1、乳癌内分泌治疗 新思路和临床实践 乳癌的治疗手段 Surgery 手术 Radiation therapy 放疗 Chemotherapy 化疗 Hormone therapy 内分泌治疗 Biotherapy 生物治疗 New therapies 新的治疗 乳癌内分泌治疗的发展乳癌内分泌治疗的发展 1970 1980 1990 2000 Tamoxifen Tamoxifen MA AG 新的芳香化酶抑制剂新的芳香化酶抑制剂 Exemestane / MA 新的芳香化酶抑制剂新的芳香化酶抑制剂 Tamoxifen pure A.E. ? MA I II I II III I II III H
2、ormone Therapy Response Rate (%) in Different Receptor Status Survival by Response Arimidex 1 mg 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 CR or PR Stable 24 wks Progression Years from Randomisation % S u r v i v a l MA AG Prevention DCIS/ Neoadj 5 years Metastatic Disease 1st 2nd 3rd Adjuvant TAM TAM TAM TAM OV
3、ABL 三苯氧胺 （ TAM) 最重要的乳癌内分泌治疗药物 Tamoxifen for 5 Years vs No Treatment Percent Years ER+ 85.2 76.1 68.2 73.7 62.7 54.9 11.5 (SE 0.9) 13.4 (SE 1.1) 13.4 (SE 1.4) 68.2% 54.9% 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 vs Recurrences Breast Deaths 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 ER+ 73.0% 64.0% 91.4 80.9 73.087.8 73.2 64.0
4、3.6 (SE 0.7) 7.8 (SE 1.0) 9.0 (SE 1.4) vs Years Percent Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC 辅助内分泌治疗的 决定因素 是激素受体状况 ER阳性 效果最好 8 Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC 合适的 TAM服药时间 为 5年 9 Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC ER阳性 无论年龄大小都可用 TAM 10 Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC 降低对侧乳癌发生 增加子宫内膜癌的风险 11 Tamoxi
5、fen Adjuvant Therapy for EBC ER阳性 TAM和化疗合用 比单用 TAM更有效 CAF与 TAM 序贯合用 比 同时效果 更好 MA AG Prevention DCIS/ Neoadj 5 years Metastatic Disease 1st 2nd 3rd Adjuvant 1 TAM TAM TAM TAM OV ABL Tamoxifen Indications in Breast Cancer 三苯氧胺 乳癌内分泌治疗不可动摇的地位！？ Survival Data Anastrozole / MA Median time to death(months
6、) 2 year survival rate (%) P Anastrozole is = Exemestane is? Neoadjuvant Letrozole is Adjuvant ？ Anastrozole Milestones Activated 1996 Planned accrual 9366 Accrual to date Closed 1999 Ongoing AI Adjuvant Trials: ATAC (Anastrozole) Trialists Group TA. Br J Cancer. 2001;85:317. R A N D O M I Z E Surge
7、ry Tamoxifen 20 mg od Anastrozole 1 mg od Tamoxifen 20 mg od Anastrozole 1 mg od 5 years DFS/OS KaplanMeier Curves of Disease-free Survival in ITT Population Curves truncated at 42 months HR 95.2% CI p-value AN vs TAM 0.83 0.710.96 0.0129 Comb vs TAM 1.02 0.881.18 0.7718 Tamoxifen Anastrozole Combin
8、ation Time to event (months) Proportion event free (%) 0 80 85 90 95 100 0 6 12 18 24 30 36 42 KaplanMeier Curves of Disease-free Survival in Receptor-positive Population Curves truncated at 42 months HR 95.2% CI p-value AN vs TAM 0.78 0.650.93 0.0054 Comb vs TAM 1.02 0.871.21 0.7786 Time to event (
9、months) Proportion event free (%) Tamoxifen Anastrozole Combination 0 80 85 90 95 100 0 6 12 18 24 30 36 42 Predefined adverse events* Hot flushes A Arimidex T Tamoxifen C Combination 1060 T C 1229 1243 A % patients A vs T C vs T A vs C 0.79 1.02 0.78 OR TAM Zoladex + Arimidex 诺雷得 + 瑞宁得 绝经前乳癌内分泌治疗 诺
10、雷德 + 瑞宁得治疗绝经前患者 田 XX， 女， 39岁，住院号 53056 2001.10 多发骨转移、肝转移 ER (+) PR (+) Her-2 (+) 2001.11.2002.1 Herceptin治疗 PD 2002.01. 2002.3. TA化疗 2周期 SD 2 mo 2002. 3.28 诺雷德 + 瑞宁得 PR 症状明显改善，生活自理， KPS 90分 B超示肝脏病灶明显缩小 X光片示骨病灶好转 至 2002年 11月疾病依然处于缓解期 A Randomized Trial of Zoladex + TAM vs Zoladex + Arimidex in per/pe
11、rimenopausal patients with hormone dependent ABC Zoladex + TAM vs Zoladex + Arimidex in per/perimenopausal ABC patients 1999.1 - 2001.12 119 cases ABC First line ER (+) Zoladex 3.6mg / 28d + TAM 20mg/d Zoladex 3.6mg / 28d + Arimidex 1mg/d Zoladex + Arimidex vs Zoladex + TAM in pre/perimenopausal ABC
12、 patients Zoladex + Arimidex Zoladex + TAM CR + PR 80 % 53 % Median duration of CB 12.1 months 8.3 months Median time to Death 18.9 months 14.3 months Zoladex + Arimidex is effcient and well tolerated should be considered for first line therapy in per/perimenopausal women with hormone dependent ABC
13、Milla-Santos, SAB 2002,Dec Overview of LHRHa in Breast Cancer Adjuvant Therapy Benefits of Reversible Ovarian Ablation 1. EBCTCG. Lancet 1996; 348: 118996. 2. Brincker H, et al. J Clin Oncol 1987; 5: 17718. Zoladex 用于辅助治疗 Zoladex 3.6mg单用或与 tamoxifen合用在晚期 乳腺癌治疗中显示其良好的疗效和耐受性 EBCTCG 1996年资料明确了绝经前早期乳腺 癌
14、治疗中卵巢去势延长生存的作用 Estimation of the hazard ratio for relapse between women with drug-induced amenorrhea ( group A ) and those without ( group B ) 10 published studies (1995) Results: 1. In 9/10 studies RFS longer in group A than in group B NB Bonadonnas CMF study: 20-year RFS = 39% vs 30% (=22% reducti
15、on; p=NS) 2. Mean hazard ratio: 0.56 ( 0.39-0.86 ) *del Mastro et al. N Engl J Med 1995;333:596-597 Conclusion: Drug-induced amenorrhea is associated with a 44% reduction in the rate of relapse *Aebi et al. Lancet 2000;355:1869-1874 Impact of chemotherapy-induced amenorrhea (AM+) in the adjuvant set
16、ting by age* IBCSG studies I, II, V, VII: treatment with chemotherapy only ER+ AM- ER+ AM+ ER- AM- ER- AM+ 8000 patients Design Conferring additional benefit when added to standard treatment Potential replacement for chemotherapy ZEBRA试验 ( Zoladex Early Breast Cancer Research Association ) “诺雷德 ”（戈舍
17、瑞林） 与 CMF辅助治疗 绝经期前和更年期妇女乳腺癌的疗效比较 ZEBRA 试验设计 手术 放疗 Zoladex 3.6mg 1 / 28天 2年 绝经前 / 围绝经期 LNM( ) 早期乳腺癌 年龄 50 岁 随访 CMF 1 / 28天 x 6程 随机化 1:1 (开放 多中心 ) 肿瘤复发 死亡 死亡 ZEBRA 临床试验结论 Zoladex 在受体阳性病例与 CMF 疗效相等 ER水平检测对治疗起关键作用 Zoladex较之 CMF 有更小的不良反应 Zoladex单药治疗 是对 ER+、 淋巴结阳性、绝经前 /围绝经期早 期乳腺癌 CMF化疗之外的又一治疗选择 CMF x 6 Zo
18、ladex 3.6mg/28 天 x 3年 + TAM 20mg/天 x 5 年 随机分组 1:1 绝经前 ER+和 /或 PgR+ve 乳腺癌 Jakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2. Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110. l 1,045 可评估病例 l 淋巴结 + / ABCSG AC05 临床试验 奥地利乳腺癌辅助治疗试验 ABCSG AC05临床试验结果 Zoladex 3.6mg 加用 TAM组 DFS显著提高 总生存
19、率亦有提高趋势 Zoladex 3.6mg加用 TAM较 CMF 对绝经前受体阳性乳腺癌辅助治疗更为有 效 Jakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2. Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110. l2,648 例 l 随机化试验 l 淋巴结 + / - l 无论 ER 状态 l 标准治疗 = 放疗 化疗 tamoxifen 标准治疗手术 . Zoladex 3.6mg / 28 天 2 年 Tamoxifen 20mg / 天 2 年
20、Zoladex 3.6mg / 28 天 + TAM 2 年 无进一步治疗 Houghton J, et al. ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359. Zoladex 用于绝经前患者 (ZIPP) ZIPP结果 乳癌术后在标准治疗中加用 Zoladex DFS显著改善 ( HR = 0.77 p0.001) 提高生存的趋势 ( HR=0.78 p=0.08 ) 对侧乳腺癌发生率降低 ( HR=0.60 p=0.05 ) ER+ve患者较 ERve 或不详的患者更有益 Houghton J, et al. ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359. Ba
21、um M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24. INT-0101 ECOG / SWOG 临床试验 手术 CAF x 6 随机化 1:1:1 CAF x 6 Zoladex x 5 年 CAF x 6 Zoladex +TAM x 5 年 Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 2323, Abstr 069. 多中心试验 1,504 例合格病例 绝经前淋巴结 + 、 受体 + 比较局部复发率 / DFS / 生存率 INT-0101: 5-Year 结果 *CAF + Zoladex vs CAF a
22、lone #CAF + Zoladex + TAM vs CAF + Zoladex 3.6mg +目前尚无统计分析发表 NS = 无意义 CAF CAF + Zoladex CAF + Zoladex + TAM (n=494) (n=502) (n=507) DFS (%) 67 70 ( p=0.06 )* 77 ( p0.01 )# 40岁患者 DFS (%) 54 65+ 72+ 总体生存率 85 86 (NS) 86 (NS) Kuter I. Oncologist 1999; 4: 299308. Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 2323,
23、 Abstr 069. Zoladex 辅助治疗试验结果总结 研究 治疗 疾病基本情况 DFS 结果 ZEBRA ZOL vs. CMF LNM + ZOL对 ER+ 患者与 CMF等效 (n=1,640) 74% ER + AC05 ZOL + TAM ER / PR + ZOL + TAM 较 CMF更有效 (n=1,045) vs. CMF GROCTA TAM + Ov. Supp. ER + NS (n=244) vs. CMF INT-0101 CAF vs. LNM + CAFZT vs. CAFZ更有效 (n=1,504) CAF + ZOL vs. ER / PR + CAF
24、 + ZOL +TAM CAFZ vs. CAF更有效趋势 但无统计学差异 (p=0.06) ZIPP ZOL + 标准治疗 70% ER + 标准治疗 ZOL (n=2,648) vs. 较单用标准治疗更有效 标准治疗 * * 标准治疗 = +/-放疗 +/-化疗 +/- tamoxifen 结 论 Zoladex对绝经前受体阳性早期乳癌辅助治疗有效 Zoladex单药或联合 TAM疗效不比化疗效果差 在标准化疗的基础上加 ZoladexTAM的效果更好 Zoladex可作为 绝经前、受体阳性早期乳癌辅助治疗 N - low risk N - average/ high risk N + T
25、AM or none 1. Ov abl + TAM CT 2. CT + TAM Ov abl 3. TAM 4. Ov abl 1. CT + TAM Ov abl 2. Ov abl + TAM CT TAM or none 1. TAM 2. CT + TAM 1. CT + TAM 2. TAM ER+ve Ov abl, oophorectomy or GnRH analogue; CT, chemotherapy Guidelines for adjuvant therapy of breast cancer St Gallen 2001 Risk group ER-ve Pre
26、menopausal Postmenopausal NA CT CT Questions Does endocrine therapy add to chemotherapy? Answer: yes Does chemotherapy add to optimal endocrine therapy? Answer: In premenopausal ER-positive breast cancer: unknown probably no or only minor extra benefit replacement of tamoxifen by an aromatase inhibi
27、tor might improve optimal endocrine therapy Study design BOOG1 Multicentre, open, randomized trial in high-risk ER-positive primary breast cancer Main question: does chemotherapy (CT) add to optimal endocrine therapy in steroid receptor-positive patients? Randomization optimal endocrine therapy RT o
28、ptimal endocrine therapy + standard CT RT Stratification: nodal status (N0, N1- 4, N4) age categories (40 vs 40 years) cDNA microarray profile BCT vs mastectomy Study design BOOG1 (2) Zoladex + Arimidex ( 5 yrs ) Zoladex + Arimidex (5 yrs) + CT ( 5 x FEC) R Ongoing International Clinical Trial Arimi
29、dex vs Arimidex + Herceptin for ER/PR positive and Her-2 overexpression Advanced Breast Cancer 瑞宁得用于 绝经后 复发转移乳癌 79 岁 女性 1996年左乳癌 T2N1M0 术后 CMF化疗 1998年右乳癌 T2N0M0 ER(+) PR(+) TAM 10mg/d 2000年 11月肺部结节影（ M?） ECT示 第六肋浓聚 但 X片未见骨质破坏 Next: 瑞宁得 1mg 1/d 2001.10- 瑞宁得用于复发转移乳癌 + 诺雷得 用于 绝经前患者 34 yrs 女性 CAF辅助治疗后肝转
30、移、骨转移 ER(+) PR(+) Her-2(+) Herceptin PD Taxotere + Carboplatin 2 周期 SD ER (+) PR (+) 2002.1- Zoladex + Arimidex 疗效： PR 治疗中（ 2002.12） 瑞宁得用于高危乳癌术后辅助治疗 65 岁 女性 2001年 左乳改良根治术 T3N2M0 LNM 10/10 ER(+) PR(+) Her-2(+) 因冠心病、糖尿病等术后 3个月未化 疗 辅助治疗 : 芳香化酶抑制剂 瑞宁得 + 诺雷得 绝经前乳癌辅助治疗 绝经前 T2N1M0 LNM 2/5 ER(+) PR(+) Her-2
31、(+) CAF 辅助化疗 2 个周期 化疗期间肺结核加重 下步治疗： 停化疗 抗结核治疗 诺雷得 + 瑞宁得 辅助内分泌 治疗 Prevention DCIS/ Neoadj 5 years Metastatic Disease AI 1st 2nd 3rd AI AI Adjuvant AI AI TAM TAM TAM TAM? 1 AI 芳香化酶抑制剂的现状和未来 绝经前 诺雷得 诺雷得 + 瑞宁得 乳癌内分泌治疗的方向 新的药物 新的指征 （ 解救 - 新辅助 - 辅助 - 预防 ） 新的联合 内分泌药物联合（ LHRHa + Ais ） 辅助治疗与化疗 ( CAF- T) 序贯联合 与生物治疗（ Herceptin） 的联合 乳癌全身治疗科学合理应用乳癌全身治疗科学合理应用 内分泌治疗 化化 疗疗 生物治疗
