中药注射剂文献评价案例.ppt

1、科学、规范、合理 开展中药注射剂文献评价案 例 广州中医药大学 王奇 1 药物不良反应普遍存在： “是药三分毒 ” “上药一百二十种为君，主养命以应天，无毒，多 服久服伤人 ; 中药一百二十种为臣，主养性以 应人，无毒有毒，斟酌其宜 ; 下药一百二十五 种为佐使，主治病以应地，多毒，不可久服 ” 神农本草经 “ 凡七情合和当视之，相须相使者良，勿用相 恶相反者，若有毒宜制，可用相畏相杀 ” 神 农本草经 。已提及中药毒副作用并提出减弱药 物毒副作用方法 “十八反 ”、 “十九畏 ” 2 No drug is 100% safe for all people in all circumstanc

2、es. Viewpoint the Uppsala Monitoring Centre （ UMC） ， the WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring 3 不良反应历史 反应停 (沙利度胺 , thalidomide)与海豹肢端 症 氨基比林引起严重的白细胞减少症 驱虫净与迟发性脑炎 安眠酮的依赖性 药物致聋哑 马兜铃酸肾病 中药注射剂 4 中药传统使用：煎剂、丸、散、膏剂；不 良反应少 中药剂型改革，尤其是中药注射剂的使用 中药、西药合用，药物相互作用 中药不良反应的发生明显增多 5 中药的特殊性： 由于成分复杂

3、，质量控制难度较大， 制剂的生产、加工难度较大，以及使用不 当等原因的存在，对 报告的可疑中药不良 反应应进一步做出分析和判别 6 药品上市后安全性再评价研究方法 自觉呈报监测系统 处方事件监测 医院集中监测 法定报告制度 记录联结研究 药物流行病学研究 系统性评价（文献研究） 7 流行病学研究方法 前瞻性研究： u 随机对照试验 u 队列研究 回顾性研究： u 病例对照研究 u 病例组研究 u 病例报告 8 队列研究 （ Cohort Study） 合格研 究对象 甲组： 暴露于 某因 素 乙组： 不暴露于某 因素 阳性结局 阴性结局 观察期 观察期 阳性结局 阴性结局 （同期进行） 药物药

4、物 不良反应不良反应不良反应不良反应 9 病例 -对照研究 （ Case-Control Study） 合格研 究对象 患某病人群 患病，并暴露于 某因素 患病，不暴露于 某因素 对照样本 不患病，并暴露于某因素 不患病，不暴露于某因素 回顾调查 回顾调查 不良反应不良反应 药物？药物？ 10 病例报告 （ Case Report） 报告一组观察对象中某病的患病率 或发生率，或探索性地了解总结某病与 暴露因素的频率联系，未设置对照组， 结果作为设立病因假设的参考。 11 系统性评价（文献研究） 针对某一课题或项目，系统、全面 收集所有已发表或未发表的研究结果， 筛选出符合质量标准的研究，进行全

5、面 、系统的、建立在质量评估基础上的定 性分析，较全面、准确地掌握该研究的 真实性及可应用性，得出综合结论。 12 国家基本药物目录 中药注射剂类 药品不良反应文献评价 王奇，赖世隆，温泽淮，等 广州中医药大学第二附属医院 国家新药（中药）临床试验研究中心 13 研究目的： 系统评价 国家基本药物目录 中药 注射剂类药品及相关同品种不同剂型的临 床研究文献，了解和分析其不良反应发生 情况。 14 研究方法： 系统性评价方法 1.确定研究对象： 选择 2002年 国家基本药物目录 中 药注射剂及相关同品种不同剂型共 72个 15 2.文献检索方法： （ 1）确定文献检索时限： 1981年 1月至

6、 2002 年 12月。 16 2.文献检索方法： （ 2）制订文献检索策略： 以确保查全率为前提的检索策略，采 取 72个药品名称为 “主题词 ”、 “自由词 ”检 索方式 17 2.文献检索方法： （ 3）确定文献检索数据库： 中国医学科学院中国生物医学文献光盘 数据库（ CBMdisc） 中国中医科学院图书情报所中国中医药 文献数据库（ TCMLRS） 18 3.确定文献入选标准： （ 1）文献出版或发表时间为 1981年 1月至 2002年 12月； （ 2）涉及评价范围内药品的治疗性文献（包 括临床对照、无对照临床研究等）； （ 3）药品安全性评价文献，包括不良反应研 究文献、不良反

7、应个案报告文献。 19 4. 制订 文献评价表 及其相应工作手册： （ 1） 文献评价表 ： 主要包括原文题目、出处、作者情况、研究 对象、研究方法、试验及对照措施、结局测量与 评价、统计分析、不良反应情况报告等内容。 （ 2） 工作手册 ： 详细说明 文献评价表 的填写要求，对其 各项目给定较明确的定义，对不易理解或容易混 淆的项目进行必要的解释，提高资料收集的质量 和评价结论的可靠性。 20 5.文献数据的采集： （ 1）查找、复印全文： （ 2）培训文献评价员： （ 3）制订文献评价方法： 统一规范的评价方法 两个评价员独立评价 若两者意见不一致，可相互讨论，再 由第三者仲裁决定 21

8、6.建立文献评价数据库： 7. 数据录入： （ 1）两个数据管理员独立录入 文献评价表 （ 2）双份录入数据库校对 （ 3）核实后重新录入 22 8.统计分析： （ 1）统计分析软件： SPSS、 SAS等 （ 2）统计分析方法： 描述性分析 为主 23 （ 1） 文献概况 ： 72个药品中有 5个药品未检索到文献 17个药品无临床治疗性文献 34个药品报告了出现 AE/ADR 结果 24 （ 2）不良事件 /不良反应报告： 由于从文献对观察到的不良反应描述 中，所有文献均未按照 “不良反应因果关系 判断 ”的要求进行判断，因此本次研究涉及 不良反应观察的结果均以 “不良事件 /不良反 应 ”

9、表示。 结果 25 （ 2）不良事件 /不良反应报告： 34个药品报告了出现 AE/ADR，共报 告 4156例 其中 : 注射剂出现 4146例，占 99.76 同品种其它剂型出现 10例，占 0.24 结果 26 药 物 n 不良事件 /不良反 应报 告表 现 双黄 连 注射液 424 95例胸 闷 心慌、呼吸困 难 、面色 苍 白、大汗淋漓等全身 过 敏 反 应 (其中 2例死亡 )， 155例皮疹、全身瘙痒等局部 过 敏反 应 ， 26 例 药 物 热 ， 2例寒 战 ， 1例外阴瘙痒， 1例 头晕 、面 热 、血 压 升高 ， 96例 变态 反 应 ， 2例 迟发过 敏反 应 ， 1

10、例局部 红肿 ， 1例 雾 化吸 入中 剧 咳， 1例 颅 后部淋巴 结肿 大， 3例面色 苍 白， 1例肢体麻木 疼痛， 4例反酸、排尿困 难 ， 1例血管 扩张 性 头 痛， 1例血管神 经 性水 肿 ， 1例呕吐 头晕 ， 3例 头 痛， 14例呕吐、腹泻、腹痛等胃 肠 道症状， 3例 肠痉挛 ， 1例 诱发 心梗致死， 1例房 颤 ， 4例心 难 受， 1例心 动过 速早搏， 6例血管刺激反 应 双黄 连 粉 针剂 734 83例胸 闷 心慌、呼吸困 难 、面色 苍 白、大汗淋漓等全身 过 敏 反 应 （其中 1例死亡）， 401例皮疹、瘙痒等局部 过 敏反 应 ， 49例 寒 战 高

11、 热 ， 76例呕吐、 恶 心、 肠痉挛 等， 19例 头晕头 痛， 30例 静脉炎， 22例 药 物 热 ， 12例哮喘加重或 诱发 哮喘， 8例眼 睑 或口 唇水 肿 ， 20例 喷 射状呕吐， 3例皮肤或 齿 黄染， 5例血 压 升高， 4 例血尿， 1例一 过 性尿 闭 ， 1例上臂疼痛 双黄 连 口服液 7 6例胃 肠 道不适， 1例 荨 麻疹 双黄 连颗 粒、双黄 连 片、双黄 连 胶囊、双黄 连 含片： 0例 27 药 物 n 不良事件 /不良反 应报 告表 现 柴胡 注射液 31 1例 恶 心、虚脱， 1例大疱性表皮松解型 药 疹， 2例皮 肤斑丘疹、瘙痒， 27例面色 苍 白

12、、心慌气短、 烦 躁大 汗、 恶 心、 头晕 等 柴胡口服液、柴胡滴丸： 0例 止喘灵注 射液 4 2例停 药 反跳， 2例多尿 止喘灵气 雾剂 、止喘灵口服液： 0例 28 药 物 例数 不良事件 /不良反 应报 告表 现 鱼 腥草 注射液 143 例 1例腹痛腹泻， 4例 恶 心呕吐， 17例皮疹瘙痒， 1例粒 细 胞减 少， 8例粒 细 胞偏高， 2例心慌， 1例心慌、 恶 心， 1例心悸、 面潮 红 ， 2例口干， 4例 晕 厥， 6例上唇及鼻咽部麻木， 5例局 部疼痛，瘙痒， 9例血沉快， 1例胸悶， 59例呼吸困 难 、面色 苍 白、口唇 发绀 、肢冷、脉微， 1例肺水 肿 ， 1

13、例血 压 上升 ， 20例面色潮 红 、 恶 心、呼吸困 难 、心前区不适 鱼 腥草片： 0例 清开灵 注射液 515 例 62例 轻 度腹泻， 1例寒 战发热 ， 1例 轻 度 过 敏性反 应 ， 19例 药 疹， 3例 颠痫发 作， 1例血管神 经 性水 肿 ， 1例汗出 过 多引 起虚脱， 2例 联 用甘露醇并 发肾 衰， 174例皮肤瘙痒、潮 红 、 皮疹等， 145例胸 闷 、心悸、呼吸困 难 、 烦 躁不安、口唇 发 绀 、心慌肢冷等， 4例死亡， 33例 过 敏性休克 (其中 5例死亡 ) ， 3例眼 睑 、四肢水 肿 ， 5例咽痒、流涕、流泪、干咳， 1例 四肢 轻瘫 ， 1例

14、 剧 烈打嗝， 1例 发热 、 头晕 ， 6例急性左心衰 ， 3例心 动过缓 ， 19例白 细 胞低， 12例 药 物 热 ， 8例胃 肠 不 适， 9例喉水 肿 ， 3例幻 觉烦 躁、胡言乱 语 、燥 动 ， 2例肢体 疼痛 清开灵胶囊、清开灵 颗 粒、清开灵口服液、清开灵 软 胶囊、清开灵滴丸、清 开灵片、清开灵泡 腾 片： 0例 29 药 物 例数 不良事件 /不良反 应报 告表 现 参附注 射液 56例 5例口干， 2例低血 压 ， 1例心 动过缓 ， 7例 头 疼， 9例心悸， 5例 汗出， 2例失眠， 1例皮疹， 8例出血、燥 热 、失眠， 3例局部疼痛 ， 2例血 压 上升， 4

15、例 烧热 感， 1例血管 轻 度疼痛， 2例心律失常 ， 3例上腹不适、 恶 心呕吐、腹泻， 1例寒 战 、全身 颤 抖， 继 之 发热 、大汗淋漓 黄芪注 射液 124例 10例一 过 性低血 压 ， 3例 剧 咳， 5例低 热 ， 37例 恶 心、腹 胀 、腹 泻等， 1例尿量增多， 5例 头晕头 眩， 1例胸骨后不适， 2例疲乏 无力、食欲不振， 2例一 过 性黄疸， 2例胸 闷 ， 6例皮疹、瘙痒， 2 例室早， 10例口干面 红 ， 4例寒 战 、 发热 ， 1例心 动过缓 ， 5例心 悸， 1例心律失常， 5例失眠， 4例 兴奋 ， 16例 烦 躁不安、大汗淋 漓、呼吸困 难 、胸

16、 闷 气短等， 1例皮肤黄染， 1例皮肤 绿 染 生脉注 射液 94例 14例潮 热 感， 2例皮疹， 1例 头晕 、 发热 、皮疹， 7例皮疹、瘙痒 等， 1例 头胀 ， 1例尿量增多， 1例胸 闷 、 恶 心， 2例口干口苦、 心率增快， 6例上腹不适， 2例 头 昏乏力， 5例寒 战 、 发热 ， 13例 头 昏 头 痛， 8例局部 轻 微刺激性疼痛， 4例局部瘙痒， 5例食欲不 振， 4例心慌、 烦 躁， 2例 头晕 ， 5例大汗、面白、呼吸困 难 等， 4例腹 胀 ， 2例腰背部疼痛， 1例角膜水 肿 ， 1例 频发 早博、多形 性室性心 动过 速， 1例低血 压 ， 2例 严 重腹

17、 胀 生脉 饮 、生脉胶囊、生脉 颗 粒、生脉糖 浆 ： 0例 30 药 物 例数 不良事件 /不良反 应报 告表 现 参麦注 射液 178例 2例面色潮 红 、心悸， 18例 头晕头 痛， 5例心悸 头晕 ， 3例 轻 度 头晕 ， 14例皮肤瘙痒、潮 红 皮疹， 6例注射部位血管刺激性疼痛， 27例 寒 战发热 ， 1例肝功能 损 害 ， 21例 颜 面及皮肤潮 红 ， 2例血 压 升高 ， 5例口干 烦 躁、面色潮 红 ， 2例急性肺水 肿 ， 1例 恶 心欲呕， 1例心 动过 速， 3例一 过 性全身皮肤 红 ， 12例心 烦 不寐、口干苦， 14例烘 烈感， 5例 轻 度刺激性干咳，

18、 2例 烧热 感， 2例痔 疮 加重， 1例上消化 道出血， 1例全身 红 色皮疹， 1例接触 过 敏性皮炎， 2例胸背疼， 27 例心胸憋 闷 、 烦 躁不安、面色 苍 白、大汗淋漓、呼吸困 难 等 丹参粉 针剂 1例 1例少 许 皮疹 丹参注 射液 529例 1例牙 龈 出血， 29例皮疹、皮肤瘙痒， 1例口唇疱疹， 1例斑丘疹， 2 例皮下瘀斑， 1例月 经 增多， 2例体位性低血 压 ， 1例体温下降， 4例 发热 ， 8例面 红 ， 32例 头晕头 痛， 4例白 细 胞降低， 44例 恶 心呕吐 ， 2例 应 激性 溃疡 ， 1例 轻 咳， 2例血尿， 10腹 胀 、尿潴留， 1例鼻

19、 塞， 1例胸 闷 ， 1例局部疼痛， 2例苦参素 过 敏， 5例口干， 8例尿 频 ， 1例神 经 痛， 1例全身浅表淋巴 结肿 大， 16例短期大便失控， 2例 无睡意， 18例心慌胸 闷 、呼吸困 难 、面色 苍 白、大汗淋漓等， 1例 四肢散在斑丘疹、 发热 、腹痛、尿少， 1例球 结 膜出血、异物感， 1 例右眼 胀 痛、 视 物不清， 1例 头 麻 颤 抖， 25例 过 敏性休克 (4例死亡 ) ， 272例低 钾软 病症状及体征， 14例 药 疹， 13例呃逆 丹参片、丹参冲 剂 、丹参口服液、丹参滴丸： 0例 31 药 物 例数 不良事件 /不良反 应报 告表 现 刺五加 注射

20、液 118例 7例 头晕 、胸 闷 ， 1例胃 肠 不适， 2例口干、皮肤潮 红 ， 2例 轻 度 恶 心， 3例 头 痛， 2例 颜 面潮 红 ， 4例血管疼痛， 5例皮疹， 3例食欲不振， 4例口干， 3例便 结 ， 2例耐 药 ， 1例疲乏， 9例 肢体疼痛， 40例 头晕恶 心、呼吸困 难 、胸 闷烦 燥、面色 苍 白 等， 14例皮肤瘙痒、皮疹等， 1例呼吸困 难 、心跳 骤 停， 1例 头 痛 剧 烈， 1例左上眼 睑肿胀 ， 1例血 压 上升， 2例腹痛腹泻 、 恶 心呕吐， 1例心悸、心前区疼痛， 4例 变态 反 应 ， 1例局 部充血瘙痒， 2例呼吸急促、出 现 高血 压 危

21、象、 过 敏性哮喘 醒 脑 静 注射液 1例 1例胸 闷 憋气，大汗淋漓、端坐呼吸、口唇面紫 疏血通 注射液 4例 3例乏力， 1例丘疹 血塞通 注射液 64例 25例 头晕 、 头 痛、心慌等， 7例咽干， 20例皮疹、皮肤瘙痒 ， 2例静脉炎， 2例胃部不适， 7例大汗心慌、面色 苍 白等， 1 例 DIC 血塞通 软 胶囊： 0例 32 药 物 n 不良事件 /不良反 应报 告表 现 灯 盏 花注 射液 131 例 72例皮肤瘙痒、皮疹、面部潮 红 ， 29例 头晕 、 头胀 ， 22例寒 战 高 热 、面色 苍 白， 4例胃部不适或 恶 心呕吐， 1例局部 红 肿 ， 1例膀胱出血，

22、1例 WBC 下降， 1例血 压 下降 灯 盏 花素 注射液 136 例 53例皮肤瘙痒、皮疹、皮肤潮 红 、 风团 或 输 液部位 发红 ， 33例面色潮 红 ， 17例 头晕 、 头胀 痛， 13例心悸胸 闷 ， 8例 发 热 寒 战 ， 5例胃不适， 3例血 压 下降， 2例口干， 1例多眠， 1 例全身乏力 灯 盏细 辛 注射液 10 例 3例腹泻， 3例 头晕 ， 3例面部潮 红 ， 1例胃不适 灯 盏细 辛胶囊 3例 1例大便次数增多， 1例腹泻， 1例胃部不适， 血栓通注 射液 39 例 1例 GPT异常； 1例 头 昏， 1例 过 敏性 荨 麻疹， 10例皮肤瘙痒 、皮疹， 2

23、例 头 昏不适， 5例 轻 度 头晕 ， 1例局部灼 热 ， 18例 局部皮肤 红肿 夏天无注 射液 1例 1例全身皮疹、面部瘙痒 夏天无片、夏天无眼 药 水： 0例 33 药 物 n 不良事件 /不良反 应报 告表 现 苦黄注 射液 31例 1例胸 闷 ， 4例滴速 过 快而 见头晕 、面白、出汗、 恶 心， 7例 轻 度腹泻， 1例症状加重， 2例黄疸加重， 1例 烦 躁、呼吸困 难 、不能 说话 、四肢冰凉。 7例 头晕 、胸 闷 、心悸， 6例皮肤 瘙痒、皮疹， 2例 药 物 热 茵 栀 黄 注射液 323例 2例 发热 ， 1例 输 液反 应 ， 3例黄疸加重， 10例胸 闷 不适、

24、肢 冷汗出、面色 苍 白， 1例胸骨后疼痛， 1例瘙痒、皮疹、精神 异常、 语 无 伦 次， 1例腹 绞 痛、全身皮疹， 1例半身麻木， 144例皮肤瘙痒、皮疹等 过 敏反 应 ， 30例 药 物 热 ， 22例气促 汗出、寒 颤 心悸全身 过 敏反 应 ， 21例 头晕头 痛， 86例胃 肠 不 适 茵 栀 黄口服液： 0例 复方苦 参注射 液 28例 3例 轻 度毛 细 血管渗透性浮 肿 ， 2例胃脘不适， 1例局部刺激 痛， 2例呕吐， 6例腹泻， 3例皮疹， 2例食欲不振及 轻 度 恶 心 ， 7例 颜 面潮 红 ， 2例寒 战 、高 热 艾迪注 射液 10例 3例局部 发红 ， 3例

25、皮疹， 4例 发热 34 药 物 n 不良事件 /不良反 应报 告表 现 康莱特 注射液 21例 1例局部皮肤疼痛， 6例消化道反 应 ， 3例低 热 ， 11例 轻 度静脉炎 参芪扶 正注射 液 3例 个 别 病人 轻 度 发热 ， 1例 轻 微静脉炎。 1例全身 皮疹伴瘙痒， 1例腹部不适、 恶 心呕吐、呼吸困 难 、 烦 躁、意 识 不清 鸦 胆子油 乳注射液 0例 华 蟾素 注射液 53例 2例局部皮肤瘙痒， 10例局部疼痛， 14例静脉炎 ， 6例 发热 ， 2例口干， 3例 荨 麻疹， 5例寒 颤 、 发热 ， 9例 恶 心呕吐， 1例 恶 心呕吐、口唇 发 麻 、全身瘙痒、 烦

26、躁 头 昏、血 压 下降， 1例 烦 躁胸 闷 、气急、 荨 麻疹 华 蟾素口服液、 华 蟾素片： 0例 35 药 物 n 不良事件 /不良反 应报 告表 现 消痔灵注 射液 221 例 23例局部 红肿 、疼痛， 1例前臂内皮肤条索状硬化， 36例 胀 痛、 烧 灼 不适感， 39例瘀痕， 58例局部皮肤痛、 烧 灼感， 28例排尿困 难 ， 12例 发热 ， 3例 肠 出血， 1例干咳、 头晕 、上唇 樱 桃 红样 隆起、 风 疹， 7例 胸 闷 气 紧 、畏寒、心慌、大汗， 1例右眼 发胀 冒金光， 3例昏仆、面色 苍 白、呼吸急促、汗出， 3例大出血、 5例 WBC 升高， 1例直 肠

27、 狭窄 脉 络 宁 注射液 114 例 12例 发热 及 过 敏反 应 ， 1例短 暂 性 癫痫样发 作， 2例鼻衄， 4例疲倦乏 力， 1例呼吸窘迫， 6例 头 昏、面 红 、思睡， 2例 头晕 、 恶 心。 2例上下 肢震 颤 ， 1例 头 痛， 1例 荨 麻疹、高 热 ， 1例腹痛、腹泻， 1例 头 部 蚁 行 感、 发 冷、 发绀 ， 1例血尿， 6例皮肤搔痒、丘疹， 38例心慌、气短、 胸 闷 、四肢冷汗等， 1例眼 睑 、口唇、下 颌 、 头顶 皮下血管性水 肿 ， 4 例心前区憋 闷 ， 3例 过 敏反 应 ， 6例内痔出血， 18例肝功能 损 害， 2例 血管神 经 性水 肿

28、， 1例胸 闷 、呼吸困 难 、面色 苍 白、口唇紫 绀 、抽搐 脉 络 宁口服液： 0例 莲 必治 注射液 1例 1例皮疹 银 黄注 射液 3例 1例 频 繁咳嗽气喘、皮肤瘙痒、 颜 面水 肿 、腹痛、 恶 心呕吐、皮肤潮 红 、斑丘疹， 2例 风团样 皮 损 、瘙痒、腹痛 银 黄冲 剂 、 银 黄含化片、 银 黄口服液、 银 黄片、鹿瓜多 肽 注射液： 0例 36 1、报告的不良事件 /不良反应绝大多数出现在中药 注射剂品种，而其相关同品种其它剂型（如口服 液、颗粒剂、胶囊剂、片剂等）则大多未出现或 很少出现不良事件 /不良反应。 2、不良反应报告不规范 3、未进行不良反应因果关系判断 4

29、、无前瞻性研究，无法获得不良反应发生率 5、重点加强对中药注射剂安全性进行监测、评价 和研究。 结论 37 1、中药注射剂安全性评价文献质量不高 如对 AE/ADR出现的时间、频率、强度、导致的后果、是否停药、 是否症状 /损害自行消失、是否采取处理措施等方面大多数无详细报告 。 2、文献评价可能存在发表性偏倚 （因若某药品出现不良反应而未报道，当然人们就看不到其是 否有不良反应，或误认为其无不良反应） 3、文献评价为回顾性研究，研究结论的论证强度低 4、有的药品的文献评价未发现 AE/ADR，可能由于未进行临 床评价，或资料未公开等，不能排除会出现 AE/ADR 中药注射剂文献系统评价存在问

30、题 38 5、中药注射剂出现 ADR的原因尚不清楚，缺乏研究 6、中药注射剂文献报告缺乏规范性 可参照： Aronson JK Anecdotes as evidence BMJ， 2003， 326(7403)： 1346； Aronson IK， W Kelly, N Moore, DI Goldsmith, JK Jones, T Trenque, E van Puijenbroek Publishing histories of adverse reactions to medicaments anecdotally： the PHARMA guidelines for reporti

31、ng suspected adverse drug reactions Drug Saf， 2008， 31(4)： 355357 吴泰相，等。中药不良反应不良事件报告规范建议 中国循证医学杂志 2010， 10（ 2）： 215219 39 7、中药注射剂与其他剂型的中药、西药的合用，即药物相 互作用研究不足（有报道中药、西药合用不良反应发生率、 严重程度增加） 8、中药注射剂的前瞻性研究（如队列研究等）缺乏 9、文献评价多为进行不良反应因果关系的判断，且未说明 采用的判断标准 40 不良反应因果关系的判断标准 （ Karch和 Lasagna提出的因果联系判断方法） 1.不良事件是在给药后发生的 2.符合该药的不良反应类型 3.停药后可疑反应有所改善 4.再次使用该药时可疑反应 重复出现和可以再次治疗 5.可疑反应不能用已知疾病 的特征和其他治疗解释 明确：符合 1.2.3.4 很可能：符合 1.2.3.5 可能：符合 1.2 假定：符合 1.5 可疑：各项均不符合 41 42 43 谢谢！ 44