1、中药注射剂生产质量监控模式研究 上海市食品药品监督管理局研究课题 （摘要） 华东理工大学 GMP研究中心 1 中药注射剂是中药制剂中以注 射形式给药的一种剂型。中药注射 剂的临床独特疗效往往为其他药物 无可替代 2 中药注射剂的研究始于 20世纪 30年代 ,柴胡 注射液即是我国首创的第一个中药注射液产品。 该药品在危急重症的抢救中有显著作用。 60年代 初期 ,又逐步研制出 “ 茵栀黄注射液 ” 、 “ 板蓝 根注射液 ” 等几十个品种。进入 70年代 ,中药注 射剂日益受到医药界的关注，被认为是中药现代 化的一个标志，是我国医药行业 国际市场开拓的 潜在优势 3 1999年到 2005年间
2、，中药注射 剂以每年 35%的速度扩增市场 2005年，中药注射剂销售达 81.2亿的人民币，近三年来，每年 增长速度已达 60% 4 中药注射剂之活性成分来自天然药材或经 炮制的饮片，其给药途径却是直接通过皮肤或 血管而注入体组织，稍有不慎，常会引起临床 种种不良反应。近年来所发生的鱼腥草、刺五 加、茵栀黄、双黄连等多个品种的中药注射剂 严重不良事件，引发了患者对中药注射剂的不 信任感，受到了社会和政府的最大关注 5 中药注射剂已被认为高风险药品制剂中药注射剂已被认为高风险药品制剂 中药制剂正面临有史以来最严峻的挑战中药制剂正面临有史以来最严峻的挑战 医药行业生产企业、研究院所、政府层面要医
3、药行业生产企业、研究院所、政府层面要 合力从生产工艺技术措施上，质量保证体系运作合力从生产工艺技术措施上，质量保证体系运作 上上 ,以及审评检查方式上加以认真的研究，建立以及审评检查方式上加以认真的研究，建立 起科学、安全、可操作的中药注射剂质量监控模起科学、安全、可操作的中药注射剂质量监控模 式式 6 重视中药注射剂生产质量管理中所遇及的问题重视中药注射剂生产质量管理中所遇及的问题 中药材、中药饮片真伪和质量指标的控制中药材、中药饮片真伪和质量指标的控制 前处理、提取生产的生药量、含量指标控制前处理、提取生产的生药量、含量指标控制 中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染的控中药提取物生产
4、、储存过程的杂质、微生物污染的控 制制 中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制 中药注射剂生产的工艺质量控制中药注射剂生产的工艺质量控制 中药注射剂生产必需的工程装备措施中药注射剂生产必需的工程装备措施 7 中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制 中药材及中药饮片是中药注射剂生产的源头。中药材及中药饮片是中药注射剂生产的源头。 中药材、中药饮片同名异物，或者同物异名情况较中药材、中药饮片同名异物，或者同物异名情况较 多。真、伪问题，仍需强调多。真、伪问题，仍需强调 中国药典 中的黄栀，指的是粉黄栀，但一 些地方把有毒的广黄栀、
5、华黄栀当做粉黄栀使用 8 中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制 药典 对中药材、中药饮片质量检测项目， 多为外观、性状，少部分 品种才 有成分、含量等专 属性指标要求 至于对普遍存在的重金属、农药、有害物质等 外源性物质，缺乏监测要求 9 中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制 在药材种植基地不能有效实施 GAP以及中 药饮片企业尚不能采取有效工艺措施前，很 难实现中药提取物的质量均一 10 前处理、提取生产的生药量、含量指标控制前处理、提取生产的生药量、含量指标控制 历来中药注射剂质量主要依靠对生药投入量控 制和生
6、产工艺的控制来实现。近年来，国家药品监 督部门逐步提出了较多的中药材和中药制剂品种的 定性、定量控制标准要求，一些企业也对自己一些 品种制订了定性、定量内控指标 但是，中药材来自自然，要使中药注射剂提取 物生产在规定的生药量范围，实现规定的定性、定 量的质量指标要求，有难度 11 中药提取物生产、储存过程的杂质、中药提取物生产、储存过程的杂质、 微生物污染控制微生物污染控制 提取生产前未能把中草药上杂质清除干净 提取生产中所加入的有机溶剂、稳定剂不尽 除尽 残留的杂质，如鞣质输入静脉后会引起过敏 等不良反应 12 中药提取物生产、储存过程的杂质、中药提取物生产、储存过程的杂质、 微生物污染控制
7、微生物污染控制 中药提取物极易微生物滋长，现行的 GMP规 范，只要求中药提取物生产场地按洁净区管理， 没有洁净度要求。有的企业对中药提取物储存期 、对中药提取物和中间品的微生物不控制，认为 只要在成品（口服制剂）放行前做放射灭菌就完 事了 13 中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制 多数企业中药注射剂的开口灌装操作在非无菌 场地进行，对药品中微生物的控制，多寄希望于 最后灭菌。但较多的品种规定的灭菌温度不高于 100度，时间不超过 30分钟，其 F0值达不到 8，不能 保证完全灭菌 14 中药注射剂生产的工艺质量控制中药注射剂生产的工艺质量控制 一些 中药中药
8、 注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛 中药注射剂多以水醇法、醇水法、透析法为其 提取物制备工艺 ,但常因这些方法不能满足不同有效成 分提取的需要 , 而影响中药注射剂的质量 一个中药注射剂品种，不同厂的产品渗透压、 摩尔浓度相差甚大，最大可达 50倍，严重偏离了注射 剂等渗的要求。渗透压过高的注射液注射入人体，会 引起溶血 15 中药注射剂生产的工艺质量控制中药注射剂生产的工艺质量控制 一些 中药中药 注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛 脉络宁的注射液含有金银花等成分，但其含 量只测定一个成分的量 清开灵注射液有很多成分，也只测定一个总 氮和总黄酮以及黄青苷的含量 国家药监局药品审评中
9、心证实，目前绝大多数中 药注射剂中，有 60% 80%的成分是没有研究过的 16 面对中药注射剂种种问题，需要医 药行业各方面关心，共同探讨，提出切 合我国中药注射剂生产行业特点，比较 科学、合理、安全的中药注射剂生产质 量监控模式 17 构架科学、合理、安全的中药注射构架科学、合理、安全的中药注射 剂生产质量监控模式，首先需要对我国剂生产质量监控模式，首先需要对我国 现有的中药灭菌注射剂、无菌水针、无现有的中药灭菌注射剂、无菌水针、无 菌粉针等不同类型中药注射剂产品的生菌粉针等不同类型中药注射剂产品的生 产工艺及质量管理模式进行抽样调查，产工艺及质量管理模式进行抽样调查， 摸清底数摸清底数
10、18 现代化现代化 中药注射剂生产具有不同于其他类药中药注射剂生产具有不同于其他类药 品生产的特殊性。一方面有如古训：品生产的特殊性。一方面有如古训： 要要 “ 地道药材，如法炮制地道药材，如法炮制 ” ；另一方面，要中；另一方面，要中 药西做，努力借鉴、吸收国际发达国家天药西做，努力借鉴、吸收国际发达国家天 然药物、汉方药物生产质量管理先进经验然药物、汉方药物生产质量管理先进经验 ，不断推进中药现代化，不断推进中药现代化 19 要收集、研究国际上如德国、日本要收集、研究国际上如德国、日本 、等发达国家药品管理部门、行业协会、等发达国家药品管理部门、行业协会 、天然药物、汉方药物生产企业有关天
11、、天然药物、汉方药物生产企业有关天 然药物注射剂注册和然药物注射剂注册和 GMP规定、指南（指规定、指南（指 导、说明书），根据中医理论、中药特导、说明书），根据中医理论、中药特 点、点、 GMP思想，进行比对、消化、吸收思想，进行比对、消化、吸收 20 企业、行业要从药学、工艺、工程企业、行业要从药学、工艺、工程 学角度对中药前处理、提取物、注射剂学角度对中药前处理、提取物、注射剂 生产、储存过程严重影响药品安全、生产、储存过程严重影响药品安全、 GMP 实施的关键技术问题，加以研究，提出实施的关键技术问题，加以研究，提出 关键工艺质量控制要素、工程装备选材关键工艺质量控制要素、工程装备选材
12、 、选型配置原则，扫除实施、选型配置原则，扫除实施 GMP安全模式安全模式 技术障碍技术障碍 21 均一而稳定的原料是中药注射剂 质量的保证 加强对中药提取物标准研究和中药 提取物专业生产管理，科学协调中药注 射剂生产社会分工、协作 22 推进 GAP栽培基地建设， 把住源头，打实基础 要推进源头种植基地的定点和种植的 GAP实施工作。也要鼓励中药、中药饮片 企业采取有效工艺措施，实现最后成品质 量保证与均一 23 推进中药饮片生产企业专业化、 规范化、精细化生产 按照批号管理原则，对每宗中药材， 按产地、采收时间、采集部位、药材等级 、药材外观、捆扎形状等，细分设置接收 编号，确定各批组分、
13、含量，分别管理 24 采取工艺措施，实施批号均一 通过对合格的不同组分含量批号的净药材 混合投料方式，实现中药提取物最终批号组分 含量的相对均一 通过对合格的，组分含量差异的中药提取 物批号混合投料方式，实现中药注射剂组分含 量的均一 25 加强对中 药材有效部位、成份研究 葛根素输液剂型产品丹参粉针、苦参注射液 、银杏粉针和清开灵注射剂等以使用明确的中药 有效部分和提取的组分来控制质量 ,使产品质量 水平有显著提高 26 加快注射剂剂型研制 能够靶向给药的静脉注射的脂质体 、乳剂、毫微球和粉针剂，提高了中药 注射剂质量稳定性和临床疗效 ,降低副作 用 27 使用现代的分析技术和方法控制 中药
14、注射剂的质量 光谱、 色 谱等分析技术的发展 ,显著提高中药注 射剂的质量控制水平。如使用紫外分光光度法测定银 黄注射液中黄芩苷的含量 ,薄层扫描法测定银黄注射 液中的阿魏酸的含量等 利用色谱耕分析技术测定的样品指纹图谱使中药 注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了科学的手段 。如气质联用测定清开灵注射液的有关物质等 28 加大中药注射液生产的新工艺、新技术应用 冷冻干燥技术的应用 ,提高了中药注射剂 有效成份的纯度和生产、贮存期间的稳定性 29 超滤技术具有破坏有效成分小、能 量消耗少、工艺流程短等明显的特点和 优点 :不需加热 ,不易破坏热敏性物质 , 比冷冻干燥或蒸发所需能源少 ,无相变
15、化 ,不需添加化学试剂 , 能有效滤除溶 液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和 大分子溶质 30 将密闭系统和自动化技术 应用于中药注射剂生产 能有效保护物料和产品不受外界（包括人 员）的污染的密闭系统和可有效减少人为差错 ，能规范执行各种与保证产品质量有关的规程 的自动化技术的优越性使 GMP实施更有保证， 使药品质量更有保证，减少了各批次产品之间 的差异性 31 政府部门积极、主动听取新版政府部门积极、主动听取新版 GMP修改和药品修改和药品 注册管理工作意见，与时俱进地结合我国对中药注册管理工作意见，与时俱进地结合我国对中药 注射剂生产实际，构架科学的中药注射剂生产注射剂生产实际，构架科学
16、的中药注射剂生产 GMP 监控模式，对我国中药注射剂生产现代化推进作监控模式，对我国中药注射剂生产现代化推进作 用极大用极大 加强中药材、中药饮片质量标准管理加强中药材、中药饮片质量标准管理 严格中药材种植、前处理生产管理严格中药材种植、前处理生产管理 强调中药提取物生产暴露工序的净化要求强调中药提取物生产暴露工序的净化要求 强调中药注射剂开口灌装工序的无菌要求强调中药注射剂开口灌装工序的无菌要求 严格对中药产品放射辐照行为管制严格对中药产品放射辐照行为管制 规范中药提取物生产、流通管理规范中药提取物生产、流通管理 32 规范净药材、中药提取物委托生产规范净药材、中药提取物委托生产 GMP管理
17、逐步管理逐步 实现中药提取物商品化实现中药提取物商品化 中药提取物的标准化 、 规模化生产是中药现代化的 重要环节，有利于资源综合利用，生态环境保护 。 中药提取物作为商品流通实际存在。 可以把 中药提 取物和中药提取物生产、流通 逐步 纳入药品监督管理轨 道。 商品化的中药提取物 可以是单味的，也可以是复方 的， 商品化的中药提取物可逐步成为中成药制剂生产配 套原料药，成为现代中药生产、中药国际化一条新路 33 抓紧对中药注射剂生产实施抓紧对中药注射剂生产实施 GMP监控模式的监控模式的 研究，对政府部门与时俱进地提高对中药注射研究，对政府部门与时俱进地提高对中药注射 剂，以至对整个中药制剂安全审评、剂，以至对整个中药制剂安全审评、 GMP检查政检查政 策和方式的科学性、可操作性有着积极作用；策和方式的科学性、可操作性有着积极作用； 更在推进我国中药制剂生产接轨国际惯例，改更在推进我国中药制剂生产接轨国际惯例，改 变我国中药国际形象，走现代化、国际化道路变我国中药国际形象，走现代化、国际化道路 ，发展我国中药制剂在国际药品市场份额，意，发展我国中药制剂在国际药品市场份额，意 义重大义重大 34 谢 谢 35
