1、 X染色体连锁隐性遗传 无汗性外胚叶发育不良症 陆军军医大学 西南医院 特殊面容，毛发稀疏、干枯 ; 图 2: 口腔无牙齿，牙龈萎缩 患儿男， 8 岁。出生至今 无汗，怕热，无牙 。其毛发稀 疏、干枯，额部凸出，眼周有放射状皱纹，马鞍鼻， 唇厚外翘，呈苍老貌。皮损病理示真皮层内未见汗腺。 诊断 : 先天性无汗性外胚叶发育不良 。 无汗性外胚叶发育不良症 ( adhidrotic ectodermaldysp lasia, EDA) 又称 Christ-Siemens-Touraine综合征 ,是一种先 天性的遗传性疾病 ,临床较少见 ,出生时发病率 约为十万分之一 ,症状主要表现为 毛发异常、
2、 牙齿异常、皮肤及其附属器异常 的三联征 。其 遗传类型多为 X染色体连锁隐性遗传 ,超过 90% 的患者为男性 ,女性为隐性携带者 。 该病 早期 病 死率约 30% ,余者也有 50%在儿童 期受严重症状的困扰 ,部分患儿常因感染、发热 而夭亡 ,存活至成年者较少。 Wisniewski SA, Kobielak A, TrzeciakWH, et al1 Recent advances in understanding of the molecular basis of anhidrotic ectodermal dysp lasia: discovery of a ligand, ec
3、todysp lasin A and its two recep tors1 J App l Genet, 2002, 43: 99-1071 先证者外公、外婆、母亲 ( 2 ) 、两位姨妈 (大姨 3 ) 、 另 4 位舅舅及妹妹均无症状。 孕妇 : 孕 27周 ,是先证者二姨 ( 4 ) 在 17 周时血甲胎蛋白 (AFP)为 17.86g/L, 19周 时为 23.72g/L, 其余常规检查项目未见异常。 因 血 AFP低值 且家族中有疑似 EDA患者 ,前来作 产前诊断 . 脐静脉穿刺术 :B超引导下行脐静脉 穿刺术 ,抽取 胎儿血 1.0ml,染色体核型分析 胎儿尸体解剖 : 孕妇于
4、 31周 时选择引产终止妊 娠。对引产胎儿进行 常规尸体解剖 染色体核型分析 : 抽取先证者、先证者母亲及 两位姨妈外周血各 2 ml, 石慧娟 ,方群 ,王连唐 ,X染色体倒位伴 X连锁无汗性外胚叶发育不良一个 家系的产前诊断 ,中华医学杂志 2005年 7月 13日第 85卷第 26期 :1485 染色体核型分析 (图 2, 3) : 先证者染色体核型为 46, XY, inv (X) (p22q13) ,其母亲、二姨 (即孕妇 )和胎儿 均有一条 X染色体臂间倒位 ,与先证者相 同 ,先证者大姨染色体核型正常 ,为 46, XX 。故推测胎儿亦为 EDA 患者 , 孕妇及先证 者母亲为携
5、带者。 X染色体臂间倒位较少见 ,倒位属平衡重 排 ,通常不会导致遗传物质的丢失 ,但 若断 裂点破坏了该位点上的基因 ,就可以导致 疾病的发生 引产 胎儿有一条 X染色体臂间倒位 先证者大姨染色体核型正常 ,为 46, XX，有 X臂间倒位 由于女性细胞含有 两个 X染色体 而 男性只 有 1个 ,因此在 X染色体特定位点上 ,含两个 等位基因 , 男性细胞则只有单个等位基因 ,男性只需 要一个致病的 X连锁隐性基因 就可表现出 疾病的临床症状 , 而 女性在同样情况下为无症状携带者。 引产胎儿 尸体解剖报告 : 胎儿 ,男性 前额隆起 ,鼻根低平 ,后颅圆凸 ,眉毛极稀 淡 ,无眼睫毛 ,
6、头发、毳毛缺如 . X线片 :胎儿 下颌骨无牙胚 . 脑无先天性畸形，心、肝、肾、肾上腺 、脾、胃肠结构清晰 ,未见异常 先证者 ( 1 ) : 男 , 12岁 ,第一胎 ,足月顺产 。全身无汗 ,常不明原因发热 , 体格检查 : 毛发稀少、细黄、全身皮肤干 燥、弹力差、无汗、前额突起、鼻根低 平、厚唇、下颌狭小、牙齿仅四颗、上 下各两颗 ,发育异常呈锥型。 先证者 大舅 ( 1 )生前常有不明原因高热 , 症状与先证者相似 ,于 3岁时死亡 ,根据症 状推测亦为 EDA患者。 讨 论 无汗性外胚叶发育不良是先天性外胚叶发育不 良中最多见的一种类型。患者由于外胚叶发育 不良 ,发源于 外胚叶的
7、毛发、皮肤附属器、牙齿 、眼耳外部感觉器官的神经系统、指甲及口鼻 、肛门黏膜等都有结构不全或畸形 ,因此 ,本病 的临床表现多样。 主要表现为 无汗、脱发、缺牙 三联征 ,据此基本 可作出临床诊断。 此外可合并其他疾病 ,如伴 有胫骨发育不全 、 并指 和 泌尿生殖系统异常 、 皮肤湿疹 ,白内障 、 伴有 鼻咽横纹肌肉瘤 及 气管鳞状细胞癌 等。 Cankaya H, Kosem M, Kiris M, et al1 Nasopharyngeal rhabdomyosarcoma in a patient with hypohidrotic ectodermal dysp lasia syn
8、drome1 AurisNasus Larynx, 2002, 29: 313-316 皮下脂肪组织存在 ,无汗腺、毛囊及皮脂腺 等皮肤附件结构。 病理诊断 : (1)表皮发育不良 ,汗腺、毛囊、皮脂腺缺如 ,符合 无汗性外胚叶发育不良 图 6 胎儿皮肤组织 上皮膜抗原 -EMA ( - ) (免疫组化 ) 图 7 对照组正常胎儿表皮、皮脂腺及汗腺免疫组化 细胞角蛋白 -CK( + + + )(免疫组化 ) 图 5胎儿 皮肤组 织 CK真皮内 ( - ) , 图 7对照组 正常 胎儿表皮、皮 脂腺及汗腺 CK( + + ) 图 6胎儿 皮肤 组织 EMA( - ) 图 8对照组 正常胎儿汗 腺
9、 EMA ( + )(组织 上皮膜抗原 -EMA) (细胞角蛋白 -CK) 病 例 介 绍 例 2： 患者男 , 10岁 怕热、不出汗、自幼全口牙齿缺失 。患 者 毛发稀疏 , 无光泽 , 指 (趾 ) 甲及智力发 育正常。 前额隆起 , 两眼皮肤皱纹较多 , 鞍鼻 , 上唇 短厚、外翻 , 面中 1 /3部分发育不足 , 呈 苍 老样外观 。常呈现不出汗、怕热状态。 诊断 : 先天性无汗性外胚叶发育不良。 毛发稀疏 , 前额突出 , 颧骨高耸变宽 特殊面容，毛发稀疏、干枯 ; 图 2： 口腔无牙齿，牙龈萎缩 患儿男， 8 岁。出生至今 无汗，怕热，无牙 。其毛发稀 疏、干枯，额部凸出，眼周有
10、放射状皱纹，马鞍鼻， 唇厚外翘，呈苍老貌。皮损病理示真皮层内未见汗腺。 诊断 : 先天性无汗性外胚叶发育不良 。 双手掌弥漫、局限性角化，指甲正常 ; 图 4： 真皮层无汗腺和毛囊 毛发稀疏 例 3：口腔无牙齿，牙龈萎缩 例 4：皮肤异色样改变的网状色素沉着斑 全身皮肤干燥光滑 , 可见弥漫性皮肤异色样改变的网状色素 沉着斑间有表浅的萎缩性色素减退斑 , 毳毛及汗孔减少 , 毛果芸香碱皮肤发汗试验为弱阳性 , 手掌 足底皮肤角化明显 , 例 5：臼状门齿 “ 锥状尖牙 ” 前胸、上臂淡红色环状斑块 “边缘呈堤状隆起 “中心轻度萎缩 图：无汗性外胚叶发育不良伴巨大型环状肉芽肿 例 6：无汗性外胚
11、叶发育不良并 发鱼鳞病和 白癜风 患者 并发 鱼鳞病 例 7：无阴毛 表皮棘层增厚，真皮内大量组织 细胞、淋巴细胞构成的 肉芽肿结 构 ，部分细胞呈栅栏状排列。 肉芽肿中 黏蛋白沉积 ,阿新蓝染色。 图：无汗性外胚叶发育不良伴巨大型环状肉芽肿患 儿皮损组织病理像 EDA的遗传方式 大多 为 X染色体连锁隐性遗传 , 少数为常染色体显性或隐性遗传。 国外根据遗传方式将本病分为 4型 : (1)有典型症状 的 X连锁隐性遗传 男子型 ,最常见 ( 占 54.5% ) ; (2)有典型或部分症状 的 X连锁隐性遗传 女子型 ( 20.2%) ; (3)近亲 结婚的 常染色体隐性遗传型 (7.9% )
12、 ; (4)类似 EDA 症状的 常染色体显性遗传 ( 10.2% ) ; 尚有未分类者 ( 7.2% ) ,属非遗传性。 未分类者的致病因素可能与 染色体畸变、病毒感 染 、局部因素和体内激素等影响有关 。 本组病例家系中的先证者和胎儿具有典 型的临床表现 :无汗 ,毛发稀少和缺牙 ,而 其余成员均无临床症状。 本例家系中 患者为男性 ,女性为隐性携带 者 ,疾病通过女性携带者向下传递 ,传递给 男性后代致病 ,传递给 女性后代 为杂合子 , 疾病的表现型在男性患者身上充分表达 , 符合典型的 X染色体连锁隐性遗传男子型 。 外胚叶发育不良的症状 1.指趾甲发育不良 ，粗糙，混浊，甲板中央凹
13、陷，干 燥松脆或脱落，可有慢性再生性甲周炎。 2.汗腺与皮脂腺少 汗腺与皮脂腺较常人为少，皮肤菲 薄，干燥，掌跖角化过度。 3.缺牙或牙发育不良 。 4.毛发稀少 毳毛稀少细弱或缺如，眉毛稀少或 2/3处无 毛，睫毛亦少。 5.泪腺发育不全者 易致结膜，角膜干燥。 6.其他 此外，有些病例还伴有 中胚叶或内胚叶发育缺 陷， 如并指，缺指或多指畸形，黏膜萎缩变性，味觉 减退，发音嘶哑，萎缩性鼻炎，嗅觉减退等。 临床上分有汗型和闭汗型两类， 以闭汗型症状较重， 因无法调节体温，夏季 体温升高，表现似暑热症或容易 中暑 ，婴幼儿 可出现热性惊厥， 20% 30%合并智力低下。 临床上往往有不同的表现
14、度和不完全的外显率 ， 并非每个病例都具有全部特征 ， 此外还有合并 Friedreich共济失调，眼震，脑干 发育缺陷 等少见病例的报告。 实 验 室 检 查 该患者的内分泌的相关实验室检查示 , 性激素、促激素和生长激素偏低 , 甲状腺 激素、肾上腺皮质激素正常。 由于 垂体前叶 也来源于外胚层 , 该综合征 是否也影响到垂体前叶 , 但少见相关的文 献报道。而甲状腺来源于内胚层 , 肾上腺 皮质来源于中胚层 , 肾上腺髓质来源于外 胚层。 实 验 室 检 查 一般常规检查无异常，皮肤活检： 表皮，真皮萎 缩变薄，汗管和汗腺缺如，毛囊和皮脂腺减少 ， 胶原纤维和血管等正常。 1.X线检查
15、见 缺牙或有并指，缺指及多指等畸形 。 2.出汗试验 ：证实汗腺功能异常。这些就是胎儿 在母体里面所出现的胚叶发育不良的表现， 如果异常严重的话，该终止妊辰就要及时的终止 妊娠。 鉴 别 诊 断 本病还与一些综合征有关： 伴有唇裂 (有或无腭裂 ) 的 EEC ( ectrodactyly ectodermaldysp lasia, clefting)综合征 ; 伴有黑棘皮症的 Lelis综合征 ; 伴智力低下的 Rossell-Gulienetti综合征等。 EDA的分子遗传学取得较大进展。 现有的研究表明 , X染色体连锁隐性遗传的外胚 叶发育不全的致病基因位于 Xq12.2 13.1,在
16、遗 传学上具有遗传异质性 ,其中 EDA1基因已被克 隆 13 。 Schneider等 14 研究显示 EDA 基因的突变主要集 中在 EDA蛋白的 3个功能区 : C端的 TNF样结构域 ,胶原样结构域和 furin p rotease识别序列 家族病例中伴有 Friedre ich型步态障碍症 , 具有 眼震颤的中枢型 H orner综合征、 脑干发育缺 陷、尿崩症、隐性糖尿病 、并指趾畸形、指缺 失、血液系统疾病或异位性皮炎及 哮喘 的患者 诊断： 有汗腺，毛发，甲板异常 ，锥形牙齿对本症 诊断甚有帮助，加上 汗腺功能检查 ，必要时 皮 肤活检 可明确诊断。 由于 X染色体连锁隐性遗传
17、的患者完全没有汗 腺 ,症状通常较重 ,且常出现 智力低下 等 ,临床上 仅能通过物理方法对症治疗 ,病死率高 ,存活至 成年者较少 5 。 该病 产前诊断 有重要意义 ,可提供孕妇知情选择 权 ,进行遗传咨询 ; 用胎儿镜行宫内 胎儿皮肤活检 ,组织病理学分析 在孕 9周时 取绒毛采用 DNA连锁分析 ，用 三维 B超检查 : 宫内的胎儿特殊的面部特征 ,如前额隆起、鞍鼻 ,突出的 嘴唇等。 胎儿染色体核型分析 :除侵入性产前诊断方法获取的脐 血、羊水、绒毛外 ,尚可采用 非侵入性 方法如 富集母亲 外周血中游离胎儿细胞 18 。 Chen HP, Wang TR, Xu XY, et al
18、1 Comparison of threemethods for the gene analysis of fetal cells from maternal peripheral blood1 Chin Med J, 2004, 117: 507-510 另一方面可在生后及早采取措施 避免或 减少高热 带来的严重后遗症的危害 , 尽早治疗 治 疗 本病可见到女性病例 ,且双亲为近亲婚配 , 因此认为存在着 常染色体隐性遗传方式 。 目前 , 该病 无特殊治疗方法 , 关键在于提 高对该症的认识 , 凡遇到毛发稀少 , 牙齿 发育不良 , 耐热差的病儿 , 应做出汗试验 、皮肤活检 , 以便 早期诊断 , 使病儿在夏季减少活动 , 居住在凉爽环境 中 , 当病儿发热时 , 采用 物理降温 疗法 , 常 能收到良好的效果。 治 疗 外胚层发育不良治疗方法，可通过 戴假发 、配义齿、种牙 等手段改善缺陷， 体温高 主要是指导家长及患儿如何适应环 境，尤其是做好炎热季节的 防暑降温。 中枢神经系统可通过综合康复治疗改善患 儿的功能发育 1 。 鉴于发病后基本为 对症处理 的现实，提供 优生优育咨询 ，预防或减少缺陷患儿的出 生是更为有价值的工作。 春 节 快 乐 ！
