1、 标准的一线 治 疗方案 二线 治 疗方案 的共识 三 线 治疗 方案 的探索 标准的一线化疗方案 复发转移胃癌的系统治疗 化疗的作用不容置疑 联合化疗的探索 以氟尿嘧啶为基础 紫杉类 伊立替康 奥沙利铂 分子靶向药物的探索 DCF（多西他赛（多西他赛 /顺铂顺铂 /氟尿嘧啶）氟尿嘧啶） 对比对比 CF: Phase III trial (TAX 325) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24;4991-4997 DCF CF (n=221) (n=224) ORRa (%) 37 25 p-value 0.01 Probability (%)
2、Log-rank p=0.02 HR: 1.29 (95% CI: 1.01.6) Risk reduction: 23% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360 10 30 40 50 60 80 90 100 DCFCF Time (months) 20 70 V306试验流程 分层 : t 中心 t 肝转移 (有 vs 没有 ) t 胃切除 (是 vs 否 ) t 可测量 vs 仅可评估 t 体重下降 (5% vs 5%) FA: 500 mg/m2 5-FU: 2000 mg/m2 持续点滴 22 h 开普拓 :80 mg/m2随 机 分 组 每周 1次
3、，共 6周，每 7周重复 5-FU: 1000 mg/m2 持续点滴 24 h x 5d CDDP: 100 mg/m2 第 1天 每 4周重复 IF 组（试验组） CF组（对照组） 总生存时间 Logrank p值 = 0.530 HR: 1.08 (0.86 1.35) 风险病例数 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 163 146 110 75 49 38 17 13 10 4 3 2 170 151 123 87 62 35 24 18 14 7 3 2 IF, 中位 (月 ): 9.
4、0 (8.3-10.2) CF, 中位 (月 ): 8.7 (7.8-9.8) 时间 (月 ) 概 率 顺铂 和氟脲嘧啶的替代方案 （ REAL-2: III期临床试验） E表 阿霉素 C顺铂 F5氟脲嘧啶 E表阿霉素 O奥沙利 铂 F5氟脲嘧啶 E表 阿霉素 C顺铂 X希罗达 E表 阿霉素 O奥沙利 铂 X希罗达 每 21天 一疗程 计划 治疗时间 : 24周 (8个 疗程 ) Eloxatin 130mg/m2 第 1天 ; 希罗达 500mg/m2 每日 两次， 121天 RR: 31% 38% 34 % 48% S-1 SP FP RR 24.7 % 37.8 % 19.2 % SP
5、vs FP p=0.0021 FP组 41例患者进展后转入 S-1组，又达到 14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗 ) 不良反应 ( 3/4) S-1 (%) SP (%) FP (%) 中性粒细胞减少 3.8 17.1 16.2 白细胞减少 1.3 13.2 9.5 贫血 2.5 5.3 5.4 血小板减少 0 6.6 12.2 腹泻 3.8 6.6 0 呕吐 1.3 6.6 0 恶心 0 2.6 5.4 OS SC-101（替吉奥联合顺铂）方案 Phase III (START): S-1 比 S-1+多西紫杉醇 一线治疗晚期胃癌 Planned n=628 (Nov 2005Oct
6、 2008) R S-1 40 mg/m2 bid on Days 128, every 6 weeks S-1 40 mg/m2 bid on Days 114 + docetaxel 40 mg/m2 on Days 114, every 3 weeks Japan and Korea 生存分析 SOS研究方案 SP5治 疗组 S-1 80120mg/d， d121； 顺铂 60mg/m2 d1或 d8； 5周 随机 复 发转 移 胃 癌 (n=625) SP3治 疗组 S-1 80120mg/d， d114； 顺铂 60mg/m2 d1； 3周 主要研究 终 点：无 进 展生存（ PFS
7、 ） 次要 终 点： 总 生存（ OS）、 总缓 解 率（ ORR）和安全性。 SP-3与 SP-5的比较 SOS临床研究 ToGA 研究的设计 HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或 卡培他滨 a + 顺铂 (n=290) R a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部 5-FU 或 卡培他滨 a + 顺铂 +曲妥珠单 抗 (n=294)l 分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃 癌 vs 胃食管 结合 部 癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU 全球、多中心、随机、开放 III期临床研究 1 Bang YJ, et al
8、. Lancet 2010;376:687697 3803 位患者接受筛选 1 810 HER2-阳性 (22.1%) ToGA：曲妥珠一线治疗晚期胃癌的 期临床研究 曲妥珠单抗显著延长 HER2阳性 MGC患者中 位 OS达 13.8个月 探索性分析： HER2高表 达水平（ IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+）生存获益更 优 Bang YJ et al. Lancet 2010;376:687-697. 赫赛汀治疗晚期胃癌已获 SFDA的批准 SP方案联合曲妥珠的 II期临床试验 分 层 ： 既往 (新 )辅 助治 疗 地区 (亚 洲，北美洲，其他 ) 肿 瘤 样 本送往中心 实验
9、 室 检测 主要研究 终 点： OS (定 义为 从随机到任何原因所致的死亡， PEP人群 ) 主要 疗 效人群 (PEP)：中心 FISH确 认 的 HER2扩 增 Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 组织学确认 当地 /中心 HER2阳性 (FISH) 确认符合入组条件 N=545 奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14 拉帕替尼 1250mg qd D1-21 奥沙利铂 130mg/m2 D1 卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14 安慰剂 qd D1-21 R N=272 N=273 PEP人群 ：
10、primary efficacy population LOGiC：拉帕替尼 联 合卡培他 滨 与奥沙利 铂 治 疗 HER2阳性晚期或 转 移性胃、食管或 GEJ腺癌 LOGiC： 主要 终 点 OS (PEP人群 ) Hecht JR, et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CapeOx+拉帕替尼组 (n=249) 中位 OS： 12.2个月 CapeOx+安慰剂组 (n=238) 中位 OS： 10.5个月 HR=0.91 95%CI=0.73-1.12
11、 P=0.3492OS 时间 (月 ) 胃癌靶向治疗的 III期临床研究 分子靶向药物 分子靶点 研究 联合基础治疗 病例数 终点 状态 Herceptin HER2 ToGA XP/FP 584 OS 阳性 Avastin VEGF AVAGAST XP 760 OS 阴性 Cetuximab EGFR EXPAND XP 870 PFS 阴性 Lapatinib HER2 EGFR LOGIC XELOX 454 PFS 阴性 Panitumumab EGFR REAL-3 EOX 730 OS 阴性 Everolimus (RAD-001) GRANITE-1 BSC (最佳支持治疗 )
12、 633 OS 阴性 *HER2阳性 : IHC3+或 FISH+ 一线治疗的共识 1. 氟尿嘧啶类是基础 2. 联合紫杉类、铂类、或伊立替康 3. 二药比三药耐受力好，疗效差异不大 4. Her-2阳性患者可以从赫赛汀用药中获益 二线 治疗 方案 的共识 OS （多西紫杉醇或伊立替康化疗） 0 6 12 18 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Docetaxel + 最佳支持 Irinotecan + 最佳支持 最佳支持 SurvivalProbability Months Log-rank P=0.114 REGARD： Ramucirumab二线治疗 两组患者基线特征均衡
13、主要终点： OS 次要终点： PFS， 12周 PFS率， ORR和安全性 RAM (n=238) RAM (8 mg/kg IV)+BSC PL (n=117) PL+BSC R 经一线含铂类和 /或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后 4个月内 或 辅助治疗后 6个月内疾病进展 N=355 q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL：安慰剂 多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III期研究 REGARD： OS有获益 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111
14、21314151617181920 262728 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 总生存率 HR (95% CI) = 0.776 (0.603,0.998) P值 (分层 ) =0.0473 Ramucirumab 安慰剂 患者 /事件 中位 (月 ) (95% CI) 6个月 OS 12个月 OS 238 / 197 5.2 (4.4,5.7) 42% 18% 117 / 99 3.8 (2.8,4.7) 32% 11% 时间 (月 ) Ramucirumab (n=238) 安慰剂 (n=117) Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstrac
15、t LBA5. 西妥昔单抗联合 mFOLFIRI二线治疗胃癌 EFFI 研究 多中心 II期临床试验 TTP 和 OS Median TTP： 4.9months (95% CI: 3.9-5.9months) Median OS： 8.1months (95% CI: 7.2-9.0 months) 61 cases of chemo-refractory GC OS (months) Median 15.0 95%CI 11.918.1 一线治疗开始计算的总生存期 三 线 治疗 方案 的探索 三组病人治疗后生存时间（ OS和 PFS） 阿帕替尼三线胃癌 II 期临床研究 进一步确证晚期胃癌
16、患者使用甲磺酸阿帕替尼片的临床获益情况 , 充分评 价药物的有效性和安全性。 研究目的 31 研究设计： 疾病 进 展或 符合 终 止 标 准 主要入 选标 准 1. 病史 2. 二 线 治 疗 失 败 3. 胃外可 测 量病灶 4. ECOG评 价 0-1 5. 合适的肝 肾 功能 N=270 RA ND OM I Z A T I ON 试验组 阿帕替尼 850mg qd （ 28天 为 1周期） 安慰 剂组 阿帕替尼模 拟 片 qd（ 28天 为 1周期） N=180 N=90 随 访 至 死 亡 疾病 进 展，揭 盲后交叉 * *注：后 经 研究者、 统计 方及申 办 者研究 讨论 决定
17、，予以取消。 主要研究终点：总生存期（ OS） 次要终点：无进展生存期（ Progression-free survival， PFS)、客观缓解率（ ORR）， 疾病控制率（ DCR），生活质量评分（ QoL)；安全性 32 有效性（主要疗效指标 OS） 不考虑交叉给药因素（截至 2013年 5月 23日） 试验组 的 mOS较 安慰 剂组 延 长 55天 。 33 有效性（主要疗效指标 OS） 考虑交叉给药因素（截至 2013年 5月 23日） 试验组 的 mOS较 安慰 剂组 延 长 73天 。 34 有效性（次要疗效指标 PFS） 试验组 的 mPFS较 安慰 剂组 延 长 25天 。
18、 晚期胃癌总生存期 T + X/FC*8 EOX6 XP7 ECX6 ECF6 DCF4 EOF6 IF5 CF4 FAMTX2 BSC1 月 C+S13 HER2-阳性 (HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+) 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. ASCO GI 2009; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Van Cutsem, et al. JCO 2009 *87.1% patients received Xeloda; T = Herceptin 0 5 10 15 X/FC*8 *HER2阳性： IHC 3+ 或 IHC2+/ FISH+
