1、工艺验证管理操作规程 第 1 页 共 7 页 版本号： 02 1. 目的：建立生产工艺验证管理制度，使工艺验证规范进行。 2. 适用范围：适用于本公司（研发仅参考）产品从药品工艺开发到商业化生产的确认直至商业生 产过程中所有生产工艺的验证和产品工艺验证。 3. 责任者：设备工程部、生产运行部、质量管理部、质量控部负责遵照执行。 4. 程序： 4.1 验 证 小 组 职 责 ： 4.4.1 质量管理部 4.4.1.1 质量保证部 负责验证工作的组织与协调，制定验证计划，协助起草并审核验证方案、验证报告。参与并监督 验证的实施，负责验证过程中取样。对验证过程的偏差变更进行处理；对验证文件进行归档管
2、理。 4.4.1.2 质量控制部 协助起草并审核验证方案、验证报告，负责工艺验证过程中的所需物料及样品检验，出具检验报 告。 4.4.2 工程部 负责确保工艺验证所需的公用设施、设备等正常运行。 4.4.3 生产运行部及车间 负责起草验证方案及报告的编制、方案实施前的培训、验证的实施。对验证过程的偏差变更进行 处理。 4.2 验证内容 4.2.1 定义： 4.2.1.1 关键质量属性：产品或中间产品的物理、化学、生物或微生物的性质或特征，其应在适当 的限度、范围或分布内，以保证产品的质量。 4.2.1.2 关键控制参数：此参数的变化会影响关键质量属性。 4.2.1.3 工艺验证：应当证明一个生
3、产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注 册要求的产品。 4.2.1.4 工艺参数：指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数是物理的或者 化学参数（如温度、加工时间、柱流速，柱清洗体积、试剂浓度或缓冲液的 pH 等） 。 4.2.1.5 关键工艺参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保证药物成 分的质量属性符合其要求。 4.2.1.6 性能参数：应谨慎的控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入工艺参数。关键 工艺参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续 时间） ，但不会影响到产品质量。 文件名称：
4、工艺验证管理操作规程 第 2 页 共 7 页 4.2.2 工艺验证的目的 4.2.2.1 有效控制关键操作,并保持持续的验证状态。 4.2.2.2 验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证，应当能够始终生产出符合预定用途的产品。 4.2.2.3 应当能够始终生产出符合注册要求的产品。 4.2.2.4 工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品 的检查。 4.2.3 工艺验证的生命周期 4.2.4 工艺验证分为以下三个阶段： 4.2.4.1 第一阶段-Process design 工艺设计 在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。该阶
5、段首先要筛选合 理的处方和工艺，然后进行样品试制。最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处 方的可靠性和重现性。主要验证内容有： A) 识别关键参数 关键参数通常在研发阶段或根据历史数据来确定，并定义确保重现性操作必要的范围，包括：确 定产品关键质量属性、确定使用的关键原料；确定可能影响产品的质量属性的工艺变量；工艺变 量之间的相互关系：决定期望用于常规生产和工艺控制的各种关键控制参数的范围等。需要综合 各方面的因素，设定验证方案，明确关键的工艺步骤、可接受标准及工艺运行次数。 B) 经过确认的可接受范围 是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导
6、致对产 品质量的影响。 “最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理 论条件比较，改条件导致产品失败的可能性最大。在确定可接受的范围时，应验证至少三批，关 键的控制参数调节到通常操作的范围之外，可接受范围之内，一般包括时间、温度、压力、混合 速度、变化比率、梯度洗脱程序等。 C) 工艺的耐受性 是指在物料和工艺发生适度的、预期的、固有的变化时生产出同一结果的能力，应根据具体的工 艺过程来确定需要考察的因素。 文件名称：工艺验证管理操作规程 第 3 页 共 7 页 D) 中试批工艺验证：确认可接受的工艺限度，主要内容有 1）完成设备的 IQ、OQ。 2）明确使用物料的来
7、源、质量标准。 3）对人员的培训。 4）对工艺参数进行优化。 5）确定检验用的方法。 中试工艺验证运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。一般情况下，在初步完成处方筛 选和确认工艺路线后进行 35 个试制批次供临床申报，连续成功批次不得少于三批。应有不少于 3 个月的稳定性试验结果作为中试批工艺验证的技术支持。 4.2.4.2 第二阶段-Process Qualification，工艺确认/ 验证 在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够 进行重复性的商业化生产，基于验证的结果确定关键工艺参数，可以采用前验证和同步验证。在 本阶段的验证必须符合
8、GMP 的程序，且在商业化销售前必须成功完成。 工艺验证包括生产工艺验证和产品工艺验证。 A) 生产工艺验证：主要指具体的单元操作工艺（例如：层析上样量验证、培养基无菌灌装验证、 过滤效果的验证、清洁灭菌效果的验证、包装容器的密封性等） 。 B) 产品工艺验证：主要是指在空气净化系统、制药用水系统、设备确认、清洁验证、检验方法 等验证完成和工艺确认都完成的基础上，对工艺整体、参数确认的过程，至少连续三批。通常在 产品工艺验证之前就完成生产工艺验证。 C) 产品工艺验证实施前提： 1) 制定工艺规程草案。 （包括工艺步骤及工艺参数的确定，对工艺进行风险分析，建立关键工艺 参数，关键质量属性） 2
9、) 经批准的批生产记录，该记录应附有专门、详细的生产指导和细则。 3) 标准操作程序确认。 4) 厂房、公用系统的确认。 5) 设备验证状态确认。 6) 可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、灭菌）都须事先经过确认或验证。 7) 计量器具校验结果确认（确保校验结果合格） 。 8) 确认所有关键中间产品和成品的质量标准。 9) 确定取样计划（包括：取样时间、取样位置、取样量、取样器具等） 。 10) 确认检验方法经过验证。 11) 原辅料、包装材料从合格供应商处购入，并经过检验合格。 12) 确认参加的人员经过培训，且考核合格。 D) 生产工艺验证主要内容，但不仅限于： 文件名称：工艺
10、验证管理操作规程 第 4 页 共 7 页 1) 起始物料 一般，起始物料如果具备下列特点则被认为是关键起始物料：起始物料的波动可能对产品质量产 生不良影响；起始原料决定了产品的关键特性，(例如：缓释制剂中影响药物释放的材料) ； 应对 产品配方中的所有起始物料进行评估，以决定其关键性。应尽可能在工艺验证的不同批次中使用 不同批的关键起始物料。 2) 关键质量属性(CQA) 的确定 决定一个属性是否为产品关键质量主要有 4 个因素（不仅限于）： 某一属性直接影响药品的安全性、有效性、均一性，该属性应被认为是关键质量属性。 法律法规明确规定检测的质量属性。 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性
11、之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是 基于对药学的普遍认识，其属性影响药品的质量。 某一质量属性测量的不确定性。 根据其 4 个因素评估出重要的质量属性，再采用失效模式影响分析（Failure mode effects analysis, FMEA) 或其他风险评估工具确定其产品的关键质量属性。 3) 关键工艺参数（CPP）的确定 在对“关键工艺参数” 进行鉴别之前，有必要先对工艺过程分步,根据关键质量属性明确关键工艺步 骤。 关键工艺步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯 度或规格的步骤；延长储存期的步骤。 决定一个参数是否为关键参数主要有 3 个
12、因素（不仅限于）： 工艺参数本身范围是否够宽。 工艺参数控制的能力。 工艺参数测量的不准确性。 根据其 3 个因素评估出关键参数，再采用失效模式影响分析（Failure mode effects analysis, FMEA) 或其他风险评估工具确定关键工艺参数和性能参数。 关键工艺参数（CPP ）需要被着重关注，由 此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。 性能参数在评估时发现有可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认；非 关键的工艺参数则仅需进行监视即可。 4) 中间产品控制 在工艺验证中应对中间产品进行监控，并对结果进行评估。 5) 成品质量检测 产
13、品质量标准中所有的检测项目都需要在验证过程中进行检测。测试结果必须符合相关的质量标 准或产品的放行标准。 6) 稳定性研究 文件名称：工艺验证管理操作规程 第 5 页 共 7 页 所有验证的批次都应通过风险分析评估是否需执行稳定性考察，以及确定稳定性考察的类型和范 围。 7) 取样计划 工艺验证过程中所涉及的取样应按照书面的取样计划执行，其中应包括取样时间、方法、人员、 工具、取样位置、取样数量等。通常，工艺验证应采用比常规生产更严格的取样计划。 8) 设备 在验证开始之前应确定工艺过程中所有涉及到的设备，以及关键设备参数的设定范围。验证范围 应包含“最差条件” ，即最有可能产生产品质量问题的
14、参数设定条件。 9) 接受标准 验证项目在日常生产工艺过程中有控制及标准，以此标准为接受标准；如日常无控制及标准，也 无充分依据确定时，先进行预验证。 10) 数据统计分析 统计检验：t 检验、CV 等； 统计分析：控制图、直方图、相关与回归、方差分析、过程能力指数（CPK）等。 4.2.4.3 第三阶段-Continued Process Verification(持续工艺核查) 该阶段的目标是持续保证工艺保持在商业化生产中的受控状态（验证的状态） ，可以采用再验证 和回顾性验证。因此，可理解为生产工艺的日常监控及改进。 验证状态保持的主要手段有： A）预防性维护保养（设备） B）校验（设备
15、) C）变更控制(质量保证） D）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） E）年度产品年度回顾（质量保证） F）纠正措施和预防措施(CAPA) G）再验证管理 4.2.5 再验证 当发生以下情况时需要进行再验证，验证内容同工艺确认阶段。 A）变更控制：工艺、质量标准、仪器 /设备或原辅包材的变更根据变更控制程序确定的再验证范 围进行再验证。 4.2.5.1 产品年度质量回顾：年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。 4.2.5.2 风险评估：风险分析中发现对药品质量的安全性和有效性存在隐患的风险因素而采取的再 验证。 4.2.5.3 周期性再验证：如灭菌工艺（设备灭菌、无菌
16、工艺等）必须进行周期性再验证，在产品生 产工艺未发生重大变更时，也应进行定期的再验证。一般每年结合产品质量回顾进行评价分析， 文件名称：工艺验证管理操作规程 第 6 页 共 7 页 每三年应至少进行一次同步验证。 4.2.5.4 发生其他可能导致验证状态漂移的情况时。 4.2.6 回顾性验证 当生产工艺无再验证发生的条件时，可以采取回顾性验证对工艺进行验证，必须满足下列条件： 4.2.6.1 工艺回顾性验证基于对历史数据的回顾，数据来源包括但不限于批生产、包装、检验记录； 工艺控制结果；维修记录；人员变更记录；工艺能力、成品数据，包括趋势分析和储存稳定性结 果。 4.2.6.2 质量特性和关键
17、工艺步骤和参数已经确定。 4.2.6.3 生产工艺很好地建立并且长期使用。除了因为操作者错误或无关于设备使用性的设备故障 导致的失败，没有重大的工艺/产品失败。 4.2.6.4 生产期间药品处方、设备、操作规程和质量标准没有重大变更。 4.2.6.5 至少 1030 连续生产批的药品和相关中间产品（关键工艺步骤）的数据可用于评估。 4.2.6.6 回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数据 显示工艺的连续性。 4.2.6.7 适当工艺过程控制和药品质量标准的建立且检验实现批批连续。 4.2.7 验证方案 4.2.7.1 工艺验证应至少包括以下内容： A）验证
18、目的，简要说明验证产品信息，如处方、批量、批号、工艺规程文件号、生产历史等。 B）工艺流程图，依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依据。 C）根据研发报告或注册资料确定的药品的处方，使用的物料及其代码。使用的原料、辅料、包 装材料的质量标准和检验操作规程。 D）参与验证的设备、设施、仪器列表，以及是否经过确认。 E）在质量风险分析中确定的影响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程 控制检验，特定的验证检验和放行检验须分别列出。 F) 工艺验证的可接受标准。 G）详细的取样计划（包括：取样时间、取样位置、取样量、取样器具等） 。 H）中间产品、成品使用的检验方法及质
19、量标准。 I）设备和药品源于质量风险分析的特定接受标准、一般生产标准或其他特定要求。 J）任何需要的辅助研究如中间产品存放时间、容器盖完整验证、运输验证等，或标明参考的文 件。 K）工艺控制项目及工艺参数。 L）技术经济指标分析的内容。 4.2.8 工艺验证报告： 4.2.8.1 工艺验证报告记录了完成的验证活动，包括所有发现和结论特别是验证的状态的确定。除 文件名称：工艺验证管理操作规程 第 7 页 共 7 页 满足一般验证报告的要求外，至少包括以下内容： A) 验证实施的依据及实施过程执行情况。包括验证的批次、批量、验证时间、验证产品批号等 B) 使用原辅料及直接接触药品包材批号、来源及检验合格报告。 C) 验证中使用的设备及检验仪器。 D) 验证方案要求的所有中间控制、最终检验和附加检验的原始数据结果汇总。汇总结果必须和 接受标准或验证方案规定的标准比较。 E) 所有工艺参数监控结果及与拟控制标准比较。 F) 任何在验证方案中描述的附加验证结果。 G) 所有偏差（方案偏差、工艺偏差和超标结果 OOS）的简单描述，评估，纠正 /预防措施和结论。 H) 所有验证过程中的变更及控制程序。 I) 工艺验证的结果评价 J) 基于验证批的经验，提出正常生产的监测及过程控制的范围和频率及其限度的建议。 K) 批生产、包装记录及批检验记录及其他发生的任何记录。
