1、免疫检查点抑制剂所致 irAEs的管理 江 苏 省 肿 瘤医院 陆 建 伟 免疫相关不良反应（ irAEs)作用机制 : 免疫相关不良反应 (irAEs)： 通过以 CTLA-4和 PD-(L)1为靶点的免疫检查点阻断剂使用，产生了一系列因免疫细胞 (尤其 是 T细胞 )组织浸润而导致的独特的毒性反应 Sosa A, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Mar 30;10:1758835918764628. Postow MA, et al. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1974-82. 肿瘤细胞 表达免疫抑制分子 逃离免疫 监
2、视 免疫检查点抑制剂 重新激活 T细胞 杀伤肿瘤 免疫相关不良反应 (irAE) 活化的 T细胞 攻击正常组织 自身抗体增加 炎症性细胞因 子增加 CTLA-4异位表 达致 ADCC irAE发生率低： 3/4级少见（ 5-10%） irAE类型 相对常见：胃肠道，肝脏，内分泌，肺，皮肤 罕见：神经系统，心脏，肾脏等 irAE发生率： CTLA-4抑制剂 +PD-1抑制剂 CTLA-4抑制剂 PD-1/PD-L1抑制剂 irAE多为 1/2级， 3/4级发生率低 Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.； Nat Rev Clin Oncol
3、. 2016 Aug;13(8):473-86. 肺炎 肾上腺机能不足 心肌炎 血管炎 葡萄膜炎 甲状腺功能减退 /亢进 肝炎 皮疹和白癜风 胰腺炎自身免疫性糖尿病 关节痛 口干、黏膜炎 脑炎、无菌性脑膜炎 垂体炎 血小板减少、贫血 肾炎 小肠、结肠炎 irAE致死率：低 112个研究 ， 19217个患者的 pool分析 PD-1抑制剂： 0.36% PD-L1抑制剂： 0.38% CTLA-4抑制剂： 1.08% CTLA-4+PD-1抑制剂： 1.23% JAMA Oncol. 2018 Sep 13. 研究对 WHO的药物安全监视数据库进行回顾性分析，其中包 含来自 7个学术中心的记录
4、，共计超过 1600万个药物不良反 应。通过对已发表的 PD-1/PD-L1和 CTLA-4试验进行荟萃分析 ，以评估 irAEs发病率。 预防 评估 检查治疗 监测 n 了解 irAEs的毒性谱 n 识别免疫相关风险因素 n 告知患者及其治疗医生 n irAEs缓解曲线 n 复发 n 免疫抑制并发症 n 是否停止免疫治疗？ n 是否仅累及某一特定器官？ n 是否使用激素？ n 是否使用其他免疫抑制药物？ n 基线检查 n 治疗中监测 n 治疗后随访 n 基线值 =参考值 n 控制进展 n 通常认为是免疫异常的毒性反应 对症处理 Champiat S. et al. Ann Oncol. 20
5、16 Apr;27(4):559-74 irAEs管理： 5大要点 大多数 irAEs；可通过 暂停给药 皮质类固醇激素 得以控制，且可逆转 *CTCAEs(common terminology criteria for adverse events): AEs常用标准术语 *如仅表现为皮肤或内分泌症状，免疫治疗可继续 CTCAEs*严重 程度分级 患者护理级别 激素 其他免疫抑制剂 免疫治疗及 后续应用 1 非卧床 不推荐 不推荐 继续 2 非卧床 局部激素或全身激素治疗 口服 0.5-1mg/kg/d 不推荐 暂时停用 * 3 住院治疗 全身激素治疗 口服或静脉使用 1-2mg/kg/d
6、在激素治疗 3-5天后症状未 能缓解的患者可考虑在专 科医生指导下使用 停用，基于患者的风险 /获益比讨论是否恢复 免疫治疗 4 住院治疗考虑 ICU 全身激素治疗 静脉使用 甲基强的松龙 1-2mg/kg/d，连续 3天 ，后逐渐减量至 1mg/kg/d 在激素治疗 3-5天后症状未 能缓解的患者可考虑在专 科医生指导下使用 永久停用 S. Champiat, et al. Annals of Oncology.2016; 27 (4): 559-574 irAEs处理一般原则 皮肤毒性 肺毒性 肝毒性 甲状腺相关毒性 罕见毒性 乏力 毒性 多伴随于免疫导致的内分泌系统毒性出现 肿瘤整个发生
7、、进展及免疫治疗过程中，均会 出现不同程度的疲乏。 发生时间 ： 疲乏的发生率在 75%-80%1， 免疫治疗导致的 Grade3 to 4 疲乏发生率在 1% -18%2。 癌症相关性疲乏发生率： irAEs 癌症相关性疲乏 癌症相关性疲乏 （ Cancer-Related Fatigue， CRF） 认可度较高的 5种可能的发病机制： 5-HT失调、下丘脑 -垂体 -肾上 腺皮质轴 （ HPA轴） 功能失调、能量代谢异常、细胞因子调节异常、生理节律异常； 免疫治疗性疲乏最相关机制： 下丘脑 -垂体 -肾上腺皮质轴 （ HPA轴） 功能失调、细胞因子调节异常、 5-HT失调有 关； 在免疫治
8、疗过程中， CRF很少单独发生，常常与 免疫治疗导致的甲状腺相关毒性、肝脏毒性合并出现。 1Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F, Mock V. Assessment andmanagement of cancer-related fatigue in adults. Lancet 2003;362:640-650. 2MatasRodrigoChacn . Incidence of Placebo Adverse Events in Randomized Clinical Trials of Targeted and Immunotherapy Ca
9、ncer Drugs in the Adjuvant Setting.JAMA NetworkOpen.2018;1(8) :e185617 I. 首先通过量表对患 者的疲乏进行评 分。 II. 再结合其病史及引 起疲乏的相关因素 进行对症处理。 针对接受免疫治疗 的患者，参照 免 疫治疗相关毒性管 理指南 进行 “ 并 发症 ” 处理。 III. 包括在癌症治疗 中、癌症治疗后、 以及生命终末期对 CRF的不同处理方 法。 irAEs 疲乏评分为中度至重度患者的初步评估 NCCN： 2019.V1Cancer-Related Fatigue 参照 NCCN免疫治疗相关毒性管理指南 乏力 (F
10、atigue)也是癌症免疫治疗中常见的免疫相关不良事件 免疫检查点抑制剂的不良事件 MatasRodrigoChacn . Incidence of Placebo Adverse Events in Randomized Clinical Trials of Targeted and Immunotherapy Cancer Drugs in the Adjuvant Setting.JAMA NetworkOpen.2018;1(8) :e185617 针对积极治疗患者的干预 患者及患者家属的教育与辅导； 疲劳管理的一般策略； 具体的干预措施 非药物干预 体力活动、物理治疗、心理干预、营养
11、咨询、改善 睡眠、亮白灯疗法。 药物干预 1、在排除非癌因性因素前提下， 中枢兴奋药物（ 如哌醋甲酯） ； 2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。 3、完善睡眠障碍、营养缺乏或不平衡及合并症的 治疗。 药物干预尚处于研究阶段，但已有报道可改善部分 患者的疲劳症状。哌醋甲酯应谨慎使用。老年人和 癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚 未确定。 针 对临终患者的干预 患者及患者家属的教育与辅导； 疲劳管理的一般策略； 具体的干预措施 非药物干预 体力活动、心理干预 药物干预 1、 A、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴 奋药物（如哌醋甲酯）； B、糖皮质激素（泼尼松或地塞米松） 。 2、 疼痛、精
12、神性疾病和贫血的治疗。 3、完善睡眠障碍及合并症的治疗。 非药物干预仅推荐体力活动和心理干预。 增加糖皮质激素的推荐。 老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂 量和使用时机尚未确定。 针 癌症治疗后患者疲乏的干预 患者及患者家属的教育与辅导； 疲劳管理的一般策略； 具体的干预措施 非药物干预 体力活动、心理干预、 营养咨询、改善 睡眠 药物干预 1、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴 奋药物（如哌醋甲酯）； 2、 疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。 3、完善睡眠障碍及合并症的治疗。 非药物干预推荐减少。 哌醋甲酯应谨慎使用。老年人和癌症患者 使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚 未确定。 irAEs
13、 中度 /重度疲乏患者的管理 在药物选择相对匮乏的现状下，西洋参、巴西可可等天然药物及我国中医药有一定的临床 价值体现。由 CRPC牵头，正在制定中的 癌症相关性疲乏专家共识 ，其中便针对中医 药的应用有所阐述和推荐。 irAEs - 皮肤毒性 Collins LK,Chapman MS,Carter JB,et al.Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors. Curr Probl CancerJ,2017,41（ 2） :125-128 皮肤毒性种类： 常见的皮肤不良反应有 皮疹 ， 瘙痒 及 白癜风 。较少
14、见斑秃， 口腔炎，皮肤干燥症等。也有银屑病加重及无皮肤病史患者发生银屑病样或苔 藓样皮肤的报道。 皮肤毒性分类： 炎性皮肤病（各种急慢性皮肤炎症）； 免疫性大疱性皮肤病（类似疱疹皮炎或 大疱性类天疱疮）； 角质形成细胞改变（棘层松懈性皮病， 棘层松解性角化不良）； 黑素细胞改变引起的免疫反应（痣的消 退、结节性痒疹及白癜风） 发生时间： 治疗开始后 数天 /数周 J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95 瘙痒症 白癜风斑丘疹 分级 临床 表现 1 斑丘疹 /皮疹覆盖 ULN-1.5xULN 继续 ICIs 检测每周一次 如果肝酶和肝功能稳定，可减少血检频
15、率 2 AST, ALT3-5xULN; 总 胆红素 1.5-3xULN 推迟 ICIs 排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道梗阻、新转移或血栓形成 使用强的松 0.5-1mg/kg/天 (或等效剂量的甲基强的松龙 )并在 4周逐渐停药 每周检测两次 CMP 肝脏活检可选 当激素减量至 10mg/天 (毒性分级 1)可重新使用 ICIs 3/4 AST, ALT5xULN; 总胆红 素 3xULN 停止 ICIs 每 1-2天检测 CMP 使用强的松 1-2mg/kg/天 如果 3天后耐药，考虑使用 麦考酚酯 如果肝酶好转， 4周或以上时间逐渐减量激素 考虑肝脏活检 注释： 1.肝酶水平并不是
16、 CTCAE中的定义，而是来自此参考文献。 2.如果患者发生肝转移， ICIs使用的肝脏指标基线相当于 2级反应。如果 AST/ALT升高 50%，持续一周，永久停止 ICIs Curr Opin Urol. 2016;26(6):54855 irAEs 肝毒性管理 内分泌系统 常见免疫相关内分泌疾病 急性垂体炎 ，导致垂体功能减低（中枢性甲状腺功能减退 ， 中枢性肾上腺功能不足 ， 促性腺激素性 减少致 性腺功能减退症） 甲状腺疾病或甲状腺功能异常 （甲状腺功能减退和甲状腺炎） 其他免疫相关内分泌疾病也有报道，但罕见发生，包括原发性肾上腺功能减退、 1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退 中
17、位在用药后 12周 时发生 发生时间 ： 甲状腺功能减低，甲状腺功能亢进和甲状腺 炎总体发生率 6-20%，甲减比甲亢多见；甲 亢可能转为甲减 甲状腺功能异常发生率 ： irAEs 甲状腺功能异常 甲状腺功能减退 分级 CTCAE表现 治疗方案 专家推荐 1 无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治疗 irAEs 3级时暂停 ICI 症状缓解至 2级或更好时，继续使用 ICI 使用标准甲状腺激素替代治疗：年轻，平素体健的患者起始剂量 可达到足量（ 1.6 mcg/kg），但对老年或有心血管疾病史的患者 ，剂量减量至 25 -50mcg 每 6-8周检测血 TSH和游离 T4，根据结果调整用药。如
18、果 TSH高于 参考值范围，增加 12.5-25 mcg甲状腺激素 当使用维持剂量治疗时，应每年或患者不适时进行一次评估 2 有症状；需要行甲状腺激素替代疗法；影响使用 工具性日常生活活动 3 严重症状；个人自理能力受限；需要住院治疗 4 危及生命；需要紧急干预处理 甲状腺功能亢进 分级 CTCAE表现 治疗方案 专家推荐 1 无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治疗 irAEs 3级时推迟 ICI 行甲状腺机能亢进的标准治疗方案 甲状腺炎为自限性疾病，包括 2个阶段： 在甲状腺功能亢进阶段：如果有症状，可使用 受体阻滞剂（如阿 替洛尔 2550 mg每天，血压可，心率 90时可滴定调整用量
19、）。每 2周密切评估症状和检测血 T4情况 如果患者出现甲状腺功能减退（游离 T4/T3下降，即使 TSH没有升 高），使用甲状腺激素治疗 Graves 病需要根据指南来进行治疗 2 有症状；需要行甲状腺激素抑制治疗；影响使用工具性日常生活活动 3 严重症状；个人自理能力受限；需要住院治疗 4 危及生命；需要紧急干预处理 注释：大剂量糖皮质激素（ 1 mg/kg/天）并非常规需要 irAEs 甲状腺功能异常管理 心血管 治疗前监测及记 录： 肌钙蛋白 I 或 T， 脑钠肽 BNP ，总 CK，空腹血 脂，心电图 肾脏 在治疗初始以及 疗程间隔期间应 对 血清肌酐 进行 监测 血液 免疫治疗开始
20、时 ，治疗期的间隔 应对全血细胞计 数进行监测 神经 既往史询问及全 套神经系统体检 眼 对所有出现眼部 不适的患者进行 及时的眼科转诊 罕见 irAEs v 53岁男性， 转移性黑色素瘤 ，替莫唑胺 +索拉非尼治疗 6周期进展，紫杉醇 +卡铂化疗 11周期 v Ipilimumab治疗， 9周后出现头痛， MRI提示： 脑垂体炎，垂体水肿，激素替代治疗 后症状缓解 v 继续治疗 4月，突然出现 呼吸短促、急性视力丧失 ，眼科诊断： 肺栓塞和眼动脉闭塞 ，肝素治疗 1月后出现 右眼视力模糊和体位性黑朦 v 脑 MRI、磁共振静脉造影 (MRV)， 2次腰穿：显示 脑脊液 (CSF)白细胞 (W
21、BC)(淋巴细胞优势 )、蛋白升高 ，考虑为炎症性视神经病变和无 菌性脑膜炎 v 激素治疗 3天症状恶化； MRI显示右眶内视神经炎。 大剂量激素治疗后症状稳定，后给予吗替麦考酚酯联合激素治疗 v 15个月时疾病进展，随后症状逐步加重， IPI治疗 17个月后，患者死亡 Wilson et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2016) 4:66 罕见 irAE 急性视力丧失 Lung Cancer 99 (2016) 117119 v 建议：呼吸困难、心绞痛相关症状、心律不齐、充血性心衰症状，一定倍加谨慎建议：呼吸困难、心绞痛相关症状、心律不齐、
22、充血性心衰症状，一定倍加谨慎 罕见 irAE 心肌损伤 治疗前 治疗中 治疗后医 生 护 士 患者 /看护者 对 irAE发生率有一定预判，注意高危人群 发生 irAE，准确诊断和评估严重程度，把握激素使用时机 和减量周期 ICIs再使用的安全性和必要性问题 优化管理 irAEs需要多维度管理 胡洁教授 优化管理 irAEs需要多维度管理 1314P, 2017 ESMO E15088, 2018 ASCO 出现 irAEs后，激素干预对 ICIs疗效的影响 157例 ICIs治疗， 42例发生 irAEs， irAEs的患者以及 irAEs接受糖皮质激素治疗患者 PFS 都有显著改善 ;激素
23、处理 irAEs可能对 ICIs疗效影响不大 NCCN 2019 v 使用糖皮质激素治疗 irAEs并未显示 会降低抗肿瘤的疗效 v 鉴于潜在降低免疫治疗有效性的可能，在没有特定适应症的情况下 (如先前有过输注 反应或与化疗同步 )， 不推荐 常规使用皮质类固醇进行预处理 OAK研究中 未接受 糖皮质激素治疗患者 和少 量接受 糖皮质激素治疗 患者 的 PFS, OS相似 优化管理 激素干预 激素使用剂量问题和减量方法 34级肺炎 NCCN 指南 ESMO 指南 剂量 1 2 mg/(kgd)甲泼尼龙或泼尼松 2 4mg/(kgd)甲泼尼龙或泼尼松 减量起始 肺炎恢复至 1 级时 肺炎恢复至
24、基线水平 减量时间 6 周以上 8 周以上 MD Anderson肿瘤中心做的 202例 irAEs患者回顾分析，激素 使用 超过 30天相比短期使用增加感染发生率 NCCN 2019： 关于长期使用激素干预 irAEs的建议 v 对于接受 “ 泼尼松 20mg或以上 qd” 等效剂量的类固醇， 持续治疗 4周或以上 的患者，可考虑采取 预防卡氏肺囊虫肺 炎 的措施 v 对于接受 “ 泼尼松 20mg或以上 qd” 等效剂量的类固醇， 持续治疗 6-8周 或以上的患者，可考虑采取 预防真菌 感染的 措施 v 可考虑采取 预防带状疱疹再激活 的措施 v 在持续糖皮质激素治疗期间，对于存在较高胃炎
25、风险（如 使用非甾体类抗炎药、抗凝药）的患者，可 考虑使用质子 泵抑制剂或 H2阻滞剂 v 如患者需要长期使用类固醇，存在发生 骨质疏松症 的风险 ; 应提供维生素 D和钙补充剂以预防发生骨质疏松症 长期激素干预 irAEs带来的副作用 10063， 2018 ASCO; NCCN 2019 V1 优化管理 激素干预 总体原则 v 因为 irAEs而停药，建议在咨询相关器官疾病专家后再重新开始治疗 v 在出现较重 irAEs后再次使用免疫治疗需谨慎， 密切监测相关器官 irAEs的再次发生 如果再次发生 irAEs，需永久停药 再次使用前评估患者肿瘤状态， 如对首次 ICIs治疗有缓解 (完全
26、或部分 )，考虑毒性复发的风险，不建议恢复免 疫治疗；要与患者充分沟通再次接受免疫疗法的风险获益比 (新增 ) v 由一类免疫治疗引起的严重 irAEs需永久停止同种类型的免疫治疗，中度 irAEs也需要谨慎；如患者由于含 ipilimumab治疗引起的 3/4级 irAEs，在恢复后可考虑使用 PD-1/PD-L1抑制剂类单药治疗 v 除一些特殊情况， 2级 irAEs在毒性恢复到 1级时，可考虑重新开始免疫治疗 优化管理 停药后再挑战 自身免疫病患者 器官移植患者 HIV患者 抗生素使用患者 老龄患者 v 密切关注治疗风险 v 应警惕 ICIs治疗后原有自身免疫疾病恶化的情况；使用 PD-
27、 1/PDL-1抑制剂后基础自身免疫病加重比例低 （总体 9% ， 3-4 级 3%） v 部分患者出现 GVHD v 在缺乏确定的前瞻性研究数据的情况下， ICIs可作为 HIV感染晚 期肿瘤患者的治疗选择 v 抗生素与免疫治疗，研究结果不尽一致 v 大于 70岁老年患者生存获益和全组人群相当，安全性也相当 管理建议 Weinstock et al. FDA Abstract 3018 2017 ASCO JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.6737Published online February 7, 2019 Popat S et al. Po
28、ster presentation at ESMO 2017. 1303PD Maggiore U, Pascual J. Adv Chronic Kidney Dis. 2016 Sep;23(5):312-316. Kittai, et al. J Immunother. 2017 Sep;40(7):277-281. HAKOZAKI et al: ONCOLOGY LETTERS 17: 2946-2952, 2019 S. Zhao et al。 Lung Cancer 130 (2019) 1017 优化管理 特殊人群 免疫检查点抑制剂与化疗、 靶向治疗作用机制不同，导 致 AE谱不同，总体来说， irAEs发生率低，但是要警惕 罕见 irAE的发生 SITC等多个指南共识管理 基础： irAEs的严重程度； 治疗措施：是否停用 ICIs ，是否使用药物干预。解 决了大部分 irAEs管理的问 题 irAEs优化管理，应遵循指南 ，全程管理。在高危因素预 判、激素干预、再用药，特 殊人群方面都有相应数据可 给到提示，但需在临床实践 中摸索更多经验 总结
