1、How to practice Evidence Based Medicine 黄晓明 【提要】概述了循证医学的基本概念以及在临床实践中运用循证医学的方 法和步骤。 【关键词】循证医学 证据、医生和患者是循证医学的三个要素。 实践循证医学的 5 个步骤：提出问题，寻找证据，评价证据，应用证据， 效果评价。 循证医学并不否认临床经验。 在长期传统的临床医疗实践中，医生往往根据经验、直觉、基础理论知识 或个案研究结果来指导临床实践。前哈佛大学医学院院长 Sydney Burwell 曾对 医学生说过“在 10 年内，你们现在所学习的知识有一半会证明是错误的，更糟 糕的是没有老师能告诉你们哪一半是错
2、的 1。”这让初涉临床，经验不足的年 轻医生十分困惑，遇到实际的临床问题，我该何去何从。近十多年来随着循证 医学（evidence-based medicine, EBM）的发展，这个问题得到了很好地解决， EBM 已被越来越多的医生接受，成为代表当前医学实践的主流方法学。对于社 区医生要想成为高素质的临床医生，必需了解 EBM 的基本概念和方法。 什么是循证医学 EBM 的创始人著名流行病学家 David Sackett 将 EBM 定义为（2000 年 2）： “慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生 的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完
3、美结合制 定出诊疗措施。”也就是说，临床医生在获得了患者准确临床依据的前提下， 根据自己的临床经验和知识技能，分析并找出患者的主要临床问题，应用最佳 的科学证据作出对患者的诊疗决策，同时在患者的合作下接受和执行这种诊治 决策，从而尽可能地取得最好的临床效果。 高素质的临床医生、最佳的研究证据、临床流行病学的基本方法和知识及 患者的参与是 EBM 的基础。临床医生是实践 EBM 的主体，对疾病的诊治和任 何处理都是通过医生去实施的。临床流行病学是实践 EBM 的学术基础。最佳 临床研究证据是指对临床研究文献，应用临床流行病学的原则和方法进行分析 和评价所获得的成果。医生任何诊治决策的实施，都必须
4、通过患者的接受和合 作，才会取得相应的效果，因此患者的参与和合作是实践 EBM 的关键之一。 因此，EBM 是将最佳研究证据、个人临床经验和患者的需求有机地结合在一起。 循证临床实践的基本步骤 在临床中实践 EBM 包括 5 个步骤 3，有人用“FIREE ”来概括：F：提出 临床可回答的问题（formulate an answerable question）；I：寻找证据 （information search ）；R ：评价证据的可靠性（review of information and critical appraisal）；E：将证据应用于临床实践（employ your result
5、 in your clinical practice）；E：评价实践效果（evaluate your performance ）： 下面通过一个临床病例具体阐述这 5 个步骤： 男性，38 岁。因“低热、腹胀近 3 个月”入院。近 3 个多月出现发热，体温 38左右，午后为著，伴乏力、盗汗。渐出现腹胀、纳差、腹围增大，无腹痛、 腹泻等。既往无相关病史，半年前同事患“结核病”。患者自 20 岁开始素食。 体检：体温 37.8，心率 80 次/min，呼吸 20 次/min，血压 130/80 mm Hg（1mmHg=0.133kPa）。一般情况可，体型偏瘦。双下肺呼吸音低，心律齐， 未闻及病理性
6、杂音及心包摩擦音，腹膨隆，触诊韧，轻压痛，未及包块，移动 性浊音（+ ）。双下肢不肿。除血红蛋白（HB）95 g/L 、ESR44 mm/1h 外，其 他检验指标正常。胸片示双肺纹理增厚。腹部 B 超示：肝脾正常，腹水，下腔 静脉和门静脉未见血栓。超声心动检查示少量心包积液。腹水检查：常规黄色 微浑，细胞总数 3.201012/L，WBC 0.561012/L，单核细胞 0.96，黎氏试验 （+），总蛋白（TP）48 g/L, 白蛋白（ALB）27 g/L，血清腹水白蛋白梯度 （SAAG）6 g/L，腺苷脱氨酶（ ADA）8.1 U/L，腹水培养无细菌生长，抗酸杆 菌（-）。诊断考虑：结核性腹
7、膜炎，结核性心包炎。 1.提出临床问题：临床问题可分为两类 4：背景问题（background question）和前景问题（foreground question）。背景问题是关于疾病的一般 知识性问题，如“什么是结核性心包炎”、“抗结核药物有哪些”等，前景问 题是医生在诊断和治疗患者的过程中遇到的实际问题。如：“腹水腺苷脱氨酶 （ADA）在诊断结核性腹膜炎中的意义？”，“结核性心包炎是否需要糖皮质激 素治疗？”等。前景问题是循证临床实践中的主要问题，根据关注角度不同， 前景问题也可以分为 4 类：治疗问题，诊断问题，病因和不良反应问题，预后 问题。在遇到临床问题时,临床医师需要根据“PIC
8、O”原则 3,4将问题翻译成可 检索可回答的问题（分解后的 PICO 常作为检索时的关键词）。 P（patient/population) ：患者的临床特征；I（intervention or exposure）：关注的处理措施或暴露因素；C（comparison）:对照措施，如果 是诊断性研究，通常为“金标准”；O（outcome）：关注的结局指标。 从本例出发，根据 PICO 原则可以提出的问题举例（表 1）： 表 1 “PICO”原则问题举例 问题类 型 临床问题 PICO 可回答的问题 治疗 结核性心包炎患者是 否需要用糖皮质激素 治疗？ P:成人结核性心包炎 患者 I：抗痨+糖皮质激
9、素 治疗 C：单纯抗痨 O：死亡 糖皮质激素能否降 低成人结核性心包 炎患者的死亡风险？ 诊断 腹水 ADA 对诊断结核 性腹膜炎的意义。 P：腹腔积液患者 I：腹水 ADA 检查 C：结核性腹膜炎诊断 金标准 O：确诊结核性腹膜炎 腹水 ADA 检查对于 诊断结核性腹膜炎 的敏感性和特异性 有多大？ 病因和 不良反 应 素食者患结核病的风 险有多大？ P：成人 I：素食 C：普通饮食 O：患结核病 素食者是否比正常 饮食者患结核病的 风险增加？ 预后 结核性心包炎患者是 否会发展为缩窄性心 包炎？ P：结核性心包炎患者 O：发展为缩窄性心包 炎 （预后问题常没有 I 和 C） 结核性心包炎患
10、者 未来发生缩窄的几 率有多大？哪些是 预测患者可能出现 缩窄的预后因素？ 注：P 患者的临床特征，I 关注的处理措施或暴露因素，C 对照措施，O 关注 的结局指标 2.寻找证据：EBM 的证据来源于临床研究结果。在信息化的今天，全世界 每年发表的医学文章以百万计，上网搜索文献并不难。但如何在浩如烟海的文 献中找到需要的证据对于繁忙的临床医生来说不是一件易事。 目前临床医生常用的数据库大致可以分为两大类：一类是传统型数据库，即原 始文献数据库，如 Pubmed、Embase、Cochrane 图书馆等。使用这类数据库要求 临床医生自己检索相关文献、评价文献的质量、分析整合得出结论。它的优点 为
11、时效性强，免费检索，能获得最新最前沿的临床研究证据，缺点是需要医生 有较强的临床流行病学知识进行评价分析，比较费时费力。另一类是现代模式 的数据库，也称为二次分析数据库，如 UpToDate、Best Evidence、EBM guidelines、MD consult 等。它的优点是由专家进行原始文献的筛选、评价和 分析，临床医生检索到证据后可直接应用，方便省时。缺点是往往不是免费的， 且为保证时效性需要定时更新。 例如本例提出的关于治疗的问题“糖皮质激素能否降低成人结核性心包炎患者 的死亡风险？”，我们用“结核性心包炎”（tuberculous pericarditis）和 “糖皮质激素”
12、（stroid/glucocorticoid/perdisone）作为关键词检索 Pubmed，会得到 51 篇原始文献，你需要评价分析，从中选出证据级别较高的系 统评价或随机临床试验（RCT）研究。如果我们用“结核性心包炎”检索 UpToDate 18.3，在治疗部分你就会直接得到 Strange5,6等发表的关于糖皮质 激素治疗结核性缩窄性心包炎及结核性心包积液的两个 RCT 研究和 Mayosi7等 关于糖皮质激素对改善结核性心包炎预后研究的系统评价。可见对于临床医生 来说，二次分析数据库能更方便快捷地获取最佳证据。但此类数据库因需要二 次分析，有一定的滞后性，对于研究热点问题往往不能得
13、到最新的证据。此外 医生过分依赖二次分析数据库，分析原始文献的能力得不到提高，不利于科研 能力的培养。 3.评价证据：EBM 强调要使用当前最佳的临床证据，那么什么是最佳证据？ 根据 EBM 专家的分级水平，根据研究问题不同（治疗、诊断、预后、病因研究） ，按质量和可靠程度分级（表 2）。EBM 并不排斥证据级别较低的研究，如果当 前没有更高级别的研究证据，可依次使用其他证据，在以后出现更好的证据时 应该及时运用这些证据，这才符合 EBM 概念中“依据当前可得到的最佳证据” 的理念。 表 2 不同研究问题的证据分级 分级 治疗 诊断 预后 病因 I 级 II 级研究的系统评价 II 级 随机对
14、照试验 （RCT） 横断面研究（随机 患者或包括疾病各 阶段的患者） 起始队列研究 前瞻性队列研究 III 级 非随机对照试验或 队列研究及病例对 照研究 非随机患者的横断 面研究或病例对照 研究 回顾性队列研究或 病例对照研究 回顾性队列研究或 病例对照研究 IV 级 病例系列报告 病例系列报告 病例系列报告 横断面研究 注：证据可靠性自 IIV 级由高渐低 得到最佳证据还需要评价判断证据研究的真实性。真实性包括内部真实性 (即严格的研究设计)和外部真实性(即推广性)。评价真实性必须询问 3 个基本 问题:1 研究结果的真实性如何？2 结果是什么(临床意义和统计学意义)？3 结 果有助于医师
15、处理患者吗？具体评价原则可参考相关临床流行病学书籍。 对于本例提出的问题，Strange 等 5,6的 RCT 研究表明，接受糖皮质激素治 疗的结核性心包炎患者临床症状改善更迅速，病死率较对照组低（4%与 11%）， 但两组间差异无统计学意义。Mayosi 7等的系统评价结果，糖皮质激素治疗组 死亡人数略少于对照组，其差异也无统计学意义（ RR=0.65，95% CI= 0.361.16），无统计学意义与样本量过小有关。Strange 8等在 2004 年又发表 了随访 10 年的队列研究，多因素分析结果显示，糖皮质激素降低了总体病死率 （ P=0.044）及死亡风险（ P=0.004）。所以
16、就目前能获得的最佳证据，结核性 心包炎患者使用激素对改善预后有帮助，但此结论需要更大样本量的 RCT 研究 证实。 4.应用证据：单凭证据绝不可能做出临床决策。临床决策常受社会经济、 卫生政策、患者意愿、文化背景、可利用资源等多方面因素的制约。另外，每 例患者除了有很多与同类患者相似的共性，还有各自的特性。使用证据为个体 患者做出临床决策时需将证据、临床经验及患者的价值观结合起来综合考虑， 并让患者理解权衡诊疗利弊的重要性,通过沟通和解释与患者共同做出最佳决策。 上例患者在将结核性心包炎的治疗证据及风险详细告知患者后，获得患者理解 和支持后在四联标准抗结核（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）
17、的基础 上加用泼尼松龙 30 mg/d 治疗，激素逐渐减量。 5.效果评价：最后一步需了解应用证据进行临床实践后的效果，进一步指 导今后的实践。临床医生需随诊患者，进行效果评价，好则推而广之，不好则 分析原因，找出问题，并针对问题进行新的循证和实践。 此患者抗痨及加用激素后体温正常，腹胀好转，3 个月后停用激素，复查 B 超腹水消失，超声心动检查未见明显异常，遂继续抗结核治疗随诊。实践证 明该患者在抗结核治疗基础上使用糖皮质激素取得了良好效果，值得推广。更 科学的效果评价需要得到高质量、大样本、长时间随访的 RCT 验证。 科学地实践 EBM 虽然 EBM 带来了一场医学革命，但正像任何新生事
18、物一样，EBM 不是完 美无缺的，更不是万能的。在临床实践中不能夸大其作用，更不能生搬硬套。 1.EBM 不能解决所有问题，多数临床问题尚无相应证据：据估计，一个临 床医生平均每周会遇到约 60 个待回答问题，每一患者会同时存在多个问题。期 待每一个临床问题都有现成答案在当前是不现实的。比如 RCT 是 EBM 的重要 方法，但高质量的 RCT 需要大样本量，需要长时间随访，成本极高。许多少见 病、罕见病就难以进行 RCT 研究。不确定性是临床医学的基本特征，即使 EBM 得到充分发展，一定程度的不确定性仍然不可避免。在科学性和不确定性 之间寻求最佳平衡点，是临床医学艺术性的体现，也是医生综合
19、素质的反映。 2.EBM 并不否定临床经验：EBM 提倡普遍的原则和证据，从不排斥或试图 取代经验医学。EBM 的奠基人之一 Sackett2教授曾反复强调， EBM 不会取代 医生的经验，外部证据必须与具体的临床实践相结合。比如研究证明一个药物 在人群中有效，并不等于它对每一个个体都有效，判断哪个患者可能从中获益， 必须通过临床经验来补充。在遵循普遍原则的同时充分结合临床经验，考虑个 体的特殊性，是 EBM 的核心价值。 有人说“EBM 的广泛推广，可与显微镜的发明相媲美，是临床医学研究和实践 的新纪元和里程碑”。EBM 为临床医生提供“渔”而不是“鱼”，实践 EBM 是一种毕生的自我学习过程，它教会医生基于问题的学习，引导医生不断探索。 作为一个当代的临床医师应该学会在自己临床工作中开展循证医学。
