1、海南医学院本科毕业论文1前言泮托拉唑钠是一种新型的抗溃疡药,直接作用于胃壁内质子泵,抑制胃酸分泌,可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管等,是二烷氧肌吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的靶位专一性和对酸的稳定性。是德国的比克古尔顿劳姆贝尔格化学公司于1994年在瑞士上市的是第三个上市的PPI。与传统的抗酸剂和H2受体阻断剂相比具有疗效高、起效快、副作用小、治疗周期短等优点,与目前质子泵抑制剂的代表药物奥美拉唑和兰索拉唑相比,靶位专一性和对酸的稳定性更好。由于它与细胞色素P450系统相互作用更小,与其他药物共用有很高的安全性和有效性,是一个很有发展前景的HK一ATP酶酶抑制剂。质子泵抑制剂泮
2、托拉唑PANTOPRAZOLE是一种新型胃酸分泌抑制药，是近年来治疗胃酸异常相关性疾病的主要药物之一。消化性溃疡是上消化道出血的最常见原因，而在消化道溃疡形成过程中，胃酸的自身消化作用是决定性因素，故抗酸剂的应用是治疗消化性溃疡的重要措施之一。质子泵抑制剂用于治疗与酸相关的消化道溃疡，是近年来药物治疗的一大进展，其治疗消化性溃疡或消化性溃疡伴出血的地位已被国内外大量的临床试验所确立。泮托拉唑是一新型质子泵抑制剂，能够对胃酸分泌的最终环节质子泵即胃黏膜壁细胞上的HK一ATP酶发挥选择性和持久的抑制作用，故抑酸能力强大。泮托拉唑通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，而且与肝脏细胞色
3、素P450的亲和力较低，同时也可通过第系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，泮托拉唑的代谢途径可以通过第酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用。从药物相互作用方面考虑，泮托拉唑联合其他药物更为安全。目前其含量测定主要采用的方法有紫外分光光度法,高效液相色谱法。本品在合成过程中,可能带入原料、中间体、副产物等杂质,且本品在强光、高温下易产生分解产物,故紫外分光光度法不能准确地测定含量。因此,选用专属性强的HPLC法,对其能进行有效分离,杂质也不干扰测定，故选用高效液相法。药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需
4、经验证，在药品生产工艺变更，制剂的组成变更，原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。为了更好地控制本公司产品质量,按中国药典规定的方法进行了药品质量标准分析方法的验证。海南医学院本科毕业论文2实验部分1方法学的选择参照泮托拉唑钠肠溶胶囊质量标准WS1X1982004Z，本品选用高效液相色谱法作为含量测定方法2方法学的研究21仪器与试剂试药211仪器LC10ATVP日本岛津公司SPD10AVP日本岛津公司N2010色谱工作站浙江大学智能信息工程研究所212试剂乙腈（色谱纯）、磷酸氢二钠AR,磷酸二氢钠AR213试药2131样品21311样品名称通用名称泮托拉唑钠肠溶胶囊英文名称PA
5、NTOPRAZOLESODIUMENTERICCOATEDCAPSULES汉语拼音名PANTUOLAZUONAJIAONANG21312样品来源及批号制剂来源海南长安国际制药有限公司剂型肠溶胶囊规格40MG批号070401、070402、070403市售品湖南健郎药业有限公司2132对照品来源对照品由泮托拉唑钠原料自行精制,批号20060205精制方法加305G泮托拉唑钠,以及200ML乙醇,搅拌下加热回流5H,冷却至10度以下,静置析晶,抽滤,所得固体用80乙醇溶液重结晶得到285G泮托拉唑钠对照品。现将泮托拉唑钠对照品按药品质量标准草案测定，结果如表11海南医学院本科毕业论文3表11泮托拉
6、唑钠对照品测定结果指标性状干燥失重（）含量（）结果白色结晶性粉末451998结果表明自制的对照品符合泮托拉唑钠对照品药品质量标准草案的规定，可以作为本实验的对照品使用。3实验方法31色谱条件及系统适用性实验311色谱条件色谱条件的选择，参照泮托拉唑钠肠溶胶囊质量标准WS1X1982004Z，初步拟定如下色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠，112G与磷酸二氢钠018G，加水溶解并稀释至1000ML乙腈7030为流动相柱温25；流速10ML/MIN；检测波长288NM。312系统适用性实验按上述拟定色谱条件进行实验，结果为理论板数按泮托拉唑钠峰计算均不低于2500
7、，泮托拉唑钠峰与相邻杂质峰的分离度均大于15。参照中国药典2005版二部对系统适应性实验的一般要求以及泮托拉唑钠肠溶胶囊质量标准WS1X1982004Z，初步拟定为理论板数按泮托拉唑钠峰计算应不低于2500，泮托拉唑钠峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。32流动相的选择参照泮托拉唑钠肠溶胶囊质量标准WS1X1982004Z，选用磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠，112G与磷酸二氢钠018G，加水溶解并稀释至1000ML乙腈7030为流动相作为含量测定的流动相。33测定波长的选择本品在200400NM波长范围内扫描，在288NM有最大吸收，选择288NM作为本品含量测定的检测波长。34辅料预胶化淀粉的干
8、扰试验分别取泮托拉唑钠肠溶胶囊与预胶化淀粉适量，加流动相溶解并制成浓度分别为02MG/ML与07MG/ML的溶液，按照含量测定相下方法测定，预胶化淀粉在上述条件下没有吸收，故对泮托拉唑钠肠溶胶囊无干扰。海南医学院本科毕业论文435溶剂空白试验取流动相20UL注入液相色谱仪进行分析,记录色谱图从图谱上看出溶剂对含量测定没有干扰。36含量测定方法取装量差异项下的内容物,混合均匀,精密称取适量约相当于泮托拉唑40MG,置100ML量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ML,置于50ML量瓶中加流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20UL注入液相色谱仪,记录色谱图另取泮托拉唑钠对照品,同
9、法测定,按外标法以峰面积计算,即得4方法学验证41回收率试验取泮托拉唑钠对照品32MG、42MG、49MG各3份,精密称定,其中80,100,120分别作3个平行样,置于9个100ML量瓶中,按处方量加入各种辅料,加流动相制成每1ML中各约含泮托拉唑钠32UG,40UG,48UG溶液,按初步拟定的含量测定方法,结果如下表12回收率试验测定结果测定次数加入量MG实测量MG回收率平均回收率RSD（）80100120123456789317321319419413420489492486319931963197418541454180489448884888990910044996699881003
10、69952100089935100589988052试验结果表明本品平均回收率结果为998842含量进样精密度试验取本品1975MG,置于100ML容量瓶,加流动相溶解稀释至刻度,摇匀,滤过,精密海南医学院本科毕业论文5量取续滤液5ML,置于50ML量瓶中加流动相定容至刻度,摇匀,精密量取20UL注入液相色检测器,记录色谱图,连续进样6次,测定结果如下|表13含量进样精密度试验结果次数123456主峰面积412236584106383941192584410665534110121241353856平均峰面积41166950RSD（）027试验结果表明RSD为02720,含量进样精密度能满足本
11、品的含量测定的要求43含量重复性试验取本品6份,按初步拟定的含量测定方法,分别加流动相制成每1ML中约含004MG的供试品溶液,分别取20UL注入液相色谱仪,记录色谱图,结果如下表14含量重复性试验结果样重（MG）200219951999200620002007主峰面积410651924086383941054741412842954076519240976775A/W205121204831205376205804203826204169平均值204855RSD（）036试验结果表明RSD为036含量重复性结果良好44专属性试验取本品适量，加流动相溶解制成每1ML中约含10MG的溶液，摇匀，
12、作为母液。未破坏量取母液5ML，置25MLR容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为专属性对照，取20UL进样分析强碱破坏试验量取母液5ML，置25MLR容量瓶中，加5ML1MOL/L的氢氧化钠溶液，于室温下放置30分钟后，加1MOL/L的盐酸溶液中和至PH值为5060，再加流动相至刻度，摇匀，取20UL进样分析。强酸破坏试验量取母液5ML，置25MLR容量瓶中，加5ML1MOL/L的盐酸溶液，于室温下放置30分钟后，加1MOL/L氢氧化钠溶液中和至PH值为5060，再加流动海南医学院本科毕业论文6相至刻度，摇匀，取20UL进样分析。强氧化破坏试验量取母液5ML，置25MLR容量瓶中，加30的H2
13、O2溶液5ML，于室温下放置20分钟后，调PH值至5060，再加流动相至刻度，摇匀，取20UL进样分析。高温破坏试验量取母液5ML，置25ML容量瓶中，于100摄氏度水浴中放置20分钟后，取出于室温下放凉，加流动相至刻度，摇匀，取20UL进样分析。强光破坏试验取样品适量，置于光照箱中，在4500LX的条件下放置5天后，称取适量样品，加流动相稀释成每1ML中约含02MG的溶液，取20UL进样分析。专属性试验结果表明，泮托拉唑在酸性环境，强光条件，碱性环境，强氧化剂及高温条件下各杂质峰能很好地与主峰分离，说明专属性良好。45线性范围取泮托拉唑钠对照品,精密称定,按初步拟定的含量测定方法,加流动相制
14、成每1ML中约含2010UG的溶液,再分别精密量取该溶液1ML,15ML,20ML,25ML,30ML于10ML量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀取20UL注入液相色谱仪,记录色谱图,结果如下Y102641X4783602000000400000060000008000000020406080表15含量测定线性关系试验结果浓度（UG/ML）20103015402050256030主峰面积2018743930094797412151055121352861204990经回归分析,在浓度为20106030UGML范围内,直线方程为Y102641X47836,R09998,线性关系非常好。海南医学院本
15、科毕业论文746检测限精密称取泮托拉唑钠对照品125MG，置100ML的量瓶中，加流动相适量，振摇，使溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取1ML，置100ML的量瓶中，加流动相定容至刻度，摇匀，作为原液（其浓度为125UG/ML）再分别量取原液05ML、1ML、15ML、2ML、25ML置100ML的量瓶中，加流动相定容至刻度，摇匀，作为系列供试品溶液，。分别取20UL进样测定，经分析检测限浓度（以泮托拉唑计）为00125UG/ML（S/N3）、最小检出量为025NG；47定量限精密称取泮托拉唑钠对照品10MG，置100ML的量瓶中，加流动相适量，振摇，使溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取1ML，置
16、100ML的量瓶中，加流动相定容至刻度，摇匀，作为原液（其浓度为100UG/ML）再分别量取原液05ML、1ML、15ML、2ML、25ML置10ML的量瓶中，加流动相定容至刻度，摇匀，作为系列供试品溶液，。分别取20UL进样测定，经分析定量限浓度（以泮托拉唑计）为01000UG/ML（S/N10）、最低定量限为200NG。48溶液稳定性试验取本品，按初步拟定的含量测定方法，加流动相制成每1ML中约含泮托拉唑钠40UG的溶液，室温下放置，分别于0，2，4，6，8小时取样检测，结果如下表16稳定性试验测定结果时间（H）02468峰面积4109976940956263410363814085029
17、440829701平均峰面积40954482RSD（）028试验结果表明，供试品溶液在8小时内稳定。5含量测定方法的确定根据上述试验结果并参照泮托拉唑钠肠溶胶囊质量标准WS1X1982004Z，以泮托拉唑钠原料药质量标准WS1X1172003Z，确定本品含量的测定方法如下色谱条件及系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠，112G与磷酸二氢钠018G，加水溶解并稀释至1000ML海南医学院本科毕业论文8乙腈7030为流动相柱温25；流速10ML/MIN；检测波长288NM。理论板数按泮托拉唑钠峰计算应不低于2500。测定法取装量差异项下的内容物,混合均匀,精密
18、称取适量约相当于泮托拉唑40MG,置100ML量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ML,置于50ML量瓶中加流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20UL注入液相色谱仪,记录色谱图另取泮托拉唑钠对照品,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。6三批样品检查结果按上述确定的测定方法对本品三批及市售品含量进行检测，结果如下表17标示含量测定结果批号070401070402070403市售品标示量（）1007101110141012试验结果表明，本品三批及市售品含量测定结果均符合规定。7结果本实验研究结果如下本品在浓度为20106030UGML范围内,直线方程为Y102641X47836
19、,R09998,线性关系非常好。检测限最小检出量为025NG（S/N3）；定量限，最低定量限为200NG（S/N10）。稳定性实验结果表明RSD（）028，20，供试品溶液在8小时内稳定。精密度实验结果表明RSD02720,含量进样精密度能满足本品的含量测定的要求。重复性试验结果RSD036含量重复性结果良好平均回收率结果为9988结果良好。本制剂含量测定所采用的HPLC方法的条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠，112G与磷酸二氢钠018G，加水溶解并稀释至1000ML乙腈7030为流动相柱温25；流速10ML/MIN；检测波长288NM。8讨论在10ML/MIN
20、的流速时无论对于色谱柱的平衡，还是对整个系统的压力都是好的。检测波长本品在200400NM波长范围内扫描，在288NM有最大吸收。该方法线性范围广、灵敏、准确、重现性好，专属性好，稳定，可用于泮托拉唑钠肠溶胶囊的含量测定。海南医学院本科毕业论文9致谢站在毕业实习的终点站，回首望这段辛苦且充实的日子，收获颇为丰富。在此期间，我得到王维旺老师和刘侠老师的悉心指导。在此，谨向王维旺老师和刘侠老师致以最真挚的敬意和最衷心的感谢实习期间，王维旺老师对我严格的要求和悉心的指导，使我培养了严谨治学的态度和独立思考的能动性，使我从书本到实践跨出一大步，对我今后的学习和生活都有很重要的意义。撰写论文期间，刘侠老
21、师辛勤的帮我修改论文，使我在顺利完成论文写作的同时巩固了理论知识。此外，还要感谢海南长安国际制药厂的全体员工在我实习和生活中给予的指导、关心、支持和帮助。最后感谢我的父母和我的家人，谢谢他们二十几年来对我的教导和帮助。海南医学院本科毕业论文10参考文献1张艳梅,陈晓红,刘媛媛泮托拉唑钠的临床应用首都医药，2007，1（14）402汤晓怀，钱南萍，许静，魏润新泮托拉唑与奥美拉唑治疗消化性溃疡的疗效比较临床药学，2005，L4（LL）71723张玉,马力泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊人体相对生物利用度和生物等效性研究J中国医院药学杂志2006,611134713504中华人民共和国国家药典委员会编中国药典2005年版二部第一版北京化学工业出版社，2005年5中国药品生物制品检定所编中国药品检验标准操作规程,2000年版,第一版,北京,中国医药科技出版社，2001年6中华人民共和国国家药典委员会编中国药品通用名称,第一版北京,化学工业出版社，1997年,1607泮托拉唑钠原料药质量标准WS1X1172003Z8泮托拉唑钠肠溶胶囊质量标准WS1X1982004Z
