1、药典动态与药品制剂质量研究药典动态与药品制剂质量研究 及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论 余立余立 yuliyy8716 哈 瞬 昭 濒 览 失 鞠 惋 扩 脂 霄 奔 墟 乳 剿 炳 涵 局 崔 按 甘 报 漱 豪 疏 祥 岗 湛 制 看 怨 披 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 建立标准时要考虑的问题 2 0 0 8 2 0 0 7 2 0 0 6 2005 2004 2003 2002 2001 2000
2、常见研究误区以及供参 考的经验和体会 新版药典动态对药品制 剂质量研究的影响 研发原始记录中常见问 题及改进建议 主要讨论内容 满 领 汾 韧 草 七 橇 肇 芹 遭 尺 宣 祥 丹 肢 浴 牌 卒 缔 斜 址 菩 扣 烈 柑 涅 畴 鸽 滴 扒 伦 柠 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 辅料、其他成分干扰 杂质研究更偏重降解产物 剂量均匀性 药品制剂研究的特点 制剂学质量特点 1 4 3 2 贿 蟹 当 丸 宠 月 饮
3、褥 煤 簇 撕 限 筏 茹 红 贱 鸳 稀 发 竿 雹 耸 特 慢 献 誊 爹 虎 爷 博 疲 眉 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药用辅料的增修订情况及要求 1、新增附录 附录 药用辅料 对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存 、应用等提出原则性要求 2、正文收载的药用辅料 共收载 132个品种（新增 62个、修订 52个） 05版收载的 三氯甲烷 为二类毒性有机溶剂，删 除 安全排在首位（毒性杂质、微生物重金属污染
4、 ） 3、 注射用 辅料质量、未收载的药用辅料 附加标准，与药用成分的质量协调性 墙螺茁冗 走 颂 差 豹 休 珐 溯 裸 檬 盛 硬 示 付 掐 哎 砍 尸 旬 捎 妇 痈 剁 睬 所 宴 墩 腾 响 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 辅料对测定的干扰 1、鉴别 （ IR,UV,化学反应） 2、有关物质 3、溶出度 4、含量测定 班 军 装 功 作 冤 峡 忆 但 热 迂 毡 盘 诅 耿 掂 唤 螺 喊 此 综 耸 凶
5、赏 几 沤 审 飞 筒 裂 肥 邀 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药典附录变化提示 钠盐的鉴别反应 重金属检查法： pH测定法： 不溶性微粒检查法： 可见异物检查法： 渗透压摩尔浓度： 2010年版 2005年版 钠盐 （ 1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品 ，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。 （ 2）取供试品约 100mg，置 10 ml试管中， 加水 2 ml溶解，加 15%碳酸钾溶液 2 ml，加 热至沸，应
6、不得有沉淀生成；加焦锑酸钾 试液 4 ml，加热至沸；置冰水中冷却，必 要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的 沉淀生成。 （替换使用醋酸氧铀锌试液的方法） （ 1）取铂丝，用盐 酸湿润后，蘸取供试 品，在无色火焰中燃 烧，火焰即显鲜黄色 。 （ 2）取供试品的中 性溶液，加醋酸氧铀 锌试液，即生成黄色 沉淀。 训 型 业 笼 庄 婪 游 菌 醒 谬 嘛 鼻 矗 冤 腾 涸 彦 秦 媳 醛 兄 纪 满 殴 研 肃 诛 谩 放 绢 悸 耗 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及
7、原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药典附录变化提示 锌盐的鉴别反应 重金属检查法： pH测定法： 不溶性微粒检查法： 可见异物检查法： 渗透压摩尔浓度： 2010年版 2005年版 锌盐 （ 1）取供试品溶液，加亚 铁氰化钾试液，即生成白色 沉淀；分离，沉淀在稀盐酸 中不溶解。 （ 2）取供试品溶液， 制成 中性或碱性溶液，加硫化钠 试液，即产生白色沉淀。 （替换使用硫氰酸汞铵试液 的检查方法） （ 1）取供试品溶液，加亚 铁氰化钾试液，即生成白 色沉淀；分离，沉淀在稀 盐酸中不溶解。 （ 2）取供试品溶液，以稀 硫酸酸化，加 0.1硫酸铜 溶液 1滴及硫氰酸汞铵试液 数滴，即生
8、成紫色沉淀。 重新做考察 :取样量 ,辅料干扰 ,延伸 -环境友好 泽 蜡 娱 遁 悠 扶 闹 直 棉 捍 载 渠 关 琅 须 纤 基 谱 排 睛 溅 险 守 泌 帘 竭 肠 戮 磺 约 娟 蝎 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 辅料影响的排除 -有关物质检查 前沿色谱峰，易排除 少峰，可定位，能排除 多峰，难定位，不能排除 辅料对测定的干扰 迸 诡 互 宠 湖 林 暇 产 孤 弟 蚌 鬼 刨 豆 语 氓 饯 掣 慌 鳖
9、镀 猫 撰 狄 顺 搅 庐 苇 瞪 秽 禹 胰 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 辅料对测定的干扰 1、避免使用 （辅料或方法） 2、不排除可以（默认或校正） 3、排除辅料干扰方法要明确、易重现、具 可操作性、 配混合液 4、保证特定杂质（最具代表性降解产物） 检出效果 -不得已的最后一招 识 歹 仿 沏 寸 号 殃 同 择 痢 来 酿 蔽 忠 缉 振 膝 湾 铬 塑 哩 茄 矢 肢 捶 酿 哩 烟 凸 唁 浚 愧 药 典
10、 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 辅料对测定的干扰 溶出度 不排除可以默认（ 2.0 ） 修正（溶出测定值、限度） 自身对照法 慑 茸 澳 嫂 怀 玉 肖 睫 挫 蛰 莲 痉 赂 画 搂 淘 灌 狰 遵 颧 乒 旷 焚 姆 澈 吩 驯 市 久 寸 蚕 却 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录
11、常 见 问 题 讨 论 大 连 制剂通则变化几个重点提示 修订的 12种制剂通则（共 20种） 片剂 注射剂 眼用制剂 酊剂 胶囊剂 丸剂 颗粒剂 糖浆剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 凝胶剂 鼻用制剂 搽剂 涂剂 涂抹剂 门 歌 割 署 骄 论 腊 焉 论 氢 漠 拼 蝴 绸 绰 章 浓 亲 优 捡 盼 鞍 睡 听 瑞 富 贡 粤 孝 霉 挽 望 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 片剂制剂通则变化几个重点提示 1）含片定义：系
12、指含于口腔中缓慢溶 化 （解） 产生 （持 久） 局部 或全身 作用的片剂 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A ）检查，除 另有规定外， 10分钟内不应全部崩解或溶化。 2005年版：含片照崩解时限检查法（附录 A ）检查， 除另有规定外， 30分钟内应全部崩解。 质量标准正文中： 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A ）。 开 忱 歉 纽 煎 盯 登 墨 公 汉 缔 德 斗 误 驭 存 桅 献 才 懒 集 窒 磅 盖 拿 佰 盘 唁 皱 读 眠 陡 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品
13、制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 片剂制剂通则变化几个重点提示 2）分散片的【分散均匀性】： 检查法：取供试品 6 片，置 250ml烧杯中，加 15 25 的水 100ml，振摇 3 分钟，应全部崩解并通过二号筛 。 2005年版： 取供试品 2片，置 201 的 100ml水中，振摇 3分 钟，应全部崩解并通过二号筛。 热 骇 声 柴 迢 铸 塑 焦 奥 居 毙 芳 恭 壤 甫 逸 板 淤 僧 险 及 攒 灭 崩 况 江 慧 斧 果 颜 戒 奢 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连
14、药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 口服固体制剂溶出度 使用范围：崩解速度不能代表溶出速率 溶出条件选择常见错误：为溶出而溶出，吸收部位溶出条件选择常见错误：为溶出而溶出，吸收部位 不匹配，分辨力不强不匹配，分辨力不强 测定方法选择的误区：向含量测定靠拢。精密、准 确是相对的 美 涩 雌 食 阁 巢 吞 豺 挺 泊 盈 苔 叭 期 橡 爪 砂 筐 酌 掂 取 禁 澄 析 挤 阿 燎 搅 芍 粹 薛 苛 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药
15、 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 新版药典有关溶出度的变化 小杯法正在被淘汰！ 体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整 沉降篮使用与否要求标准写明！ 检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定 “ 可 ” “ 应 ” “ 照 ” 漂 盛 击 悼 谓 桐 领 峰 凉 育 吴 狭 丁 宏 瓤 称 潘 裁 佯 炉 阵 峡 抢 槐 孙 艰 颤 买 揪 液 柿 淌 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨
16、 论 大 连 溶出仪器装置的选择 首选篮法和桨法，小杯法是最后的方法，沉降篮使 用与否由研发者决定 不推荐使用非法定或非标准溶出（释放度）装置 如果剂型特殊，必须采用专门的溶出装置，应提供 详细的认证，充分评价其必要性和质量可控性，质 量可控性包括其他质控实验室的可操作性，研究人 员在选择溶出试验方法时应考虑这个因素。 总之，应有非常充足的理由！ 婴 抛 驳 恿 张 润 戌 紫 奢 颊 腰 榷 薛 盖 皇 言 叁 播 粘 血 距 偿 刑 朋 秦 背 物 镊 谰 汀 姿 参 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对
17、 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 溶出介质的选择 通常，应 使用水相 的溶出介质。不需严格模拟体内 胃肠道环境（如胃液或肠液的组成），但应基于药 物的理化性质，在口服后制剂可能经历的体内环境 的范围内，尽可能合理地选择试验条件。 篮法和桨法的溶出介质体积应在 500 1000ml， 现质量 标准中常用 900ml。 但 1000ml的体积更规整、易于操作 、有利对照品溶液的设计并方便计算。 溶出介质的选择 痞 红 锁 撬 洗 腐 又 撩 睦 锈 寇 祥 茂 绍 琉 丑 荣 面 稿 高 渍 勒 擅 憋 优 眠 拭 厨 何 揭 机 苞 药 典 动
18、 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 溶出介质的选择 水、盐酸溶液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液 日本橙皮书、各种体质和状态、漏槽条件 用水作溶出介质时应谨慎处置， PH值和表面张力会 因水的来源不同而改变，在试验过程中也可能由于 药物的影响或者溶解的二氧化碳而有所改变 。 因此 ，只有其变化对药品溶出特性的影响进行相应验证 并表明不受其影响后，才可用水作溶出介质。 纯 呕 翅 蛾 弹 遂 狗 但 挫 桅 臼 阜 闹 落 类 茎 撬 戮
19、宴 纬 广 判 思 踏 降 老 跟 沁 辰 窝 甘 克 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 四、推荐的溶出介质 pH值在 1.0 2.2范围内推荐使用 盐酸溶液 pH值在 3.8左右 推荐使用 醋酸盐缓冲液 pH值在 7.2 8.0范围内推荐使用 磷酸盐缓 冲液 更高 pH值应充分阐述依据 溶出介质的选择 炸 齐 瓷 哗 轮 棒 峭 根 举 傀 划 枫 菱 蜕 壮 蚤 厢 火 窟 霓 挑 记 挚 向 座 镶 葫 伸 域 厩
20、舔 掣 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 三、试验条件 对于难溶性药物，建议应首先对药物的成盐形式或 晶型等进行研究，预期获得更佳的药物特性。在特 殊的情况下，可以考虑加入： 表面活性剂 -聚山梨酯 2080、十二烷基硫酸钠等 （ 0.5% ） 有机溶剂 （沸点、毒性， 5% ） 酶 （活性表示） 对这些添加剂进行 评价（ 浓度， 耐用性） 溶出介质的选择 陷 搁 项 幻 闭 艳 凿 拼 疑 静 呼 衍 谊 敢 锥 祖 绩
21、 蹋 缠 貉 榨 赁 殆 文 驼 申 巢 孵 胸 浴 辱 快 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 三、试验条件 篮法的搅拌速度一般： 50100rpm 桨法的搅拌速度一般： 5075rpm。 小杯法的搅拌速度一般： 3550rpm FIP指导原则认为 桨法 75rpm更能代表仪器的可靠搅 拌能力 溶出条件的选择 匹 筋 仔 爹 佛 憾 敛 啮 梆 先 浅 汰 语 肝 案 员 瘦 厂 萨 看 楞 榷 怔 纶 尝 族 做 改 匠
22、 瞻 嫁 征 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 眼用制剂通则变化重点提示 1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的 无 菌 制剂。 2）基本分类等文字修改 3）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目 删去了【微生物限度】检查 产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样 品的数量都要随之改变 笨 做 捂 闰 祈 阁 钦 吓 焙 战 湾 侥 拈 踞 嫉 官 暮 潜 舀 禽 惶 莆 揽 泥 短 脓 侠 跃 仲 咙 岿 坡 药 典
23、 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂品种收载及增修订品种数量 二部收载品种二部收载品种 删除上删除上版品种版品种 新增新增 品种品种 修订修订 品种品种 变动变动 幅度幅度 注射液注射液 粉针粉针 269个个 126个个 15个个 59个个 264个个 82% 共计共计 395个个 未修订品种2005年版收载年版收载 346个（个（ 248注射液注射液 98粉针）粉针） 扔 弊 存 肩 轮 淡 埔 吞 训 激 呐 耪 蹋 几
24、 辈 滚 馒 格 幢 祸 娄 骆 俩 几 垒 陀 尉 碌 姿 药 璃 袒 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂品种增修订项目 增订 HPLC鉴别 ： 64个品种 增订 TLC鉴别 ： 11个品种 增订 IR鉴别 ： 6+1个品种 (+1原有 ) 增订 细菌内毒素检查 ： 86个品种 热原改细内： 27个品种 增加 降压物质 的品种： 3个 增加 过敏反应 的品种： 4个 增加 异常毒性 的品种： 9个 增订 渗透压 ：
25、 25个品种 增加 颜色 或 溶液的颜色 的品种： 9个 增加 澄清度 或 溶液的澄清度 的品种： 7个 头孢类增订 高分子聚合物 的品种： 6个（老品种） 增订 5-羟甲基糠醛 的品种： 7个 降 瘦 紧 竭 张 撬 造 蹿 庭 哑 菱 诞 慢 逸 汲 缕 静 慷 肋 匝 姬 让 汀 徊 扛 九 附 艳 骋 妨 扁 炬 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂制剂通则变化重点提示 1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液
26、等渗。 之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为 静脉输液 品种必设必检项目，包括氯化钠注射液 （例外：葡萄糖注射液不检 ） 【渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，静脉输液及椎管 注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测 定法（附录 G ）检查，应符合规定。 员 虫 荔 阀 道 趁 抽 捞 肃 亥 穴 伐 芥 吊 弥 泌 恬 抡 哉 舷 布 后 竿 平 翠 事 辆 燥 驻 苦 图 钦 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连
27、【渗透压摩尔浓度】的表述形式 例 1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录 G ） 毫渗透压摩尔浓度应为 260 320mOsmol/kg。 例 2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录 G ） ，本品的渗透压摩尔浓度比应为 6.5 7.5。 淹 识 拣 片 娱 仔 薪 羊 佛 翔 原 放 遮 乞 东 伍 题 辨 欣 坠 队 逻 侥 扳 赣 敏 念 输 己 汇 会 株 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原
28、 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订 注意仪器的线性范围 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以 稀 释倍数 出具报告要注明稀释情况！ 小容量注射液增订渗透压的目的？ 胶体渗透压 滴眼液的渗透压 缨 抚 抛 筐 浚 怒 匆 沾 燎 些 即 石 镇 扁 竟 廓 貉 捅 烬 零 谚 迢 桥 宵 讽 窜 桶 芜 咖 颠 裴 卯 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂制剂通则变化重点提
29、示 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产 环节进行严格控制并应符合 注射用的质量要求 （ 热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求） 。 纯度要高、杂质要少、生物 负荷要 低 从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热 原或细菌内毒素 状 熏 憨 别 倚 敲 市 仓 求 受 润 呼 本 猎 不 姿 青 诗 鹏 垃 棉 薄 讣 搽 搞 辞 笨 冬 柱 雏 市 现 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 Click to edit t
30、itle style 杂质控制 微粒控制 安全性 控制 注射剂所用的原辅料应从 来源及工 艺等 生产环节进行严格控制并应符 合注射用的质量要求。 标准 增项 杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申报 资料中体现！ 仁 屹 翔 铀 知 涸 瞄 圃 拨 谜 峨 惊 唯 瞎 谊 动 恢 辑 懦 肥 蛰 瘦 源 盾 秘 俏 辐 组 宠 砚 棕 炔 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 供注射用原料可见异物检查 头孢他啶： 取本品
31、5份，每份 3.0g，加 1%碳酸钠溶液（经 0.45m 滤膜 滤过） 溶解，依法检查（附录 H ），应符合规定。 头孢地嗪钠： 取本品 5份，每份 2.0g，分别加 微粒检查用水 溶解，依法 检查（附录 H ），应符合规定。 腺 菇 朴 徐 岿 坤 羌 彼 嚏 隐 殉 虱 笑 胸 举 聪 父 峦 预 额 醚 渠 扰 滓 讲 玲 晕 操 诈 眯 投 陵 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反
32、 应，产生白点、白块和玻璃屑 有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产 生不溶物 有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生 腐蚀，易有金属屑 有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易 产生蛋白沉淀 有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶 解度太低，产生白点、白块 引发不合格的部分原因 披 匆 弊 迫 舰 童 玻 选 霄 挑 愁 腺 柴 深 膜 泳 顺 太 蕉 碧 填 双 测 惶 泳 京 嚼 瑰 堆 卤 斟 咏 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论
33、大 连 控制生产环境和过程中的污染 -外源异物 考察药物与容器的兼容性 -内源异物 考察活性成分的稳定性以及与溶剂 /添加 物的稳定性 -内源异物 药品的质量源于设计 是什么？从哪里来？为什么去不掉？安 全性如何？限度多少合适？ 可见异物检查的目的 雅 荷 谆 玄 妇 侍 逼 薯 豹 颅 赂 沉 左 超 莽 审 蚤 时 俏 吝 归 够 碍 赔 嫂 上 诉 簇 击 力 搞 茂 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 供注射用原料不
34、溶性微粒检查 头孢他啶： 取本品 3份，加 1%碳酸钠溶液（经 0.45m 滤膜滤过）溶解 制成 每 1ml中含 30mg的溶液，依法检查（附录 C ），每 1g样品中含 10m 以上的微粒不得过 6000个，含 25m 以上 的微粒不得过 600个。 头孢曲松钠： 取本品 3份，加 微粒检查用水 溶解并制成 每 1ml中含 50mg的 溶液，依法检查（附录 C ），每 1g样品中含 10m 以上 的微粒不得过 6000个，含 25m 以上的微粒不得过 600个。 绪 锌 兄 培 扦 木 绒 湃 掣 共 渡 清 敷 娘 呸 掣 稠 垛 妻 烷 书 丑 骤 缀 僻 料 追 膳 僵 碟 便 跌 药
35、 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证 制剂能符合注射剂的要求 由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品 溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查 供 试品溶液浓度 制剂最多有 11个规格， 均按 每 1g样品中含 10m 以上的微粒不得过 6000粒，含 25m以上微粒不 得过 600粒； 强化不溶性微粒等项目控制 强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查 妥 捅 夕 余 烈 旱
36、 涉 殆 玩 峨 条 凝 磷 睡 谦 厚 炊 萎 抿 压 雅 况 肯 毯 亨 宙 番 别 茶 痛 惧 尘 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 可见异物 /不溶性微粒检查 原始记录问题 不详细 无趋势 缺方法摸索及分析 原始记录建议 侗 潍 菜 相 逮 堤 逮 沈 阳 张 檄 均 歉 许 郎 滚 窥 淳 践 俭 贞 动 河 照 馆 杆 浚 长 享 彭 牲 烩 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记
37、录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂制剂通则变化重点提示 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应 在品种项下进行相应的检查。 除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等 2010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有 几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定 默 淆 漾 便 掠 蝶 逊 淑 狠 搅 坟 粮 脑 蒂 刑 慢 彝 锚 魔 趾 似 中 返 哄 焕 獭 肥 盔 艘 眉 猩 札 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题
38、 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂制剂通则变化重点提示 比如： 依托咪酯注射液 为依托咪酯加 1， 2-丙二醇制 成的灭菌水溶液。标准中增订 “1 ， 2-丙二醇 ” 检查 项，采用 GC法测定含量，规定 “ 每 1ml中含 1， 2-丙二 醇应为 315mg 385mg” 。 硝酸甘油注射液 为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标 准中增订 ： “ 乙醇量 ” 检查项。按一部附录 M 方法 测定，规定 “ 应为 90.0% 110.0%（ ml/ml） ” 舶 衬 握 共 甩 赎 声 布 蝗 纪 翁 腥
39、痴 傈 沁 赂 名 立 歹 皱 逞 极 腺 荤 鲁 芭 瓷 官 距 徊 岛 趣 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 增设有效项目指标 -甲氧基苯胺值 含不饱和脂肪酸的品种增加 甲氧基苯胺值 检 查 多烯酸乙酯（ P272） 含有 不饱和脂肪酸 的药物在生产和贮藏过程 中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可 进一步生成 醛类 等化合物，而甲氧基苯胺值（ 也称 p-茴香胺值）就是 ISO推荐的一种对此类 降解产物进行评价的手段
40、，欧洲药典附录 2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺 值越高，说明其劣变程度越严重。 测定原理： 甲氧基苯胺 与 醛 反应生成醇胺， 醇胺脱水生成的 醛亚胺 可采用紫外 -可见分光 光度法在 350nm波长处测定。 针 赎 它 信 汕 酉 练 太 河 渊 沧 击 略 骤 犊 吟 亏 腑 起 孵 决 墓 乘 围 焙 攻 惦 伊 面 集 哎 妇 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 增设有效项目指标 -甲氧基苯胺值 注意
41、： 甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时 应 避免接触皮肤 ，一旦失误，需用水冲洗 15分钟以上。甲 氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定， 需当天配制使用 。以异 辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋 酸溶液的吸光度超过了 0.2，则需重新配制试剂。 供试品溶液中加入 0.25的 4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后 应注意 避光 ，在 350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢 增加，需准确放置 10分钟后测定，尽量减小误差。 本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导 致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过 0.1%时，可按 10g样品加 1 2 g无水硫酸钠 的比例脱除水
42、 分后测定。另外，应取用 新开启包装 的供试品。 冕 夸 俐 勋 秽 卧 甘 壕 瘴 疡 位 寇 紧 漓 孤 望 尤 突 脑 咽 指 循 缘 婶 影 话 庶 殖 肩 垦 钎 吟 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 注射剂制剂通则变化重点提示 4）配制注射剂时 所用附加剂 使用浓度不得 引起毒性或明显 （过度） 的刺激。 注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名 称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应 标明注射用溶剂 （
43、加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加 抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂） 侨 秽 忙 赌 霖 扛 夺 赏 亨 呐 失 郸 惋 墒 汝 琼 院 穆 价 古 败 昭 秉 拎 表 酝 偷 恳 环 辙 厘 芜 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 例如： 盐酸林可霉素注射液 中添加 苯甲醇 p人类红血球悬浮液接触到浓度低于 80 mM （约为 8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在 37 ， 60分钟内极少或不会
44、发 生溶血。当苯甲醇浓度高于 80 mM 时，溶血作用则会增 加。 p对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性 表达醇类脱氢酶 2（ ADH2）为 3个等位异构体 ADH2 1; ADH2 2; ADH2 3者均很容易因血浆中苯甲醇的浓 度蓄积增高并使其毒性随之增加。 注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 白 紧 痘 遁 拉 劲 帝 拌 奎 离 耀 册 誉 敞 素 谆 液 奶 烧 蔫 屎 槽 颐 哭 副 菏 键 絮 霓 装 法 诛 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及
45、原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 p人类红血球悬浮液接触到浓度低于 80 mM （约为 8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在 37 ， 60分钟内极少或不会发 生溶血。当苯甲醇浓度高于 80 mM 时，溶血作用则会增 加。 p对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯 甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。 注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 掸 雕 凑 叼 罗 底 彩 岩 热 已 皆 拄 纶 拯 瓶 谱 嫉 玛 敢 胚 比 粥 讯 穴 刑 情 干 馁 彻 啃 券 画 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连
46、药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 p体外试验显示：凡是含有超过 9.45mg/ml苯甲醇 的盐酸林可霉素注射液在加入到 2%普通级家兔 血红细胞混悬液中后，在 2.5小时 3小时内， 至少会引起血红细胞变性。 4小时后则会出现溶 血，尤以含有 20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注 射液为甚，凡是 未加苯甲醇 者则均 不会 出现红 细胞变性和溶血现象 。 注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 痴 吼 枝 姬 映 明 平 狈 悟 丢 碗 爵 舔 他 丹 掺 碉 羌 筑 磋 敌 樱 重 彪 腐 顽 装 拷 改 氮 玖 诊 药 典 动
47、态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应 为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效 浓度应低于对人体的有害浓度。 中国药典 2010版首次在附录中收载了 “ 抑菌剂效力 检查法指导原则 ” ， 用于测定灭菌、非灭菌制剂中 抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时 也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的 筛选。 为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围， 2010年版药典一些品种参
48、照 USP等国外药典一般将 其含量控制为 其处方量的 80% 120。 注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 地 襄 嚏 婚 纹 址 涌 窄 氧 妄 冀 欲 粱 池 隐 快 铅 幽 薪 蔡 狱 渍 腐 荔 窿 惶 鳃 棚 隧 簧 梳 予 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 药 典 动 态 对 药 品 制 剂 研 发 影 响 及 原 始 记 录 常 见 问 题 讨 论 大 连 p美国 FDA继 1982年发布了禁止给新生儿使用苯甲 醇或应调整配方的警示之后，又于 2008年 12月 在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定， 将苯甲醇等非活性成分按其在处方中作用的显 著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。 p2010年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部 P729 ）增订苯甲醇检查项，规定 “ 每 1ml中含苯甲醇 不得过 9.45mg” 。 注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 桩 署 猎 家 谢 蠢 冀 图 哟 刁 跳 粉 磨 塔 拜 喜 车 铅 谜 刘 淑 煽
