1、济南大学课程设计论文课程设计论文题目硫酸头孢匹罗的合成学院医学与生命科学学院专业制药工程班级制药1001学生学号20102721039指导教师二一三年十二月八日济南大学课程设计论文1摘要7ACA和MAEM在三乙胺和吡啶的催化作用下缩合得到头孢噻肟酸，头孢噻肟酸在六甲基二硅烷和碘条件下与2，3环戊烯并吡啶发生取代反应，得到头孢匹罗二氢碘酸盐，再经过新型离子交换树脂进行转盐反应，获得最终产品硫酸头孢匹罗，总收率为63以7ACA计目标化合物结构经核磁共振氢谱及质谱确证关键词头孢匹罗抗生素合成改进ABSTRACTINTHISPAPERCEFOTAXIME，WHICHWASPREPAREDFROM7AC
2、AANDMAEMINTRIETHYLAMINEANDPYRIDINE，WASSUBSEQUENTLYREACTEDWITH2，3CYCLOPENOPYRIDINEINTHEPRESENCEOFHEXAMETHYLDISILAZANEANDIODINETOGIVECEFPIROMEDIHYDROIODIDEITWASFURTHERTREATEDTHATNEWIONEXCHANGERESINWASAFFORDEDTHETARGETCOMPOUNDCEFPIROMESULFATEIN63OVERALLYIELDBASEDON7ACASTRUCTUREOFTHETARGETCOMPOUNDWASCON
3、FIRMEDBY1HNMRANDMSKEYWORDSCEFPIROMEANTIBIOTICSSYNTHESISIMPROVEMENT济南大学课程设计论文2目录摘要1ABSTRACT11前言32实验部分621主要试剂和仪器622硫酸头孢匹罗的制备6221头孢噻肟（4）的合成6222二氢碘酸头孢匹罗（5）的合成6223硫酸头孢匹罗1的合成623产品的鉴定73结果与讨论8317ACA2和MAEM3的缩合反应832头孢噻肟酸（4）和2,3环戊烯并吡啶的取代反应833转盐的过程8结论9参考文献10济南大学课程设计论文31前言硫酸头孢匹罗CEFPIROMESULFATE，化学名为16R，7R72Z22氨基
4、4噻唑基甲氧亚胺基乙酰基氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环422辛2烯3基甲基6，7二氢5H环戊烷并B吡啶内鎓盐硫酸盐，分子式C22H22N6O5S2H2SO4分子量61266。本品为白色至淡黄色结晶性粉末。是由德国HOECHST现为AVENTIS公司研发的第4代头孢菌素类抗生素，1992年首次在瑞典上市1。本品是已知的第3代和第4代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，尤其对一般第3代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠球菌也具抗菌作用，具有抗菌作用强、抗菌谱广、维持有效血药浓度时间长、疗效显著等优点2随着专利过期，目前国内已有多家制药企业仿制，但只有
5、少数厂家真正具有该药的生产能力第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第一、二、三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，血药浓度高，可透过血脑屏障，对青霉素结合蛋白有更高的亲合力，对耐药细菌产生的内酰胺酶更稳定，具有超强穿透细胞壁的能力，抑制细菌细胞壁合成，使细胞迅速成为球形体而破裂溶解，头孢匹罗主要经肾脏清除，8090的药物可在尿液中出现，尿液中9899由原形头孢匹罗组成。头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，对血脑屏障有良好的穿透性，故本品在治疗脑膜炎感染中取得良好疗效。虽然头孢匹罗半衰期较短（约2H），但药物在体液中的浓度高，可以适当减少头孢匹罗的用量，使
6、既达到满意的抗菌效果，又能减少治疗费用。目前头孢匹罗已经成功地用于医院和社区获得性严重下呼吸道感染；白细胞减少病人的感染；重症监护病人的严重感染；败血症/菌血症；皮肤和软组织感染；复杂性上、下尿道感染；脑膜炎等的治疗。本品是一种内酰胺酶稳定的头孢菌素类杀菌性抗菌素。对内酰胺酶稳定性高，能很好地向痰液、胆液、腹腔内、创伤渗出液、女性性器官、前列腺和脑脊液中转移。临床上证实了对败血症和外伤、手术创伤等浅表的二次感染有很好的疗效。作为一种内酰胺类抗菌素，通过阻断主要细胞壁多聚体肽聚糖的合成而发挥作用。因其可迅速穿透细菌的细胞壁并且与靶酶（青霉素结合蛋白）高亲和的结合，因此在低浓度水平即可对相当广谱的
7、革兰阴性及革兰阳性病原菌具有杀菌作用。这在世界范围内对于医院和社区获得的病原体的众多体外研究中已经得到证实，近期的研究表明其敏感程度没有变化，许多对其它注射头孢菌素或氨基糖甙类耐药的菌株对本品依然敏感目前关于硫酸头孢匹罗的合成方法310，主要是以7氨基头孢烷酸7ACA为原料，经两种途径合成以7ACA为原料，经2，3环戊烯并吡啶取代，再与活性酯缩合，得头孢匹罗以7ACA为原料，与活性酯酰化反应得到头孢噻肟酸，再与2，3环戊烯并吡啶进行取代反应，济南大学课程设计论文4得头孢匹罗这些路线各有优缺点，比较而言，路线由于头孢噻肟酸的制备工艺已经相当成熟，所以整个工艺步骤简单，可控性好，产品质量有保证但该
8、路线还不完善，为此，本研究对其合成方法进行改进，以期更适合工业化生产，进一步降低生产成本以7氨基3乙酰氧基甲基头孢3烯4羧酸7ACA，2、Z22氨基噻唑4基2甲氧亚胺基硫代乙酸2苯并噻唑活性酯MAEM，3和2，3环戊烯并吡啶为原料，通过改进工艺得到新的合成硫酸头孢匹罗的路线将7ACA和MAEM的反应条件改为在三乙胺和吡啶的催化作用下发生缩合反应，在THF/HCL条件下析出头孢噻肟酸4头孢噻肟酸4与2，3环戊烯并吡啶的取代反应过程中用六甲基二硅烷HMDS和碘的反应条件替代原工艺中三甲基碘硅烷条件，反应完毕改用CH3CH2OH/HCL析出5最后的转盐过程中采用水和济南大学课程设计论文5甲苯的混合溶
9、剂，利用国产新型液态离子交换树脂PAB去除化合物5的碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗1济南大学课程设计论文62实验部分21主要试剂和仪器主要试剂MAEM邹平县鸿汇化工有限公司，7ACA、六甲基二硅烷、碘天津阿法埃莎化学有限公司，2，3环戊烯并吡啶连云港市中成化工有限公司，PAB树脂沈阳摩尔化工科技有限公司均为工业品其它所用试剂均为分析纯主要仪器XT24A显微熔点测定仪上海济成分析仪器有限公司FTMS2000型质谱仪瑞士BRUKER公司ARX300MHZ核磁共振仪瑞士BRUKER公司LC10AT型高效液相分析仪日本岛津公司磁力搅拌器河南省太康科技仪器厂22硫酸头孢匹罗的制备221头孢噻
10、肟4的合成MAEM410G，1171MMOL、7ACA300G，1106MMOL、二氯甲烷300ML和吡啶1ML加置500ML烧瓶中，搅拌降温至05，滴加三乙胺20ML，在05下反应约4H，液相检测7ACA残留小于1加水160ML，分相，再用水50ML2二次萃取合并水相，加入四氢呋喃70ML，用3MOL/L盐酸调PH至30，析晶1H，抽滤滤饼用丙酮10ML2洗涤，减压干燥，得白色固体4463G，收率92MP200分解文献3205分解222二氢碘酸头孢匹罗5的合成二氯甲烷200ML和碘200G，788MMOL加置500ML烧瓶中，缓慢滴加六甲基二硅烷20ML，997MMOL，30反应6H，至反应
11、液无色冷却反应液至5，滴加2，3环戊烯并吡啶20ML，1708MMOL，滴毕，加入头孢噻肟酸100G，220MMOL，加热回流反应25H再降温到10，缓慢滴加乙醇10ML，再缓慢滴加3MOL/L盐酸35ML，缓慢搅拌30MIN，结晶、抽滤滤饼依次用水40ML、乙醇水40ML体积比11、丙酮60ML洗涤，减压干燥，得浅黄色晶体5144G，收率85，MP177179分解文献4179181分解223硫酸头孢匹罗1的合成将头孢匹罗氢碘酸盐100G，130MMOL、水30ML、甲苯60ML和PAB液体树脂20ML混合，室温反应35H，分相，有机层用水10ML2萃取，合并水相，用40ML甲苯洗涤，加活性炭
12、20G脱色30MIN，抽滤，滤饼用10济南大学课程设计论文7ML水洗涤滤液加6MOL/L硫酸5ML，加乙醇60ML至混浊，养晶30MIN，继续加乙醇180ML，使得结晶完全，室温搅拌1H，抽滤，用丙酮20ML洗涤减压干燥，得白色结晶性粉末173G，收率8023产品的鉴定熔点200分解文献5MP200分解纯度991HPLC归一化法1HNMRDMSOD6，961D，1H，J810HZ866D，1H，J610HZ8421H，J716HZ791794T，1H72S，2H672S，1H584587D，1H，J814HZ544556DD，2H，J1512HZ519D，1H，J418HZ382S，3H341
13、S，2H325330M，2H312316M，2H219225M，2HMSM/Z，C22H22N6O5S251505MH济南大学课程设计论文83结果与讨论317ACA2和MAEM3的缩合反应在实验过程中，利用三乙胺和吡啶催化7氨基3乙酰氧基甲基头孢3烯4羧酸7ACA，2和Z22氨基噻唑4基2甲氧亚胺基硫代乙酸2苯并噻唑活性酯MAEM，3的缩合反应，反应结束后在THF/HCL条件下析出头孢噻肟酸4，将此步反应收率提高至9232头孢噻肟酸4和2，3环戊烯并吡啶的取代反应文献报道的头孢噻肟酸4和2，3环戊烯并吡啶的取代反应过程中，用到硅烷基化试剂三甲基碘硅烷TMSI，其与头孢噻肟酸的物质的量比为71摩
14、尔比由于TMSI性质不稳定且价格较贵，所以，其消耗的成本几乎占了头孢匹罗原料成本的三分之一本实验采用六甲基二硅烷与碘反应生成三甲基碘硅烷，减少了TMSI在储存运输过程中与空气潮解和见光分解的现象，保证了TMSI的活化性能，同时降低了2，3环戊烯并吡啶的用量，将文献中2，3环戊烯并吡啶和头孢噻肟酸的物质量比由121摩尔比降到81摩尔比在结晶过程中，文献报道采用加入碘化钾析晶，造成了原材料的浪费，本研究采用盐酸的乙醇溶液滴加到反应体系中，通过控制体系的PH使头孢匹罗氢碘盐沉淀析出，达到分离纯化的目的33转盐的过程在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫酸盐的过程中，文献多采用进口的的弱碱性离子交换树脂
15、AMBERLITELA2，其价格较为昂贵本研究尝试使用国产、价格便宜的强碱离子交换树脂711，但是交换效果不理想，碘离子交换不完全或者在交换过程中使产品降解，造成转盐收率仅有20通过改变原有工艺中单纯用水作离子交换介质的方法，采用V水V甲苯12作为溶剂，利用国产新型液态离子交换树脂PAB去碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗1，此方法减少了原工艺过程中头孢匹罗的降解破坏，提高了转盐的收率达80济南大学课程设计论文9结论以7ACA、苯并噻唑活性酯和2，3环戊烯并吡啶为原料，通过改进工艺得到了新的合成硫酸头孢匹罗的路线，总收率提高至63以7ACA计，文献5总收率为50用六甲基二硅烷与碘替代三
16、甲基碘硅烷，降低2，3环戊烯并吡啶的使用量，将生产成本降低了30左右最终产品结构经氢谱、质谱确证济南大学课程设计论文10参考文献1张致平合成、半合成抗生素研究的进展J中国抗生素杂志，1996，21Z148532蒋瑛，盂宪春第四代头孢菌素头孢匹罗J天津药学，2000，12112133SCHWABW，DUERCKHEIMERW，RIRRSTETTERR，ETALPROCESSFORTHEPREPARATIONOFCEPHEMCOMPOUNDSUS，4667028P198705194KIRRSTETTERR，DUERCKHEIMERW，LATTRELLR，ETALPROCESSFORTHEMANUF
17、ACTUREOF3PYRIDINIUMMETHYLCEPHALOSPORINSUS，4692516P198709085DUERCKHEIMERW，LATTRELLRCRYSTALLINECEPHEMACIDADDITIONSALTSANDPROCESSESFORTHEIRPREPARATIONUS，4609653P198609026LATTRELLR，BLUMBACHJ，DUERCKHEIMERW，ETALSYNTHESISANDSTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIPSINTHECEFPIROMESERIES722AMINOTHIAZOL4YL2ZOXYIMINOACETAMIDO3SUBSTITUTED1PYRIDINOMETHYLCEPH3EM4CARBOXYLATESJJANTIBIOT，1988，4110137413947王飞，林善良硫酸头孢匹罗的合成J中国医药工业杂志，2005，3684554568管海英，郑玉林，陈玉双，等硫酸头孢匹罗工艺改进J中国药物化学杂志，2009，1942702729刘晓，王亚江，孟红，等硫酸头孢匹罗的合成工艺改进J中国药物化学杂志，2008，18212612810程冬萍，于文博，夏成才，等头孢匹罗的合成J应用化工，2006，353183184
