1、制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 三 .注射用水的制备 1. 注射用水注射用水 的制备工艺 2. 多效蒸馏水机 3. 注射用水注射用水 的水质监控 4. 注射用水注射用水 制备阶段的常见问题 - 1 - jhdxjk dx.yutian 8b2 qixingedu/dxb dx.4yang/ dn1234/zjdx/dx/ et110 dx04131/ dx.587766/ dk110/ 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 1.注射用水注射用水 的制备工艺 蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射
2、用水的唯一方法。 美国药典 :可采用反渗透法，但必须在线控制 TOC和电导率。 英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微 生物限度、 TOC和电导率。 日本药典：可采用反渗透法，但必须增加 TOC的检测项目。 注射用水 制备和贮存的关键是防止 细菌内毒素的污染。 源水必须采用符合 中国药典 标准的纯化水。 - 2 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 2.多效蒸馏水机 (除内毒素原理 ) 利用利用 内内 毒素的不毒素的不 挥发挥发 性性 ，通，通 过过 蒸蒸 发发 -冷凝冷凝 -再蒸再蒸 发发 -再冷凝的多次再冷凝的多次 过过 程
3、程 ，最后，最后 将内将内 毒素毒素 从从 冷凝冷凝 水中排除。水中排除。 为 了防止 内 毒素 随 水蒸 汽的 雾 滴 进 入注射用水 中，蒸 馏 器 内 部 设 有汽 液分离装置（螺旋分离 、隔沫 档 板）。 - 3 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 工业蒸汽工业蒸汽 冷凝水冷凝水 纯化纯化水水 冷冷 凝器凝器冷却水进口冷却水进口 冷却水出口冷却水出口 废气排放废气排放 WFI 储罐储罐 废水排放废水排放 纯蒸汽蒸馏水纯蒸汽蒸馏水 去离子水去离子水 工业蒸汽工业蒸汽 热交换器热交换器 1 热交换器热交换器 2 热交换器热交换器 3 热
4、交换器热交换器 4 热交换器热交换器 5 纯蒸汽纯蒸汽 1 号号 柱柱 2 号号 柱柱 3 号号 柱柱 4 号号 柱柱 5 号号 柱柱 流量控制孔流量控制孔 2.多效蒸多效蒸 馏馏 水机水机 (工工 艺艺 流程流程 图图 ) - 4 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 2.多效蒸馏水机 (避免交叉污染的工程措施 ) 防止工业蒸汽泄漏于原料水之间或者窜入二效，造成交叉污染 的措施 一效蒸馏柱采用双管板（双重管壁）技术结构。双管板是 指胀管板和焊管板内外双层焊接，在胀管板和焊管板之间有 10 mm的间隙，如工业蒸汽有泄漏，则从胀管板一端渗出，若
5、进 料水一端有泄漏，则从焊管板一端渗出。 避免蒸汽压力过低导致水中 CO2、 NH3等不能完全挥发而发生 pH值及铵盐不合格现象的措施 采用自动控制系统，自动调节蒸汽压力和进料水量的关系 ，当工业蒸汽压力大于设定值时，进料水泵会自动开启，同时 蒸汽压力越大，进料水调节阀开启度越大，流量也越大。 - 5 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 2.多效蒸馏水机 (避免交叉污染的工程措施 ) 防止因供水阀和蒸馏器液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏 水中引起交叉污染的措施 采用一效液位与进料水阀联锁控制。 避免不合格水送入贮罐的措施 在注射用水出水口
6、安装水温、电导率、 TOC等水质在线检 测装置，并通过自控功能与两位三通阀连锁，自动排放不合格 蒸馏水。 保持出水温度恒定的措施 注射用水的贮存温度从多效蒸馏水机出水口就需开始加以 控制，通过自控功能自动调节出水温度，当蒸馏水的温度高于 设定值时，冷却水开启，低于设定值时，冷却水关闭，使出水 温度保持稳定。 - 6 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 2.多效蒸 馏 水机 (避免交叉 污 染的工程措施 ) 泄漏液 冷凝器 宜采用 双 管板 结 构 的冷凝器。 在冷却水和蒸 馏 水 双 侧 分 别 加装 压 力表 (蒸 馏 水一 侧应选 用隔
7、膜 式 压 力表 )， 并 保 证 蒸 馏 水一 侧 有 较 高的 压 力，防止冷却水和蒸 馏 水 间 可能出 现 的交叉 污 染。 冷却水最好使用 纯 化水或 软 化水 ，以防冷凝器的 内 管 结 垢，影 响 传导热 交 换 ， 并 因日后除垢 时 很 容易 对 管路造成腐 蚀 而穿孔。 冷凝器上排除不凝性 气 体的排 气 装置 应 装有 0.22m的疏水性除 菌空 气 过滤 器。 - 7 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 2.多效蒸馏水机 (材质和安装 ) 蒸发器、预热器、冷凝器及管道等与纯蒸汽和注射用水接触部 位的材料应选用 SBU
8、316 L不锈钢材质并附有材质报告单。 选用合适的纯化水进料泵，应有排尽残留余水的装置。 注射用水出水口除安装温度、电导率、 TOC检测仪表和防止不 合格水流入贮罐的三通阀外，还需安装取样阀和接入纯蒸汽。 从出水口接入贮罐的这段管道需有一定的坡度，以防死水结存 。 工业蒸汽入口管路上应安装安全阀、压力表，并有蒸汽过滤装 置，降低对一效壳程管壁的腐蚀。 排水管道宜单独设置，不宜插入排水沟液面下，以防倒吸。 选用聚四氟乙烯垫圈、隔膜阀、隔膜式压力表等合适的配件。 选用适配的疏水器。 - 8 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 2.多效蒸馏水机
9、(运行控制 ) 应实时记录出水温度、电导率、 TOC等水质监测指标和（或） 检测指标、工业蒸汽的压力、进料水压力、一效液位、冷凝器 冷却水的进出压力、温度等运行参数数据备查。一般工业蒸汽 的压力应为 0.3-0.4 MPa，进料水压力应为 0.4-0.6 MPa。 停机后或开机前，应将冷凝器、进水管道和水泵、排水管道中 滞留的存留水排尽。 每隔 1-2年用清洗剂对设备进行除垢。 - 9 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 3. 注射用水注射用水 的水质监控 电导率监测 (在线或离线 )： 中国药典 2019年版规定的注射 用水电导率应 1.
10、0s/cm(电阻率 1.0Mcm)，现场实际控制时 应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。 总有机碳 (TOC)监测 (在线或离线 )： 中国药典 2019年版规 定的注射用水总有机碳含量应 0.5mg/L，现场实际控制时应按 制定的警戒限度和纠偏限度执行。 现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少 检查 pH、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程 要求，一般应至少每隔 2小时检测一次。应特别关注检查氨对 照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否 密闭，是否规定有效期。 - 10 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业
11、有限公司 多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存 留水排尽的措施。 冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在 蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的 压力。 冷凝器的排气口上未安装 0.22m的疏水性除菌空气过滤器 ,或 疏忽对该过滤器的有效管理。 出水口缺电导率、温度的在线监控设施。 从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法 将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环 系统进行定期清洗（消毒）。 4. 注射用水注射用水 制备阶段的常见问题 - 11 - 制 药 用水制 备 工 艺 及其 质 量控制 赵 文 荣 杭州易舒特 药业 有限公司 4. 注射用水注射用水 制备阶段的常见问题 防止不合格水进入贮罐的措施不可靠。 未制定出水温度、电导率和 TOC的警戒水平、纠偏水平，或 直接将药典标准作为警戒水平或纠偏水平。 SOP中未明确规定将滞留的存留水排尽的操作程序，或实际 未执行。 实际运行时出水温度、电导率等监测检验指标超出纠偏限度 。 原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终 处在可控状态。或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计 算机数据丢失。 制剂配制所用注射用水未明确生产的时间，与生产用水时间 矛盾。 - 12 -
