同，均是 70S亚基。 （ 2）抑制记忆性的免疫应答，故动物接种疫苗期禁用。 （ 3）氯霉素为肝药酶抑制剂，使药物代谢减慢而不良反 应增加。 不良反应 （ 4）产生胃肠道反应、二重感染和过敏反应。 （ 5）灰婴综合症：新生儿和婴儿因肝脏 葡萄糖醛 酸转移酶 缺乏和肾脏排泄功能不完善，对氯霉素 解毒能力差，大剂量使用导致药物中毒，表现： 循环衰竭、呼吸困难、血压下降、皮肤苍白和发 绀。婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用。 不良反应 甲砜霉素 （甲砜氯霉素）：广谱抗生素，抗菌谱、抗菌活 性与氯霉素相似，主要用于畜禽细菌性疾病，尤其是大肠
