1、 目前国外由于药物不良反应而急症住院的目前国外由于药物不良反应而急症住院的 占占 3%，有，有 15-30%病人在住院期间因不良反应延病人在住院期间因不良反应延 长住院期或因此而死亡。长住院期或因此而死亡。 第一节 概述 1 2 药物不良反应典型事例 p 菌甲素注射液导致急性肾功能衰竭症状 2006年 4月，中山大学附属第三医院使用 “ 齐二药 ” 生产的亮菌甲素注射液（二甘醇 ）出现急性肾功能衰竭症状。 3 o 鱼腥草 “ 夺命 ” 事件 2006年，鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射 液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方 蒲公英注射液等 7类含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射液 在
2、临床应用中出现严重过敏反应，甚至有引起死亡病例 报告 。 4 p 欣弗事件 2006年 7月，患者使用克林霉素磷酸酯葡萄 糖注射液（欣弗）后出现严重的不良反应症 状：出现胸闷、心悸、心慌、肾区疼痛、腹 痛、腹泻、过敏性休克、肝肾功能损害等临 床症状。 5 药物不良反应基本概念1 药物不良反应发生的分类2 药物不良反应发生原因3 药物不良反应的监测4 第二节 药物不良反应 6 一 药物不良反应的定义 药物不良反应 Adverse drug reactions（ ADR) 指 正常剂量 的药物用于预防、 诊断、治疗疾病或调节生理功能 时出现的任何有害的和与用药目 的无关的反应。 7 分类依据 根据
3、药物不良反应的发生机制分类 根据药物不良反应的临床表现分类 二、药物不良反应分类 8 A型 反应 指因某种药物正常的药理 作用过强而引起的反应 副作用、毒性反应、停药 反应、继发反应、后遗效 应、依赖性 B型 反应 指与药物正常药理作用无关 的、新的或异常的不良反应 特异质反应、变态反 应、 “ 三致 ” 反应 （一）根据药物不良反应的发生机制分类 9 o 药代动力学方面： 药物的吸收、分布、与血浆 蛋白和组织的结合、排泄、生物转化等。 如：婴儿、老年人及肾功能不全者使用氨基糖苷 类抗生素、头孢类抗生素、地高辛等药物时， 易出现 A型不良反应。 A型不良反应影响因素： 10 o 机体靶器官方面
4、： 神经递质、激素和一些抗生素，主要通过与 特异性受体结合发挥作用，当靶器官的受体数 量增多和敏感性增高时易出现 A型不良反应。 如 ： 利 舍 平 、 胍 乙腚与肾上腺素、去甲肾上腺素 合用时，会使肾上腺素、去甲肾上腺素升压作 用增强。 11 与药物剂量无关，分为 药物异常性 与 病人异 常性 两种。 药物异常性包括药物有效成分的降解产物、 杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形 剂、防腐剂等所引起的异常作用。 2.B型不良反应（质变性异常） 12 病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质 ，如红细胞葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血 性贫血等。 此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸
5、作用也 属于 B型不量反应。其特点是发生率较低，但死亡 率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现 。 13 A型与 B型药物不良反应的比较 A型 B型量效关系 与剂量有关 与剂量无关 反应性质 定量 定性 可预见性 可 不可 发生率 高 低 死亡率 低 高 肝肾功能 毒性增加 不影响 预防 调整剂量 避免用药 治疗 调整剂量 停止用药 14 （二）根据药物不良反应的临床表现分类 1、 副作用（ side effect） 2、毒性反应（ toxic reaction） 3、变态反应 4、后遗效应（ residual effect） 5、继发效应 6、特异质反应 15 7、依赖性（ depend
6、ence） 8、过度作用 9、首剂效应 10、撤药反应 16 o 药物在 治疗剂量 时，机体出现的与治疗目的 无关的反应。 o 由于药理效应选择性低，当某一效应用做治 疗目的时，其他效应就成为副作用（如：阿 托品）。 o 一般轻微，且多数是可以恢复的机体功能变 化。并可以预知，但难以避免 1副作用 (side reaction): 17 l腺体， 分泌减少 l眼， 瞳孔放大 l平滑肌， 舒 张 l心 脏 ， 心率加快 l微血管， 舒 张 l中枢神 经 系 统 兴奋 阻断 阿托品 M (Atropine) 18 2.毒性反应 (toxic reaction) : o 指药物剂量过大或蓄积过多时机
7、体发生的危害 性反应，一般较严重，可以预知也是应该避免 发生的不良反应。 (1)急性毒性 (acute toxication) (2)慢性毒性（ chronic toxication） :特殊毒 性 (致癌、致畸、致突变 ) 19 氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素 耳聋耳聋 20 乙烯雌酚乙烯雌酚 阴道腺癌阴道腺癌 “致癌作用 ” 21 反应停反应停 海豹样畸形海豹样畸形 22 副作用与毒性反 应区 别 发生情况 损害 避免 副作用 常用量 轻微 难 毒性反应 大剂量、 长疗程 重 可 23 o 机体接受药物刺激后发生的异常的免疫反应 。药物作为 半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生
8、的免疫反应，也称过敏反应 。 o 特点： a. 有药物接触史 b. 反应程度与剂量无关、反应性质与药理作用无关 , 药理拮抗剂解救无效 . c. 过敏体质者易发生 d. 原因 :病理免疫反应 3.变态反应 (allergic reaction): 24 环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜 25 环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎 26 停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下 时残存的效应。 如：短暂的后遗效应（巴比妥类催眠药在次晨 引起的宿醉现象）； 持久的后遗效应（肾上腺皮质激素类药物 停药后引起肾上腺皮质功能减退）。 4.后遗效应（ residual eff
9、ect） 27 5.继发反应（ secondary reaction) 是由药物的治疗作用所引起的不良后果。 如：长期使用广谱抗生素导致的二重感染 28 6.特异质反应 (idiosyncrasy) : 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性 质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致 ，反应严重度与剂量成比例。 特点： a. 少数人发生 b. 反应性质与药理作用有关用 ,药理拮抗剂解救有效 ,反应 程度与剂量成正比 29 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症 状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象 称依赖性。 精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈 要求继续服药，以达到精神
10、上欣快感。 7.依赖性（ dependence） 30 31 8.过度作用 使用正常剂量时出现过强的药理作用。 过度作用是由于机体对药物的敏感性高 引起的。 如：镇静药引起的嗜睡、降压药引起的血压 过低。 32 9.首剂效应 某些药物初次使用时，机体对药物的反应较 为强烈。 如： 受体阻滞剂治疗高血压时出现的 “ 首 剂现象 ” 。 33 10.停药反应 (withdrawal reaction): 长期用药后突然停药出现的症状，也称停药 反应。长期用药后突然停药，原有疾病加剧， 又称回跃反应。 如何防止停药反应呢 34 由于药物或其代谢 产物刺激机体而发 生的不正常的免疫 反应 副反应 变态
11、反应 继发感染 毒性反应 因病人个体差异、 病理状态或联用其 他药物引起的某种 功能或器质性损害 与药品的药理 学活性相关但 与用药目的无 关的作用 临床上最常见的药品不良反应 主要在应用抗菌 药物后出现的生 态不良反应，也 称二重感染 常见的药品不良反应及临床症状 35 药物方面的因素1 机体方面的因素2 三、药物不良反应的发病原因 36 药理作用 药物方面的因素 药物本身的不良作用 可引起患者产生不期 望的或有害的反应， 造成损害。 例如： 链霉素的毒性作用可引起 第八对脑神经损害，造成听力 减退或永久性耳聋； 长期大量使用糖皮质激素 能使毛细血管变性出血，以致 皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑，
12、 同时出现类肾上腺皮质功能亢 进症等。 37 药物不良相互作用 药物与药物、药物与食 物、药物与疾病的不良 相互作用一方面造成药 物治疗作用减弱，导致 治疗失败，另一方面使 毒副作用增加或治疗作 用过度减弱而危害机体 。 例如： 异烟肼引发肝损 伤的发生率为 0.1%, 但与利福平合用时， 肝损伤的发生率比单 用时高 10倍。 药物方面的因素 38 药物制剂、药物杂质、药物污染 制剂的安全与主要成分 、分解产物和副产物， 以及制剂中的溶剂、稳 定剂、色素、赋形剂等 对引起药品不良反应都 有一定的关联。 例如： 1937年美国发生 的磺胺酏剂中毒事 件是由于二甘醇代 替乙醇作溶剂而造 成 107
13、人死亡。 药物方面的因素 39 机体方面的因素 用药者的种族和民族 一些药品不良 反应在不同种 族、民族用药 者身上的情况 存在差别。 例如： 抗结核药物吡嗪酰胺引起肝脏 损害的发生率在非洲黑人中约为 3.6%，而在香港人中可达 27.3%。 甲基多巴诱发的溶血性贫血， 高加索人直接抗球蛋白试验阳性 者可达 15%，但印度人非洲人和中 国人中却很少出现阳性者。 40 用药者性别的影响 女性在月经期、 妊娠期、哺乳期 时发生药品不良 反应的几率较往 常要大；尤其在 妊娠期、哺乳期 还可能累积到胎 儿或新生儿的健 康。 例如： 保泰松和氯霉素引起的粒细 胞缺乏症，女性的发生率为男性 的 3倍。 吗
14、啡可通过胎盘引起胎儿的 呼吸中枢损害，可使新生儿出现 戒断症状。 沙丁胺醇可使孕妇的胎儿心 跳加快等。 机体方面的因素 41 用药者年龄的影响 婴幼儿的脏器功能发 育不健全，所以较成 人而言，其对药物作 用的 敏感性更高 ，不 良反应的发生率较高 ，而且其临床表现与 可与成年人不同。 例如： 儿童往往对中枢抑制 药、影响水盐代谢和酸碱 平衡的药物容易出现不良 反应。 机体方面的因素 42 用药者血型的影响 血型对药品不良反应 的影响目前报道虽还 不是不多。但目前也 有一些报道和研究。 例如： 少数妇女服用口服避 孕药以后能引起静脉血 栓， A型血的妇女中出现 这种不良反应的发生率 比 O型血的
15、妇女高。 机体方面的因素 43 用药者病理状态的影响 用药者的病理状 态也能影响药品 不良反应的临床 表现和发生率。 例如： 本身患脑膜炎或脑血管疾 病的，容易诱发神经系统的不 良反应。 本身有中耳或有中耳炎 病史的，小剂量的氨基糖甙类 抗生素也能引起的听神经的损 害。 机体方面的因素 44 肝脏疾病的影响 许多药物进入人体后， 主要经过肝脏进行代谢 转化，因此当用药者患 有肝病时，容易引起药 品不良反应。 例如： 安定在一般人的半 衰期约为 46.6小时，在 肝硬化患者可达 105.6 小时，所以肝脏病人服 用安定后，引起的嗜睡 时间更长。 机体方面的因素 45 肾脏疾病的影响 机体方面的因
16、素 肾脏不仅是药物及其代谢药 物的重要排泄器官，也是人 体内仅次于肝脏的药物代谢 器官。所以在肾脏疾病或肾 功能不良时，水杨酸盐、胆 碱、吗啡、等这些部分在肾 小管内进行代谢的药物，更 容易出现一些不良反应。 例如： 据报道，在肾功 能正常者，多粘菌 素的神经系统毒性 反应的发生率约为 7%，而在肾功能不 良者可达 80%。 46 饮酒和食物的影响 饮酒使消化道血管扩张、增加 药物的吸收，从而引起一些不 良反应。 长期饮酒也可造成肝功能的损 害，使许多药物的不良反应增 加。 乙醇本身还是许多药物代谢酶 的诱导剂，可以加速一些药物 在人体内的代谢转化，降低疗 效。 例如： 雷尼替丁能减少 胃液的
17、分泌，加重乙 醇所引起的胃粘膜损 害。甲硝唑有抑制乙 醛脱氢酶的作用，可 加重乙醇的中毒反应 。 机体方面的因素 47 四、药物不良反应的监测 48 49 上市前安全性试验研究的局限性 病例有限 时间太短 试验对象选择范围有限 入组标准控制严格 研究目的单纯 为何要加强药品不良反应监测 ? * 49 50 及时发现严重罕见的 ADR避免重复发生 药品再评价的依据 为政府决策提供技术支持 药物流行病学与临床药理学研究基础 促进生产商的自律行为 ADR监测在药品上市后 安全性评价中的作用 * 50 51 自发呈报系统 医院全面监测系统 病例对照研究 (针对可疑 ADR研究药物暴露 ) 队列研究 (
18、针对药物研究其一种或多种 ADR) ADR监测的主要方法 * 51 52 自发呈报系统 这是目前许多国家对可疑性药物不良反应进行监测 的最基本的方法。 正式呈报与非正式呈报 是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现 的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法 漏报导致无法计算发生率 * 52 为了弄清某种药物的不良反应，有目的地 集中力量在一定时期内进行全面监测，这是全 面了解药物不良反应的较好的方法。 医院全面监测系统 53 这种监测是以医院或病房为单位，有医师 、护士、临床药理学家、临床药师共同合作 ，利用三个月、半年或一年时间对药物不良 反应进行集中监测。 所获得的监测结果比自觉呈报系统数据可 靠、丰富，但缺点是 人力、物力消耗大。 54 55 病例对照研究 怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反 应的病人和没有这种反应的病人中比较药物暴露情况 病例对照研究可发现引起罕见不良反应 L 己烯雌酚引起子代阴道腺癌 L 反应停引起 “ 海豹肢畸形 ” 婴儿 * 55
