TKI耐药后治疗策略.ppt

1、EGFR-TKI耐药后治疗策略 安医附院肿瘤科 顾康生 靶向药物的耐药靶向药物的耐药 : 一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题 Disease Stage Drug Median TTP Reference CML Blast crisis Imatinib 10mos Sawyears et al, 02 (response duration) GIST Advanced Imatinib 17mos Heinrich et al, 04(event-free survival) Lung Advanced Gefitinib/Erlotinib 9-10mos Mitsudomi et a

2、l 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mos Camidge et al 11 Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mos Sosman et al 12 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更 加有效的治疗策略 EGFR-TKI耐药机制耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制 原发性耐药 n 使用 EGFR-TKI后未曾出现过临床获益 EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 l 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变

3、的基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为肿瘤驱动基因。 EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 l 肺癌突变联盟（ LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一 种可以检测出 10种已知驱动突变（ driver mutation）的多 重检测方法对肺癌组织进行评估。 10种已知的驱动基因包 括： EGFR、 ALK、 KRAS、 HER2、 BRAF、 PIK3CA、 AKTI、 MEKI 、 NRAS和 MET。 l 结果表明： 54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 l 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的 驱动基因突变检测结果

4、，可决定是否给予患者相应的靶向 治疗药物。 肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al “驱动基因 ” 不断完善中 , 近一年 又发现了 ROS1, RET 融合基因 EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 l EGFR外显子 1821(尤其是外显子 19和 21)基因突变与吉 非替尼等 TKI药物的疗效相关。 l 由于肺腺癌患者 EGFR敏感突变率仅占不到 50%，所以近 半数肺腺癌患者 TKI治疗无效，即原发耐药。 l 7-13% EGFR基因敏感突变 NSCLC患者一线 TK

5、I治疗无获 益，提示在这些 TKI治疗无效者中 EGFR以外的驱动基因 在肿瘤的发展中发挥作用。 初治患者需要进行初治患者需要进行 EGFR突变检测突变检测 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南 (中国版 )2011年第一版 . IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进 行表皮生长因子受体 (EGFR)是否突变的检测，根 据 EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范 (2011年版 ) EGFR-TKI耐药机制耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制 继发性耐药 n 接受 EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延

6、迟、症 状改善等）而后又恶化 n 将发生于所有 EGFR基因敏感突变且 TKI初始治疗有效的 NSCLC患者 EGFR TKI获得性耐药的临床定义获得性耐药的临床定义 1. 之前接受过 EGFR TKI单药的治疗 2. 或者 a) 肿瘤含有可能的 EGFR敏感突变类型 (例如 :G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) b) 在接受 EGFR TKI治疗后临床获益 ,肿瘤评价 CR或 PR(按照 RESIST或 WHO标准 ),或 SD(大于 6个月 ) 3. 在最近的 30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗 ,根据 RESIST或者 WHO标准评价体内肿

7、瘤进展 4. 在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前， 没有进行全身性的治疗 Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. 标准的解释标准的解释 l EGFR-TKI单药治疗有效 l 疾病进展时正在使用 EGFR-TKI l 全身疾病进展不包括中枢神经系统（ CNS） J Clin Oncol 28:357-360. 2009 EGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制 lEGFR基因原位变异 n EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素， 但当前使用的 TKI不足以抑制该通路 ,或者该基因出现新 的

8、突变类型抵抗 TKI的抑制作用 n 原位变异有用药 获得性突变 和 被动筛选 两种假说 l旁路激活 n EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素： cMET 、 IGFR lEGFR原位基因扩增 ？ EGFR-TKI获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); 原位变异 旁路激活 原位扩增 T790M和和 MET扩增的扩增的 获得性突变获得性突变 和和 被动筛选被动筛选 模型模型 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 EGFR-TKI获得性耐药的可能机制

9、获得性耐药的可能机制 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 原位变异原位变异 Riely et al. Clin Cancer Res 2006 原位变异原位变异 -T790M突变突变 l 位于酪氨酸激酶结构域，是亲 水性 ATP及 TKIs的结合口袋 l 约占 EGFR敏感突变 NSCLC患者获 得性耐药的 50-60% l 预后更好？ Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010 耐药细胞株数量与药效关系耐药细胞株数量与药效关系 Juliann Chmielecki et a

10、l. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011); 耐人寻味的耐人寻味的 T790M突变突变 l 123个 EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测 T790M突变情况 l 使用 Tagman assay + PNA clamp 方法 l 这个方法可以探测到 1： 5000的 T790M突变 T790M (n) T790M(% ) PFS of T790M m PFS of T790M wt Erlotinib (n=64) 21 32.8% 12.1 m 8.8 m P0.0001 Chemo (n=59) 26 44.1% 6.3 m 4.5m 伴有 T790M 突变

11、的病人预后更好！？ R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522) 旁路激活旁路激活 Pao et al 2010 旁路激活旁路激活 -MET Amplification l 当肿瘤发生 T790M突变时， EGFR TKI不再能抑制 EGFR对 ErbB3的 磷酸化，从而肿瘤继续生长 l 当肿瘤发生 MET扩增得时候 , MET 基因可以逃逸 EGFR通路自行激 活 ErbB3 导致肿瘤继续生长 Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008 l MET 扩增发生在 20% of erlotinib /

12、gefitinib治疗的 NSCLC l MET 扩增发生在 5% of 未经 TKI治疗的 NSCLC l 需要 EGFR和 MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于 MET扩增而出现吉 非替尼耐药的细胞株 HCC827 细胞凋亡 Engelman JA et al. Science 2007 HCC827 GR MET(+) EGFR(+) 旁路激活旁路激活 -MET Amplification l EGFR与 IGFR通路存在 “cross-talk” l EGFR与 IGFR的活化 有 “ 此消彼长 ”的关系 ERK: Extracellular signal-regulated kina

13、se; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate 旁路激活旁路激活 -IGFR Expert Opin Investig Drugs 2011 仍然有很多耐药机制还不明确仍然有很多耐药机制还不明确 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); EGFR-TKI获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗 EGFR-TKI联合化疗 第三代 EGFR-TKI 第二代 EGFR-TKI联合 西妥昔单抗 化疗 第二代 EGFR-TKI联合 cMET抑制剂 第二代 EGFR

14、- TKI联合 HDAC抑制剂 第二代 EGFR- TKI 联合 IFGF1R抑制剂 EGFR-TKI 如何处理 EGFR 突变型 NSCLC 的获得性耐药 Pao et al. 2010. 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试 TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代 EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试 TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代 EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 EGFR敏感突变敏感突变 IRESSA与化疗缓解率比较与化疗缓解率比较 总体缓解

15、率 (%) 一线 二线 一线 二线 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. 哪种化疗更好？哪种化疗更好？ NEJ002： EGFR-TKI与铂类对与铂类对 OS 的影响的影响 EGFR-TKI+/铂类 + (n=186) EGFR-TKI+/铂类 - (n=40) P=0.462 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 0 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天 ) 中位 OS 27.7个月 25.9个月 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. N

16、EJ002：其他标准药物对：其他标准药物对 OS的影响的影响 EGFR-TKI+/铂类 + 培美曲赛 /多西他赛 (n=81) 中位 OS 35.8个月 vs. 23.4个月 P0.001 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 0 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天 ) EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛 /多西他赛 (n=105) Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试 TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代 EGFR

17、-TKI+cetuximab l 新靶点药物 TKI Re-challenge 两种模式两种模式 EGFR-TKI EGFR-TKI(原药 or换药 )PD EGFR-TKI EGFR-TKI(原药 or换药 )CTPD PD 再次再次 EGFR-TKI的研究汇总的研究汇总 第一作者 N TKI1 CT TKI2 ORR (%) DCR (%) TTP/PFS (月 ) MST (月 ) Grossi 15 E G 0 40 3.4 NR Lee 23 G - E 4.3 8.7 1例 PR 6.21例 SD 7.8 NR Cho 21 G - E 9.5 28.6 2 5.2 Asahina

18、 16 G + G 0 44 2.5 14.7 Watanabe 11 G G/E 9 73 3.4 7.3 Tomizawa 20 G + G 25 65 NR 10 Sim 16 G E 6.2 25.0 1.7 NR Hata 125 G E 9 44 2.0 11.8 安同彤 71 G/E G/E 7 43.7 2 NR 张子瑾 12 G - E 0 75 6.0 NR Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S.

19、 BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤 . 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾 . 中国医学科学院学报 2010 以往以往 EGFR-TKI 获益者再次使用获益者再次使用 TKI更有效更有效 以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007 再次使用再次使用 EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好前接受过化疗者疗效更好 患者 (%) 再次 TKI治疗前 有化疗 (n=32) 全组 (n=125)

20、Hata A, et al. Lung Cancer 2011 吉非替尼治疗失败后两种模式的 OS比较 Chinese Medical Journal 2011 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 时间 (月 ) 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 生存率 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试 TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代 EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 耐药后化疗耐药后化疗 +TKI和化疗的对比实验和化疗的对比实验 入组患者 N=78 化疗 +厄罗

21、替尼 N=34 化疗 N=44 EGFR 突变状态 : 70名 (90%)患者突变 TKI中位治疗时间 15个月 (范围 4-51个月 ) 8名患者突变状态未知 TKI中位治疗时间 11个月 (范围 5-16个月 ) 两组基线特征均衡 但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始 TKI治疗 2012 ASCO abstract # 7524 研究方法研究方法 l 回顾一项公共数据库中 EGFR TKI获得耐药的晚期 NSCLC （按 Jackman标注确认） l 纳入继续接受化疗的患者 l 比较厄罗替尼 /化疗或单独化疗的客观缓解率 n 盲审影像回顾及 Fisher精确检验及多变量 logi

22、stic回归分析 l 比较自 TKI失败后（定义为化疗初始日期）的 PFS和 OS n Log-rank检验及多变量 Cox分析 研究结果研究结果 缓解率 OR 95%CI P Erlotinib+ 化疗组 41% 0.31 0.09-1.04 0.08 单纯化疗组 18% 化疗组调整后的缓解率 OR 95%CI P 0.20 0.05-0.78 0.02 化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。 2012 ASCO abstract # 7524 PFS HR 95%CI P Erlotinib+化疗组 4.4个月 0.84 0.52-1.3 0.50 单纯化疗组 4.2个月

23、调整后 PFS分析 HR 95%CI P 0.79 0.48-1.29 0.34 OS：调整前后分析均提示 OS无显著差异 研究结论研究结论 l 继续 TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略 n 尤其是对症状有进展的患者 n 能获得更高缓解率 l 需要进一步证实 2012 ASCO abstract # 7524 IMPRESS：进展时化疗 吉非替尼 EGFR突变的 晚期 NSCLC 根据 RECIST 标准判断为 PD EGFR TKI 吉非替尼 + 培美曲塞 /铂类 培美曲塞 /铂类 共同 PI： Soria J; Mok T 主要终点： PFS 欧洲 /日本 /亚洲研究 N=约 250

24、 2012年第一季度开始 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试 TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代 EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 BIBW2992(Afatinib)+cetuximab l Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy group l Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients l including 4/13 (29%)

25、confirmed PRs in T790M+NSCLC 2011 ASCO abstract # 7525 该试验还在继续入组病人，计划入组 240。 耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择 l 化疗 l 再次尝试 TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代 EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 EGFR-TKI获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); 针对耐药靶点的治疗策略针对耐药靶点的治疗策略 Mechanism Strategy T790M Combina

26、tion EGFR inhibitors T790M-specific TKIs MEK+PI3K inhibitors Hsp90 inhibitors C-MET amplification EGFR+c-MET inhibitors SCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKI PIK3CA EGFR+PI3K inhibitors unknown Combination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitors 总结总结 -临床实践临床实践 l 指南中指出一线选择了 EGFR-TKI，进展后可选择含铂 两药方案化疗 l 在 TKI耐药以后能接受培美的治疗获益更大？ l 其他 ? n 停止吉非替尼，开始化疗 n 化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ n 继续吉非替尼治疗，加用化疗 ? n 停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗 ? 谢谢谢谢