1、安维汀 -结直肠癌转移病变 新辅助研究最新进展 复旦大学肿瘤医院 蔡三军 2011-4-8 结 直 肠 癌的新 辅 助治 疗 l 结肠癌和 12cm以上直肠癌的新辅助化疗 l 12cm以下直肠癌新辅助放化疗 l 直肠癌的新辅助化疗 l 可切除结直肠癌转移灶的新辅助化疗 l 潜在可切除转移的化疗 （转化性、新辅助、姑息性化疗） （ 1） 结肠癌和 12cm以上直肠癌的新辅助化疗 l 有多项临床研究针对结直肠癌 l 近年较多的对肿瘤较大或与周围关系密切的 结直肠癌进行术前化疗 l 看到了肿瘤的退缩，增加了切除率 l 至今未能证实结肠癌的新辅助化疗的价值 （ 2） 12cm以下直肠癌新辅助放化疗 C
2、AO/ARO/AIO 94(德国研究 ) 50.4 Gy CI 5-Fu Surg 5-Fu x 4 T3 50.4 Gy Surg CI 5-Fu 5-Fu x 4NEJM， 351： 1731-1740， 2004 直 肠 癌的新 辅 助放化 疗 12CM以下的直 肠 癌 ： 新 辅 助放化 疗 是 T3、4，N+ 直 肠 癌治 疗 的金 标 准 （ 3）直肠癌的新辅助化疗 L. Saltz Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 6 pts with stage II/III rectal ca (Table) who received pre-o
3、p FOLFOX 14 pts with synchronous metastatic colon or rectal cancer treated with pre-op FOLFOX bevacizumab ASCO 2009 Paper #1994 直肠癌的新辅助化疗 l Pts with stage II/III rectal ca treated with FOLFOX l Patient ERUS stage at diagnosis Pathologic stage Treatment effect (%) l 85 F T3N1 T0N0 (pCR) 100% l 48 M T
4、3N1 T0N0 (pCR) 100% l 45 F T3N1 T1N0 99% l 59 M T2N1 T2N1 95% l 36 F T3N1 T2N0 90% l 53 M T3N1 T3N1 10% l 20 rectal ca pts treated with FOLFOX or FOLFOX-bev without RT, 7 (35%) achieved a pCR. mCRC的治 疗 策略取决于患者 评 估的 结 果 Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009 肝转移患者的一线治疗 可以直接切除 根治性手术 化疗 切除 潜在切除 使其可以 接受根治性手术
5、 化疗 靶向药物 无法切除 延长生存时间 并维持生活质量 化疗 靶向药物 患者评估 治疗目标 治疗策略 (4)可切除结直肠癌转移灶的新辅助化疗 EORTC 40983三期 临 床研究 R a n d o m iz e SurgeryFOLFOX4 FOLFOX4 Surgery 6 cycles (3months) 6 cycles (3 months) v 364 例 可切除肝转移可切除肝转移 (metachronous or synchronous) ， 4个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移 EORTC 40983三期 临 床研究 化疗患者 数 N 手术患者 数 N 3年 PFS
6、的绝 对差异 , % 危险比 (可信区间 ) P值 所有患者 182 182 +7.2% (28.1% 至 35.4%) 0.79 (0.62-1.02) P=0.058 所有可评价患者 171 171 +8.1% (28.1% 至 36.2%) 0.77 (0.60-1.00) P=0.041 所有手术切除患者 151 152 +9.2% (33.2% 至 42.4%) 0.73 (0.55-0.97) P=0.025 Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5. EORTC 40983.研究 结论 l 可切除的 CRC肝 转 移患者，与 单纯 手 术
7、 比 较 改善 3y PFS l 部分患者避免了不必要的手 术 l 安全性：合并症（胆瘘、肝 损 ）虽 然增多但死亡率并不增加 l 多学科合作有利于患者 获 得最佳治 疗 l 可以推荐作 为 新的 标 准治 疗 方法 l NSABP-11研究：可切除肝转移新辅助和辅助化疗 (5)不可切除转移的新辅助化疗 l不可切除 潜在可切除 l 不可切除 l 化疗 -切除 -化疗 转换性化疗 -切除 -化疗 新辅助化疗 -切除 -术后辅助化疗 （ NCCN 2011 V3） 姑息性化疗 -未能切除 -化疗 安维汀 -结直肠癌转移病变 新辅助研究最新进展 BOXER：安 维 汀 XELOX肝 转 移新 辅 助
8、研究 设计 l 入组患者： 具有较高治疗风险的同时性结直肠癌肝转移患者 l 给药方案： XELOX Avastin q3w l 肿瘤评估： 每 12周（ 4个周期）进行一次肿瘤评估，如果依然不可切且没有进 展再给予 4个周期治疗。 l 手术： 可切除患者将在上次给予 Avastin后 8周 ，上次 XELOX给药后 6周 进行 。 l 术后治疗： 手术 恢复后再 给 予 4个周期 XELOX Avastin治疗 A A A A 手术 8 weeks 没有治疗 XELOX 肿瘤评估 A Avastin Wong, et al. Ann Oncol 2011 A A A A BOXER研究 ：安
9、维 汀 XELOX新 辅 助治 疗 将部分不可切除的肝 转 移患者 转换为 可切除 *具有较高治疗失败 风险的开始可切除 患者 10例患者切除 8例患者切除Wong, et al. ESMO 2009 具有高危因素，不适合直接切除的 肝转移患者 (n=45) 肝切除 (n=18) 转换为可切除 (n=12) 仍不可切除 (n=18) 转换率 = 40 % 初始可切但具有 较高治疗失败风险的 患者 (n=15) 安维汀 + XELOX R0 R1 R2 Patients, n 9 6 3 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 5例未行肝切除 -其中 3例完全缓解 -1例进展
10、-1例其他原因 4例未行肝切除 ,其中 -1例完全缓解 -1例腹腔镜未见病灶 -1例不适合麻醉 -1例其他原因 初始 不可切除 (n=30) BOXER研究 :安 维 汀 XELOX新 辅 助治 疗 提高治 疗 有效率和手 术 切除率 缓解 , n (%) CR PR SD PD ORR , N (%) 95% CI 4 (9) 31 (69) 7 (16) 3 (7) 35 (78%) 6389 R0切除率 9 (20%) 中位 PFS, 月 1年 OS, % 12.0 86 Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 安维汀 + FOLFOXIRI GONO研究 ： 安 维 汀
11、 联 合三 药 化 疗 新 辅 助治 疗 l 前瞻性、非随机化、 II期研究 l 主要终点： 10个月时无疾病进展的患者百分比 l 次要终点：缓解率、 R0切除、 PFS、 OS、安全性，并对可预测安 维汀疗效的潜在标记物进行评价 l 中位随访时间： 28.8个月 不可切除的 mCRC患者 (n=57) Masi, et al. Lancet Oncol 2010 安维汀 5-FU/LV 维持治疗 直至疾病进展 合适的患者 给予手术 【第 1篇】 这 本 书 首先是一本好 书 。我看一本 书 ，判断是不是一本好 书 ，是支持我 认 真看下去的原 则 。一本好 书 有三种表 现 方式。 一 .一
12、本好 书 能 解答疑 问 。我看 书时 ，有 时 候看到一段特 别 好的文字，突然心里某个疑 问 得到 解答，有豁然开朗的感 觉 。 二 .一本好 书 描述的不是方法或者技巧，它着重点 在于 书 中的理念以及 严 密的推 导 。看 过 太多关于方法和技巧的 书 了， 这 些 书 只 告 诉 人怎么做，并没有解决 为 什么的 问题 ，更何况 书 中的方法没有 证 明如何知 道是 对 是 错 ，适合不适合个人， 难 道 还 需要在 现实 生活中 试错吗 ？ 三 .严 谨 的心理描写。要人写出推 导 的 过 程要求很高，大多数人掌握思 维 捷径，做起事 情来省力，写文章也一 样 ，介 绍 的方法技巧
13、也 许 有效，但是很 难说 推 导 的 过 程 没有 错误 和 遗 漏的地方，更不用 说 自己去推 导 了，推 导错误 自己 难 受的感 觉还 不如不去看 书 或者几年后才 发现 一本好 书 解答才能疑 问 。没有 严 密的推 导 ，但 还 有 严谨 的心理描写，也是本好 书 。比如 这 本 书 ， 处处 都有非常 严谨 的 对话 和 心理描写， 说 要 严谨 ，其 实 就是 读 完后自己也会想： 这 种情况人 们 就是会 这 么 想的 “以及 ”我 为 什么没想到的 “的 赞 同。 关于此 书 的具体内容。前面着重介 绍 前局中局后局的策略。 谈 判的 GONO研究患者基 线 特征 Masi
14、, et al. Lancet Oncol 2010 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11121314 15161718 1920212223242526272829303132 3334353637383940414243444546474849 505152 535455 56 57 肿瘤生长 : (n=0, 0%) 肿瘤稳定 (SD): (n=13, 23%) 肿瘤退缩 (ORR): (n=44, 77%) R0切除率： 26 SD PR CR 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 自基线的肿瘤测量值变化 (%) GONO研究： ORR和
15、 R0切除率 Masi, et al. ESMO 2009 Bruera: FIr-B/Fox 安 维 汀 联 合三 药 化 疗 新 辅 助治 疗 l 前瞻性、单组、 II期研究 l 主要终点 : ORR l 次要终点 : PFS, 毒性， OS l 中位随访时间： 21个月 5-FU (900mg/m2/天 , d12, 89, 1516, 2223) + 安维汀 (5mg/kg, d1, 15) + 依立替康 (160mg/m2, d1, 15) + 奥沙利铂 (80mg/m2, d8, 22) 未经治疗的 mCRC患者 (n=50) Bruera, et al. BMC Cancer.
16、2010 Bruera, et al. ASCO GI 2011 Bruera: FIr-B/Fox 安 维 汀 联 合三 药 化 疗 新 辅 助治 疗 研究 结 果 本研究为安维汀联合三药方案研究，研究显示安维汀联合三药化疗可以获得高缓 解率、转换率和切除率，以及长期生存获益。这也再次证明了 GONO研究的结果 。 ORR 转换率 切除率 中位 PFS 中位 OS ITT患者（ 50位） 82 % 12月 28 月 仅有肝转移患者 （ 22位） 86 % 83% 54 % 17 月 44 月 Bruera, et al. BMC Cancer 2010 Bruera, et al. ASCO
17、 GI 2011 安 维 汀 +化 疗 新 辅 助治 疗 的 疗 效 总结 研究 分期 实验组 患者人群 ORR R0切除率 , % 1年OS BOXER1 II 安维汀 + XELOX 仅肝转移 78% 20 86 % Gruenberger2 II 安维汀 + XELOX 仅肝转移 73% 93 GONO4* II 安维汀 + FOLFOXIRI ITT 77% 26 仅肝转移 40 KRAS 野生型 26 KRAS 突变型 29 Bruera5 II 安维汀 + FIr/FOx ITT 82% 22 仅肝转移 86% 1. Wong, et al. ESMO 2009; 2. Gruen
18、berger, et al. JCO 2008; 3. Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010; 4. Masi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Bruera, et al. BMC Cancer. 2010; 6. Okines, et al. BJC 2009; *包括肝外转移的患者 处于高复发风险的患者 安维汀 联合双药 安维汀 联合三药 在 临 床 实 践中： First-BEAT研究 亚组 仅 有肝 转 移患者的肝 脏 切除率 患者比例 (%) (n=107) (n=71) (n=33) 安维汀 + CT (所有患者 ) 安维汀
19、 + CT （应用奥沙利铂） 安维汀 + CT （应用伊立替康） (n=704) (n=349) (n=230) 15.2 20.3 14.3 (n=85) (n=54) 15.4 (n=27) 11.7 肝转移切除术 无残留病变的肝转移切除术 (R0) 12.1 Cunningham, et al. ASCO GI 2008 (poster) 25 20 15 10 5 0 安维汀联合化疗用于转移性结直肠癌 新辅助治疗的安全性如何？ 围 手 术 期并 发 症 发 生率 级 手术并发症 , % 安维汀 + XELOX1 (n=53) BOXER2 (46) BEAT3 (n=225) 伤口愈合
20、并发症 0* 0* 1.8 胆漏 2* NA NA 出血 NA NA 0.4 围手术期死亡率 0 0 0 *1位患者发生 2级吻合口瘘 *2个患者发生伤口愈合并发症： 1个为 2级吻合口瘘；另一个为 1 2级伤口延迟愈合 *任何级别胆漏 1.Gruenberger, et al. JCO 2008 2. Wong, et al. ESMO 2009 3. Okines A et al. Br J Cancer 2009 安 维 汀独特作用 : 减少化 疗 相关肝 脏损伤 任何程度 2/3级 患者比例 (%) p0.01 60 40 20 0 p0.01 5-FU/奥沙利铂 (n=43) 安维汀
21、 + 5-FU/奥沙利铂 (n=62) Ribero, et al. Cancer 2007 肝窦扩张 安 维 汀 独特作用 减少化 疗诱导 的 mCRC患者肝 窦损伤 100 80 60 40 20 0 肝窦损失发生率 (%) 18 cycles 9 cycles 18 cycles 9 cycles FOLFOX FOLFOX + 安维汀 p=0.002 p=0.001 36/79 (46%) 22/38 (68%) 4/78 (6%) 4/24(17%) Zorzi, et al. ASCO GI 2009 安 维 汀 转 移性 结 直 肠 新 辅 助治 疗总结 l 众多 II期研究结果表明安维汀联合化疗用于 mCRC（尤其是仅有肝转移 患者）新辅助治疗， 具有稳定可靠的缓解率和 R0切除率 ，给患者带来了 治愈的希望；而且在更广泛的患者中 （ BEAT研究）， 也证实了同样的 结果。 l 研究表明，如果严格把握适应症，手术前后停用 4 8周安维汀，安全性 是可以预防和管理的，严重不良事件少见，而且安维汀具有独特的减轻 肝窦损伤作用。 谢 谢！
